Dinámica molecular y análisis de la energía libre de
Interacciones inhibidor cathepsin D: Penetración en
diseño de Structure-Based Ligando.
Shuanghong Huo, 2001.
Modelamiento de Proteinas
INTRODUCCION
- Se realizo Estudios en un grupo de I. CAT D de E°L. Por MD. Método de Solvente
Continuo. (MM-PBSA).
-
07 I. sintetizados por quimica combinatorial, con e/p = 1Kcal/mol y cc. =0.98
- El docking tanto en Rayos –
X, y MD son concordantes, para un Péptido
inhibidor unido a Cat D. geometricamente.
- Sin embargo, la función DOCK scoring basado en Fuerzas Vdw y
Electrostáticas Utilizan una Cte Dieléctrica dependiente en distancias
reproduce una pobre tendencia experimental de afinidad de unión a
estos Is.
-
Finalmente el uso de análisis PROFEC, permitió identificar dos sustituciones
posibles para mejorar la unión a uno de los mejores inhibidores de Cat D
INTRODUCCION
•
Catepsina D : Proteína Aspartica lisosomal, puede cortar precursores proteínicos βamiloideos para liberar peptidos alzeimer.
•
Implicado en cáncer: de mamas y ovárico.
•
Diseño de estructuras junto con química combinatorial ha sido exitosamente usado
para el diseño de inhibidores no peptidicos de Cat D.
•
Tomando como modelo la estructura obtenida con R- X, la catepsina humana con su
I. pepstatina, se diseño una estructura con el algoritmo COMBIBUILD, a fin de
buscar una nueva conformación optima estructural.
•
Nuevos métodos han sido desarrollados para calcular la E°L. en forma rápida y
practica. MD, MM-PBSA, LIE (Energía Lineal de Interacción), Empíricos como LUDI.
•
LIE, método semiempirico, propuesto por Aqvist. (calcula el Peso de Interacciones
Electrostáticas y vdW). Interacciones entre el ligando y el receptor.
Objetivo
1.- Si el método MM-PBSA proporciona una evaluación
cuantitativa de la unión de un grupo de compuestos de CatD con
parámetros no adjuntos de los factores de peso de las
interacciones E° y vdW.
2.- Exploraron modificaciones de estos compuestos que pueden
dar alta afinidad de union a ligandos.
Calculo de la unión del diseño de inhibidores de CatD usando
el método MM-PBSA. Que combina modelos de solvatacion internos y
externos, por (PB).
Modelo mecánico molecular de los
inhibidores
• Parm94 (AMBER) no incluye cargas
• Optimización geométrica con AM1
• RHF/6-31G cálculo de punto individual
con Gaussian 98 (potenciales
electrostáticos).
• Método RESP para el acomodo de las
cargas de cada inhibidor
• Parm99 (parametros de enlace, angulo,
angulo de torsion y vdW)
y =0.92 kcal/mol
b= 0.00542 kcal/mol A°2
Conformación inicial del complejo
CatD-EHMA
D33 (cadena A) , D231 (cadena B)
EHD(R)
epímero
• R1: no modificaciones
• R3: oxígeno de unión de R3, podría ser sustituido por
un átomo positivamente cargado, pero….
• La conformación dicloro-fenilo está
restringida por el oxigeno de unión.
• Debido al gran cambio conformacional
que causaría reemplazar el oxígeno
de unión, esto se rechaza
R4
• Reemplazo de H con
grupos grandes para
R4 y grupos cargados
(+) al fenilo
• Ellman: inhibidor con
sustituyentes grandes
tolerados por
rearreglos de la
proteína que PROFEC
no detecta R1
R3
R2
R4
R2
H53  NH2 (+)
H52  F (-)
D75: potencial aceptor
de H
Simulación MD
R1
R3
R2
R4
•
•
•
•
H53: Desolvatación: penalty incremetada
La conformación del ligando cambia
La red de enlaces de hidrógenos cambia Tabla2
El  en electrostática se contrarresta con el alto costo de
desolvatación: 12,2 kcal/mol
• H52:  en interacciones vdW, pero las interacciones
electrostáticas son menos favorables 9,6, el costo de
desolvatación es un poco menor
Conclusiones
• Se ha estudiado la energía de unión
• Los resultados de las simulaciones MD coincidieron
con las estructuras cristalizadas
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