Módulo 6:
Calcimiméticos, paratiroidectomía y
otras opciones terapéuticas
‹N.º›
Objetivos de aprendizaje
Al finalizar esta actividad, los participantes podrán
•
Describir el uso de calcimiméticos
•
Explicar en qué casos la paratiroidectomía constituye una opción de
tratamiento
•
Comparar y contrastar diferentes tipos de procedimientos de
paratiroidectomía
•
Identificar otras opciones de tratamiento, incluidos los bifosfonatos
‹N.º›
Calcimiméticos
‹N.º›
Pautas KDIGO para el uso de calcimiméticos
•
En pacientes en etapa 5D de la ERC y con HPT elevada o en aumento, se
recomienda el uso de activadores de los receptores de la vitamina D (ARVD),
calcimiméticos o una combinación de esos agentes a fin de reducir la HPT
•
La selección inicial de fármacos para el tratamiento de HPT elevada debería
basarse en los niveles de fósforo y calcio en suero y en otros aspectos de la
ERC-TMO
•
Las dosis de quelantes de fosfatos a base de calcio y que no contienen calcio
deberían ajustarse de forma tal que los tratamientos para controlar la HPT no
comprometan los niveles de fósforo y calcio
•
En pacientes que sufren de hipocalcemia, los calcimiméticos deberían
reducirse o suspenderse dependiendo la gravedad, los medicamentos
concomitantes y los síntomas y signos clínicos
•
Si los niveles de HPT intacta (HPTi) caen a un nivel dos veces menor que el
límite superior de normalidad para el análisis, los ARVD y/o calcimiméticos
deberían reducirse o suspenderse
KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113).
‹N.º›
Usos potenciales de los calcimiméticos
Tratamientos para condiciones paratiroideas
•
•
•
•
•
•
•
•
Desórdenes paratiroideos heredados
Hiperparatiroidismo primario y secundario
Carcinomatosis paratiroidea
Fracaso de la paratiroidectomía quirúrgica
Localización ectópica de la glándula paratiroidea
Paratiromatosis
Rechazo de la cirugía paratiroidea
Contraindicaciones quirúrgicas
Tratamientos para condiciones cardiovasculares
•
•
Hipertensión arterial
Calcifilaxis
Tratamientos para condiciones renales
•
•
Diuréticos
Insuficiencia renal crónica progresiva lenta
Urena P, et al. Kidney Int. 2003;63(suppl 85):S91-S96.
‹N.º›
Uso de calcimiméticos para el tratamiento de
la HPT elevada
•
Los calcimiméticos son moduladores alostéricos de los receptores de calcio
(CaR) que aumentan la señal producida por la unión del calcio extracelular con
los CaR a fin de aumentar el calcio intracelular y disminuir la liberación de HPT
•
Algunos ensayos controlados aleatorizados de pacientes en etapa 5D de la
ERC han demostrado que los calcimiméticos reducen los niveles de HPT en
comparación con el placebo
•
En estudios con pacientes en etapa 5D de la ERC, los calcimiméticos pueden
reducir los niveles de fósforo y calcio en suero en comparación con el placebo
•
Aún no se han realizado ensayos controlados aleatorizados para evaluar el uso
de los ARVD en comparación con la administración de calcimiméticos solos
•
No existen datos suficientes de ensayos controlados aleatorizados que
demuestren que el cambio en la HPT con ARVD o calcimiméticos conduce a
mejores resultados clínicos o describe adecuadamente el daño potencial en
pacientes en etapas 3–5D de la ERC
•
El cinacalcet es el único agente calcimimético clínicamente disponible
KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113).
‹N.º›
Actividad calcimimética
 RVD
 CaR
Célula
paratiroidea
Calcimiméticos
 Ca2+
Calcimiméticos
•
Actúan sobre el CaR al imitar o
potenciar los efectos del calcio
•
Reducen el calcio en suero y el
fosfato en suero en pacientes que
padecen hiperparatiroidismo
secundario y reciben tratamiento de
diálisis, pero no en pacientes en
etapas 3–4 de la ERC
Schlieper G, et al. Pediatr Nephrol. 2008;23:1721-1728.
CaR
 Síntesis
de
HPT
 Secreción
de HPT
 HPT en
suero
 Ca2+ en suero
 PO4 en suero (etapas
3–4 de la ERC )
‹N.º›
Cinacalcet
•
Interactúa con el CaR en la glándula
paratiroidea a fin de aumentar la sensibilidad
al calcio extracelular
•
Cambia el punto de referencia del calcio de tal
forma que el disminuir las concentraciones de
calcio son necesarias para inhibir la HPT
•
Inhibe la secreción de HPT sin elevar el calcio
en suero
•
Aún no se conocen los beneficios en
comparación con las terapias actuales
•
Puede ser un tratamiento efectivo para el
hiperparatiroidismo secundario en pacientes
con ERC que no reciben diálisis
•
Sólo está aprobado para pacientes en etapa 5
de la ERC que reciben diálisis. Esto es debido
a la hiperfosfatemia y la hipercalcemia en las
etapas 3–4 de la ERC.
F3C
●HCl
Cinacalcet
• Activador de CaR
Utilizado para tratar
• Hiperparatiroidismo
secundario en ERC
(etapa 5 únicamente)
Schmitt CP, et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:S78-S80.
Komaba H, et al. Internal Med. 2008;47:989-994.
Schlieper G, et al. Pediatr Nephrol. 2008;23:1721-1728.
Conchol M, et al. Am J Kidney Dis. 2009;53:197-207.
7
Efectos adversos asociados con cinacalcet
Eventos adversos, incidencia ≥5%
•
Náuseas: 31%
•
Mareos: 10%
•
Pérdida de apetito: 6%
•
Vómitos: 27%
•
Hipocalcemia: 8%
•
•
Diarrea: 21%
•
Hipertensión: 7%
Dolores en el pecho, no
cardíacos: 6%
•
Mialgia: 15%
•
Astenia: 7%
•
Infección en el lugar de
acceso: 5%
Hipocalcemia
•
Cinacalcet no está indicado para pacientes con ERC que no reciben diálisis
•
Riesgo aumentado de hipocalcemia en comparación con los pacientes con
ERC y en tratamiento con diálisis, lo cual puede deberse a niveles basales de
calcio más bajos
Convulsiones
•
Umbral de convulsiones reducido a causa de disminuciones significativas de
calcio en suero
US Food and Drug Administration. Cinacalcet Product Label, Approved 11/12/2009.
‹N.º›
Cinacalcet en pacientes que reciben diálisis
•
Análisis combinado de datos obtenidos de 4 ensayos aleatorizados, doble
ciego, controlados con placebo
•
Comparó el cinacalcet (n=697) con placebo (n=487) en pacientes que reciben la
terapia médica estándar (quelantes de fosfato y ARVD) para la hiperfosfatemia
y el hiperparatiroidismo secundario
Cociente de
Eventos/100 Sujeto-Años
riesgos
Cinacalcet
Control
Resultado clínico
(IC de 95%)
P
Paratiroidectomía
0.3
4.1
0.07 (0.01-0.55)
.009
Fracturas
3.2
6.9
0.46 (0.22-0.95)
.04
Hospitalización por causas
cardiovasculares
15.0
19.7
0.61 (0.43-0.86)
.005
Hospitalización por diversas
causas
67.0
71.0
1.03 (0.87-1.22)
NS
Mortalidad
5.2
7.4
0.81 (0.45-1.45)
NS
•
Los pacientes que reciben cinacalcet también experimentaron una mejora
significativa en diversas mediciones de la calidad de vida
Cunningham J, et al. Kidney Int. 2005;68:1793-1800.
20
Estudio ACHIEVE
•
•
Comparó las proporciones de pacientes de ERC que reciben diálisis que
alcanzan los objetivos de tratamiento de K/DOQI tanto para la HPT como
para Ca x P
Grupos de tratamiento
Cinacalcet-D (n=87): Cinacalcet más 1 μg de doxercalciferol por semana o
2 μg de paricalcitol por semana con diálisis
•
Flex-D (n=86): Dosis inicial de 1 μg de doxercalciferol por semana o 2 μg
de paricalcitol por semana, con una dosis flexible permitida durante la fase
de titulación
Variable principal de valoración
–
•
•
Sujetos que alcanzan simultáneamente una HPT media entre 150-300 pg/mL y un
Ca X P medio de <55 mg2/dl2
Variables secundarias de valoración
–
Sujetos que alcanzan los objetivos de K/DOQI para la HPT, Ca, P y Ca x P
–
Cambio absoluto y porcentual de los valores de referencia en HPT, Ca, P y Ca x P
–
Sujetos con una reducción de ≥30% en la HPT
Fishbane S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1718-1725.
‹N.º›
ACHIEVE–Cambios absolutos en los
parámetros bioquímicos
HPT
Ca x P
Cambio porcentual medio
20
Ca
P
12.9
10
6.3
2.1
0
-1.2
-10
-10.9
-20
-7.3
P=.003
-7.1
P<.001
-30
-40
-50
-60
-47.3
P<.001
Cinacalcet-D (n=75)
Fishbane S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1718-1725.
Flex-D (n=64)
‹N.º›
25
P=.231; NS
21
20
15
14
10
5
0
HPT 150-300 pg/mL y
Ca X P <55 mg2/dL2
LA VARIABLE PRINCIPAL DE
VALORACIÓN NO FUE ALCANZADA
Sujetos que alcanzaron el objetivo (%)
Sujetos que alcanzaron el objetivo (%)
ACHIEVE–Proporción de sujetos que
cumplieron los objetivos de K/DOQI
P<.0001
80
68
70
60
P=.006
50
44
P=.009
40
30
36
33
23
20
16
10
0
HPT
HPT ≤300 pg/mL Reducción del
≤300 pg/mL
y
≥30%
2
2
Ca X P <55 mg /dL en la HPT
La HPT cayó por debajo de 150 pg/mL en 14
sujetos del grupo Cinacalcet-D y en 1 del
grupo Flex-D
Cinacalcet-D (n=75)
Fishbane S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1718-1725.
Flex-D (n=64)
‹N.º›
ACHIEVE–Proporción de sujetos que
cumplieron los objetivos de K/DOQI
Sujetos que alcanzaron el objetivo (%)
#
Cinacalcet-D (n=75)
Flex-D (n=64)
#
Fishbane S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1718-1725.
*
*P=.017; #P<.001
‹N.º›
Estudio ADVANCE
•
Diseñado para evaluar los efectos de cinacalcet más una dosis baja de ARVD
versus la administración de ARVD únicamente en la calcificación de la arteria
coronaria (CAC)
•
Estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, multinacional en 360 pacientes adultos
que reciben hemodiálisis con hiperparatiroidismo secundario de moderado a grave y
un puntaje de CAC basal ≥30
•
Variable principal de valoración
–
•
Los resultados preliminares indican que la administración de cinacalcet más ARVD,
en comparación con la administración de ARVD solo, resulta en desenlaces más
significativos en
–
•
Cambio porcentual en el puntaje de CAC desde el valor basal hasta la
semana 52
Los puntajes de CAC según el volumen, HPT en plasma media, Ca en suero, y
P en suero
La administración de cinacalcet más ARVD tendió a atenuar la progresión de la
CAC, pero la diferencia en el cambio porcentual en la CAC desde el valor de
referencia hasta la semana 52 no alcanzó significancia estadística
Floege J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010. Advance Access.
Raggi P, et al. Abstract presented at National Kidney Foundation Clinical Meeting, Orlando, FL, April, 2010.
‹N.º›
Paratiroidectomía
‹N.º›
Pautas para la paratiroidectomía
Recomendaciones de KDIGO (2009)
•
La paratiroidectomía se recomienda para pacientes en etapas 3–5D de
la ERC con hiperparatiroidismo grave que no responden a la terapia
médica
Recomendaciones de K/DOQI (2003)
•
La paratiroidectomía debería recomendarse para pacientes con
hiperparatiroidismo grave (niveles en suero persistentes de la HPT
intacta de >800 pg/mL) asociado con hipercalcemia y/o hiperfosfatemia
que son resistentes a la terapia
•
Puede lograrse una terapia quirúrgica efectiva del hiperparatiroidismo
grave mediante una paratiroidectomía subtotal o total con
autotransplante de tejido paratiroideo
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201.
KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113).
‹N.º›
Pautas para la paratiroidectomía –
Continuación
Recomendación de K/DOQI
•
Lo siguiente debe realizarse en pacientes paratiroidectomizados
1. Deberían medirse los niveles de calcio ionizado en sangre cada 4–6 horas
durante las primeras 48–72 horas después de la cirugía, y luego dos
veces por día hasta que los niveles estén estables
2. Si los niveles en sangre de calcio ionizado o de calcio total corregido caen
debajo de lo normal (<0.9 mmol/L o <3.6 mg/dL correspondiente al nivel
de calcio total corregido de 7.2 mg/dL), debería iniciarse una infusión de
gluconato de calcio a una tasa de 1–2 mg de calcio elemental por
kilogramo del peso corporal por hora, y ajustarse para mantener el calcio
ionizado dentro del rango normal (4.6–5.4 mg/dL o 1.15–1.36 mmol/L)
3. La infusión de calcio debería reducirse de forma gradual cuando el nivel
de calcio ionizado alcanza el rango normal y permanece estable
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201.
‹N.º›
Pautas para la paratiroidectomía –
Continuación
Recomendación de K/DOQI
•
Lo siguiente debe realizarse en pacientes paratiroidectomizados
(continuación)
4. Cuando la ingesta oral es posible, el paciente debería recibir 1–2 g de
carbonato de calcio, 3 veces por día, y hasta 2 µg de calcitriol por día, y
estas terapias deberían ajustarse según sea necesario para mantener el
nivel de calcio ionizado dentro del rango normal
5. Si el paciente recibía quelantes de fosfato antes de la cirugía, es posible
que esta terapia deba ser suspendida o reducida según indiquen los
niveles de fósforo en suero, y algunos pacientes pueden requerir
suplementación de fosfatos
•
Deben tomarse imágenes de las glándulas paratiroideas con
escaneos con 99Tc-Sestamibi, ultrasonidos, tomografías
computarizadas o resonancias magnéticas, antes de una cirugía
de reexploración paratiroidea
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201.
‹N.º›
Paratiroidectomía quirúrgica
•
Utilizada para hiperparatiroidismo severo y resistente cuando también esta
presente la hipercalcemia y/o la hiperfosfatemia
•
La paratiroidectomía total con autoimplante en el antebrazo es el tratamiento
preferido para el hiperparatiroidismo secundario, especialmente para pacientes
que requieren hemodiálisis a largo plazo
–
Se extraen todas las glándulas y se transplantan fragmentos de glándulas más
pequeñas en el antebrazo
•
Una cirugía mínimamente invasiva puede ser efectiva en pacientes con 1 nódulo
•
Algunas desventajas potenciales de la paratiroidectomía incluyen
–
Complicaciones pre y posquirúrgicas o relacionadas con la anestesia
–
Daños al nervio laríngeo
–
Imposibilidad de extraer o ubicar todas las glándulas, lo cual requeriría una cirugía
adicional
–
Ineficacia a causa de tejido paratiroideo ectópico
–
Hipoparatiroidismo permanente e hipocalcemia grave
Torres PU, et al. J Renal Nutr. 2006;16:87-99.
Joy MS, et al. J Manag Care Pharm. 2007;13:397-411.
Komaba H, et al. Inter Med. 2008;47:989-994.
15
Efectos bioquímicos de la
paratiroidectomía quirúrgica
•
•
•
El estudio incluyó 12 pacientes
en etapa 5 de la ERC con
padecen hiperparatiroidismo
secundario y que reciben
hemodiálisis
Los pacientes fueron sometidos
a paratiroidectomía (PTX) total
con autoimplantes en el
antebrazo
Las mediciones bioquímicas se
evaluaron una semana antes de
la PTX y 6 meses después
AP = Fosfatasas alcalinas
BAP = Fosfatasas alcalinas óseas
Parámetro
Pre-PTX
Post-PTX
P
Total Ca
(mg/mL)
9.3 (1.2)
8.5 (1.1)
.09
P
Inorgánico
(mg/mL)
6.7 (1.8)
4.5 (1.5)
<.001
HPT
intacta
(pg/mL)
1221.6 (685.1)
153.1 (189.2)
.001
AP (U/L)
542.2 (835.4)
111.9 (68.2)
.08
BAP (U/L)
135.6 (230.1)
24.5 (16.0)
.16
TRAP
(U/L)
9.1 (6.2)
2.7 (5.1)
.001
OPG
(pmol/L)
19.2 (6.6)
17.2 (6.4)
.135
25(OH)D3
(ng/mL)
30.1 (15.5)
37.8 (20.7)
.201
TRAP = Fosfatasa ácida tartrato-resistente 5b
OPG = Osteoprotegerina
Peters BSE, et al. Int Urol Nephrol. 2007;39:1251-1256.
16
Efectos de la paratiroidectomía quirúrgica sobre
los eventos cardiovasculares y la mortalidad
•
Estudio prospectivo de una cohorte de 118 pacientes que
hiperparatiroidismo secundario y que reciben hemodiálisis
•
Pacientes seleccionados para PTX total con autoimplante en el antebrazo
y que eran resistentes al tratamiento médico durante al menos 6 meses
•
La resistencia al tratamiento médico se definio como HPT en suero >800
pg/mL y fosfato en suero >6.5 mg/100 mL
•
50 pacientes se sometieron a la PTX; 68 pacientes continuaron con el
tratamiento médico
•
La variable principal de valoración fueron los eventos cardiovasculares
mayores (infarto de miocardio, muerte repentina, angina inestable,
insuficiencia cardíaca y accidentes cerebrovasculares)
•
La variable secundaria de valoración fue la mortalidad por diversas causas
•
El seguimiento varió entre 4 y 78 meses (media de 30 meses)
Costa-Hong V, et al. Surgery. 2007;142:699-703.
17
Efectos de la paratiroidectomía quirúrgica sobre los
eventos cardiovasculares y la mortalidad–
Continuación
Supervivencia
general
1.0
P=.02
0.8
0.6
0.4
PTX
Sin PTX
0.2
0.0
0
20
40
60
80
Tiempo de seguimiento (en meses)
Costa-Hong V, et al. Surgery. 2007;142:699-703.
Proporción de supervivencia
Proporción de supervivencia
Supervivencia sin
eventos
1.0
P=.001
0.8
0.6
0.4
PTX
Sin PTX
0.2
0.0
0
20
40
60
80
Tiempo de seguimiento (en meses)
18
Paratiroidectomía basada en terapias de
inyección percutánea
•
Los tratamientos incluyen: terapia de inyección percutánea de etanol
(TIPE), terapia de inyección percutánea de calcitriol (TIPC) y terapia de
inyección percutánea de maxacalcitol (TIPM)
•
Alternativa a los métodos quirúrgicos y efectiva para el
hiperparatiroidismo resistente
•
La glándula paratiroidea agrandada con hiperplasia nodular se infiltra
selectivamente con etanol o calcitriol (ARVD)
•
El tratamiento produce necrosis y reduce el volumen paratiroideo
•
Debe usarse una dosis apropiada de calcitriol o sus análogos poco
tiempo después de la terapia de la inyección directa
Komaba H, et al. Inter Med. 2008;47:989-994.
Stratigis S, et al. Clin Endocrinol. 2008;69:542-548.
19
Efectos a largo plazo de la TIPC
•
El estudio incluyo 9 pacientes con HPTS moderado a severo
•
Calcitriol se inyecto a un volumen de~200%-300% del volumen calculado de la
glándula
•
La eficacia de la TIPC fue evaluada a través de niveles de PTHi e imágenes de
ultrasonido de las glándulas paratiroideas
•
La terapia fue efectiva en 6 de 9 pacientes; la PTHi disminuyo a <360 pg/mL
Antes de la TIPC
Inmediatmente
después de la TIPC
6 meses después de la
TIPC
Flujo de sangre de las glándulas tratadas (rojo)
Nakanishi S, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(Suppl 3):iii47-iii49.
20
Indicadores de la paratiroidectomía en pacientes
que reciben hemodiálisis (1992–2002)
•
•
Estudiado en 1,689,594 pacientes que reciben hemodiálisis en los Estados
Unidos para
–
Comparar las tasas de incidencia de la paratiroidectomía por año calendario
–
Describir los factores asociados con la paratiroidectomía subsiguiente
–
Estimar los riesgos de mortalidad asociados con la paratiroidectomía
Los resultados indicaron que la paratiroidectomía estuvo asociada con
–
Edad más joven
–
Género femenino
–
Raza blanca
–
Causas de ERT diferentes a la diabetes
–
Mayor duración de hemodiálisis previas
–
Uso de vitamina D intravenosa
–
Riesgo de mortalidad incrementado 3–6 meses después de la cirugía y riesgo de
mortalidad reducido después de ese momento, en comparación con los pacientes
que no se sometieron a la paratiroidectomía
Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:210-218.
21
Índices de la paratiroidectomía en pacientes que
reciben hemodiálisis (1992–2002) – Continuación
1,5
1,2
Cada año P<.0001, comparado
con el año de referencia
(1992)
0,9
0,6
Referencia
Referencia
Hazard Ratio
1,00
0,66
1992
1993
0,64
0,56
0,43
0,38
0,39
0,41
1999
2000
0,52
0,53
2001
2002
0,32
0,3
0
1994
1995
1996
1997
1998
Año
Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:210-218.
22
Bifosfonatos
Pautas KDIGO para el uso de bifosfonatos
•
Los pacientes en etapas 1–2 de la ERC con osteoporosis o un alto riesgo de
fracturas deberían manejarse del mismo modo que la población general
•
Los pacientes en la etapa 3 de la ERC con niveles normales de HPT y
osteoporosis o alto riesgo de fracturas deberían manejarse del mismo modo
que la población general
•
Las opciones de tratamiento para pacientes en etapa 3 de la ERC con
anormalidades bioquímicas de la ERC-TMO y una baja DMO o fracturas por
fragilidad deberían tener en cuenta la magnitud y la reversibilidad de las
anormalidades bioquímicas y la progresión de la ERC, y tener en consideración
de una biopsia ósea
•
Los pacientes en etapas 4–5D de la ERC con anormalidades bioquímicas de la
ERC-TMO y una baja DMO o fracturas por fragilidad deberían someterse a
biopsias óseas antes de comenzar una terapia con agentes anti-resorción
•
Los niños y adolescentes en etapas 2–5D de la ERC, con déficits de altura
relacionados deberían recibir somatropina humana recombinante cuando se
desea un crecimiento adicional, después de que se traten, en primer lugar, la
desnutrición y las anormalidades bioquímicas asociadas con la ERC-TMO
KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113).
‹N.º›
Bifosfonatos
•
Inhiben la resorción ósea mediada por osteoclastos a través de acciones sobre
el reclutamiento, la diferenciación, la actividad de resorción, la apoptosis y la
formación de los osteoclastos
•
Pueden proteger a los osteocitos y a los osteoblastos de la apoptosis
•
La eficacia está relacionada con la afinidad del bifosfonato por el mineral de los
huesos
•
Localización y retención altamente selectiva en los huesos con efectos
adversos mínimos y baja absorción intestinal (1–4%)
•
Tratamiento de elección para la enfermedad de Paget, enfermedad ósea
osteolítica y metastásica, hipercalcemia asociada con cáncer y osteoporosis
•
Pueden aumentar la masa ósea y reducir las fracturas de la columna vertebral
en un 30–50% en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis
•
Conservan la arquitectura y la fuerza del hueso pero su uso prolongado puede
llevar a una reducción en la fuerza a causa de un bajo recambio óseo
Russell RGG. Pediatrics. 2007;119:S150-S162.
24
Tipos de bifosfonatos
Bifosfonatos que no contienen nitrógeno
•
Actúan como profármacos que se convierten en metabolitos activos
•
Absorbidos por los osteoclastos e incorporados a análogos de ATP
•
Los metabolitos de los análogos de ATP son citotóxicos, inhiben la función
osteoclástica y pueden provocar la muerte celular
•
Algunos ejemplos son el clodronato y el etidronato
Bifosfonatos que contienen nitrógeno
•
Son más potentes que los bifosfonatos que no contienen nitrógeno
•
Interfieren con las reacciones metabólicas de los osteoclastos y afectan la
actividad y supervivencia celular al alterar las funciones de prenilación y
señalización de las proteínas reguladoras
•
Entre los procesos alterados se incluyen la distribución citoesquelética, el
transporte vesicular y la apoptosis
•
Algunos ejemplos incluyen el alendronato, el ibandronato y el zoledronato
Russell RGG. Pediatrics. 2007;119:S150-S162.
25
Mecanismo de acción de los bifosfonatos que
contienen nitrógeno
HMG-CoA
Χ
Estatinas
Bifosfonatos que
contienen nitrógeno
(NCB)
Mevalonato
Se unen al mineral óseo
Fosfomevalonato
Hueso
Difosfato de mevalonato
Incorporados durante la
resorción mediante
endocitosis
Isopentil difosfato (IPP)
Χ
NCB
FPP sintetasa
Farnesil pirofosfato (FPP)
Osteoclastos
Geranilgeranil difosfato (GGPP)
Toussaint ND, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:221-233.
Análogos de ATP
(inducen la
apoptosis
osteoclástica)
GTPasas activadas
(necesarias para la
supervivencia y la
función
osteoclástica)
26
Usos de los bifosfonatos
ERC y baja DMO
•
Proporcionan protección contra fracturas para pacientes con osteoporosis en
la población general y pueden brindar beneficios similares en pacientes en
etapas 1–3 de la ERC
•
Pueden reducir el riesgo de fracturas en pacientes en etapas 4–5 de la ERC,
pero debería considerarse la realización de una biopsia ósea antes de
comenzar la terapia con bifosfonatos
•
Los pacientes con ERC que más probablemente se beneficien con los
bifosfonatos son aquellos que tienen una DMO baja pero resorciones óseas
altas
Hiperparatiroidismo inducido por la ERC
•
La afinidad de los bifosfonatos con el hueso en pacientes que reciben diálisis
está relacionada con el grado del hiperparatiroidismo
•
Inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos con fosfato y calcio
reducidos
Toussaint ND, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:221-233.
27
Usos de los bifosfonatos
Hipercalcemia y mieloma múltiple en la ERC
•
Tratamiento exitoso para la hipercalcemia (común en el mieloma múltiple)
•
Efectivos en la reducción de la hipercalcemia y el mejoramiento de la función
renal en pacientes con mieloma que han sido hospitalizados por insuficiencia
renal aguda
•
Bien tolerados con depuración efectiva por la hemodiálisis
Durante el tratamiento con glucocorticoides y después de transplantes
•
Evitan o atenúan la pérdida ósea y reducen las fracturas en pacientes tratados
con glucocorticoides sin disfunción renal
•
En este momento, aún no está claro el rol de los bifosfonatos en los pacientes
con ERC que fueron tratados con glucocorticoides
•
Previenen la pérdida de DMO después de un transplante renal, pero se ha
encontrado poca evidencia de reducción de fracturas
Toussaint ND, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:221-233.
28
Efectos del ibandronato en pacientes que
reciben diálisis
•
Investigación sobre la tolerabilidad y eficacia a largo plazo del
ibandronato como una adición a la terapia de calcitriol para la
osteodistrofia renal en pacientes que reciben diálisis
•
Se administró ibandronato intravenoso cada 4 semanas durante 48
semanas, inmediatamente después de la hemodiálisis en 16 pacientes
•
Se evaluó la DMO en la columna lumbar como valor de referencia y a la
semana 48
•
Los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo que fueron medidos
como valor de referencia, en la semana 4, en la semana 12 y en la
semana 48 incluyeron la fosfatasa alcalina ósea (BAP), la fosfatasa
ácida tartrato-resistente 5b (TRAP), β-Crosslaps (CTX), y HPT intacta
•
Los niveles de magnesio, fósforo y calcio en suero fueron medidos
como valor de referencia, a la semanas 1, 2, 3, y 4, y posteriormente,
cada 4 semanas
Bergner R, et al. J Nephrol. 2008;21:510-516.
29
Efectos del ibandronato en pacientes que
reciben diálisis – Continuación
•
La DMO media aumentó significativamente desde el valor de referencia hasta la
semana 48 (88.94 ± 31.68 mg/mL versus 93.51 ± 35.36 mg/mL; P=.032)
después del tratamiento con ibandronato
•
Todos los marcadores bioquímicos tendieron a disminuir luego de la
administración del ibandronato
•
El magnesio y el calcio en suero permanecieron estables a lo largo del ensayo
•
El fósforo en suero disminuyó entre el valor de referencia y la semana 12
Tiempo luego del tratamiento
Valor de
referencia
Semana 4
Semana 12
Semana 48
BAP (µg/L)
13.22 ± 7.22
12.99 ± 6.13
11.20 ± 5.39
10.00 ± 4.93
TRAP 5b (U/L)
5.36 ± 2.99
4.85 ± 3.43
5.13 ± 3.98
4.32 ± 2.67
CTX (µg/L)
1.38 ± 0.53
1.53 ± 0.54
1.25 ± 0.72
0.95 ± 0.50*
HPTi (pmol/L)
20.64 ± 8.60
24.50 ± 8.51
26.95 ± 11.55
18.99 ± 12.19
Medición
P<.05, comparado con el valor de referencia
Bergner R, et al. J Nephrol. 2008;21:510-516.
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Conclusiones
•
Los calcimiméticos modulan los receptores de calcio (CaR) para aumentar la
señal producida por la unión del calcio extracelular con los CaR a fin de
incrementar el calcio intracelular y disminuir la liberación de HPT
•
Los calcimiméticos inhiben la secreción de HPT sin elevar el calcio en suero,
pero se desconocen sus beneficios, en comparación con las terapias actuales
•
Las pautas para KDIGO 2009 recomiendan la paratiroidectomía para pacientes
en etapas 3–5D de la ERC con hiperparatiroidismo severo que no responden a
la terapia médica
•
Cuando se requiere una paratiroidectomía quirúrgica, la paratiroidectomía total
con autoimplante en el antebrazo es el tratamiento preferido para el
hiperparatiroidismo secundario, especialmente para pacientes que requieren
hemodiálisis a largo plazo
•
Los bifosfonatos son el tratamiento de elección para la enfermedad de Paget,
enfermedad ósea osteolítica y metastásica, hipercalcemia asociada con cáncer
y osteoporosis
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sHPT: An Overview of Pathophysiology