Interacciones
SMIBA 11-08-2015
UN CASO REAL
• Paciente de 29 años con SIDA, adicto, en
tratamiento con antiretrovirales, incluyendo
RITONAVIR.
• En una fiesta ingirió 2 tabletas de MDMA
(éxtasis, un derivado de metanfetamina) y
seguía excitado 30 h más tarde. Para
controlar esa excitación ingirió media
cucharada de te de -hidroxibutirato (un
hipnótico, actualmente de uso ilícito)....
UN CASO REAL (Cont.)
• A los 20 min. entró en coma. El equipo de
emergencia lo encontró en shock, sin respuesta a
estímulos dolorosos. Debió ser intubado,
traslado a UTI y ventilado. A las 3 h se recuperó.
• ¿Qué había pasado? El ritonavir inhibió tanto
el metabolismo de la MDMA (por lo que siguió
excitado más allá de lo esperable), como el del
GHB (que casi lo mató).
Harrington et al. Arch. Intern. Med. 159:2221, 1999
Reacciones adversas: Efecto de la edad
El número
absoluto aumenta
marcadamente,
aunque no tanto si
se considera la
cantidad de
medicamentos
consumidos!!!
Ginsberg et al.,
Environ Health
Perspect.
2005;113:1243.
¿Son las interacciones?
• El BNF tiene un criterioso apéndice de interacciones
clínicamente relevantes.
• Dos o más drogas administradas al mismo tiempo
pueden ejercer sus efectos en forma independiente o
pueden interactuar.
• La interacción puede resultar en el aumento del efecto
(frecuentemente referido coloquialmente como
potenciación) de una o ambas, o en la reducción de su
efecto (antagonismo), o raramente, en otras
consecuencias.
• Tanto en UK (donde se usa el BNF) como acá, las
interacciones que generan resultados adversos deben ser
notificadas a la autoridad sanitaria (Medicines and
Healthcare products Regulatory Agency, MHRA, o
ANMAT respectivamente.
Componentes de respuesta
Leucuta & Blase, Curr Clin Pharmacol 1:5, 2006
INTERACCIONES
• Un paciente puede recibir al mismo tiempo
más de un medicamento, con el posible
riesgo de tener interacciones no deseadas (a
veces, ni siquiera imaginadas!) entre ellos.
• Puede haber interacciones de base
farmacodinámica o farmacocinética.
• Entre las cinéticas, el grupo más importante
es el vinculado a biotransformación.
Interacciones farmacodinámicas
Concepto
• Son interacciones entre drogas que poseen efectos
(terapéuticos o adversos) similares o antagónicos.
• Pueden deberse a competición a nivel del receptor, u
ocurrir entre drogas que actúan en el mismo sistema
fisiológico.
• La mayoría son usualmente predecibles a partir del
conocimiento de la farmacología de las drogas que están
interactuando.
• Muchas veces las demostrradas con una droga ocurren
también con drogas relacionadas.
• En mayor o menor medida, ocurren en la mayoría de los
pacientes que reciben las drogas de la interacción.
Interacciones farmacocinéticas
Concepto
• Ocurren cuando una droga altera la absorción, la
distribución, el metabolismo o la excreción de otra,
de modo que aumenta o reduce la cantidad de esa
otra droga para producir su acción farmacológica.
• No son fácilmente predichas y en muchos casos
afectan sólo a una pequeña proporción de los
pacientes que emplean la combinación involucrada.
• Las interacciones que ocurren con una droga en
general no se puede esperar que también ocurra con
las drogas relacionadas, a menos que se sepa que su
cinética es similar.
Interacciones en absorción
• Se puede afectar tanto la velocidad de
absorción como la cantidad total absorbida.
• El retraso de absorción rara vez es de
importancia clínica, a menos que se requiera
un alto pico plasmático (por ejemplo con
algunos analgésicos).
• En cambio la reducción en la cantidad total
absorbida puede resultar en falta de
actividad terapéutica.
A nivel de unión a proteínas
• Los sitios de unión en albúmina son poco específicos
y el desplazamiento es relativamente frecuente. Esto
sólo produce un efecto mensurable cuando la fracción
unida es superior al 90 % y la droga tiene una
distribución relativamente reducida.
• Incluso en esos casos el desplazamiento sólo produce
un efecto transitorio porque el aumento de droga libre
aumenta la eliminación.
• Ejemplos relevantes son el desplazamiento de
warfarina por suofonamidas y sulfonilureas. Sin
embargo, en esos casos el componente importante es
que también se inhibe su metabolismo.
Algunos ejemplos…
Tornio et al., Trends Pharmacol Sci. 2012; 33:312-22
Criterios de
relevancia
Phansalkar et al.,
BMC Med Inform
Decis Mak. 2013 Jun
13;13(1):65.
Una curva concentración-tiempo
típica...
Si hay buena
correlación entre
concentración y efecto,
permite predecir cuánto
tiempo va a durar el
efecto (si se conoce la
concentración efectiva).
El esquema es de un
trabajo sobre duración
de sildenafil...
Shabsigh et al., Urology.
2006; 68:689
Una curva dosis-respuesta típica
E n s e m ilo g
R esp u esta (% d e R ta
m áxim a)
1 .2 5
1 .0 0
0 .7 5
0 .5 0
0 .2 5
0 .0 0
-5
-4
-3
-2
-1
0
lo g [D ] (M)
1
2
3
El concepto de receptor y eficacia
está cambiando
Langmead, Trends Pharmacol Sci 33:621-622, 2012
Nomenclatura
• “Clásica”
 Agonistas completos,
 Agonistas parciales,
 Antagonistas neutros,
 Agonistas inversos.
• “En desarrollo”
 Moduladores alostéricos
positivos (PAM),
 Moduladores alostéricos
negativos (NAM),
 Moduladores alostéricos
silentes (SAMs),
 Moduladores agoalostéricos,
 NAM parciales,
 Agonistas alostéricos,
 Otros…
Mecanismos efectores de GPCR
Rosenbaum et al., Nature. 2009; 459:356
Especulaciones crecientes
• La eficacia puede ser considerada el resultado de las distintas
afinidades por R* y R. Se hace más compleja, porque en
general no hay una única conformación activa, sino múltiples
estados activos, capaces de activar efectores en forma
diferencial (R*, R*2, R*3, R*4, etc.), lo que a veces se
denomina agonismo sesgado o selectividad funcional.
• Un ligando particular, independientemente de su sitio de
unión,mostrará un conjunto de afinidades por el estado
inactivo y un estado activo particular, y el cociente de estas
afinidades definirá su eficacia.
• La moda actual es identificar y clasificar nuevos ligandos.
Sin embargo, la versión simple, clásica de eficacia, sigue
siendo aún útil y la conservaremos a lo largo del curso.
Determinantes
poligénicos de
Respuesta a
drogas
Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003
Ambos pueden ser relevantes…
Jonas & McLeod, Trends Pharmacol Sci. 2009; 30:375-386
Transporte de levodopa
• La levodopa es un aminoácido empleado en
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
por ser un precursor de la dopamina. Para
lograr su efecto, debe ingresar en el estriado
y ser transformada allí en dopamina.
• La administración oral de la levodopa
requiere el ingreso a través de las células
intestinales, mediado por transportadores.
• Una vez en circulación, el ingreso a SNC
requiere el pasaje de la BHE mediado por
transportadores.
¿Qué transportadores?
Levodopa es un aminoácido
neutro, grande, que emplea
transportadores de tales
aminoácidos (por ej. LAT, que
suele ser heterodimérico). El
esquema muestra su presencia
en riñón (arriba) e intestino
(abajo). AA0, aminoácidos
neutros. TAT es transportador
de aminoácidos aromáticos.
En forma similar se produce el
transporte en BHE
Bröer, Physiol. Rev. 88:249, 2008
Transporte de levodopa a SNC
(en línea celular de endotelio
vascular cerebral)
Absorción de péptidos en intestino
Di- y tripéptidos, ATB βlactámicos, inhibidores de
la ECA y varias prodrogas
son captadas contra
gradiente por los
transportadores de péptidos
1 y 2 (PEPT1 y PEPT2),
acoplados a movimiento de
protones en un gradiente
electroquímico de protones.
La velocidad de transporte
está determinada por el
voltaje de membrana.
Rubio-Aliaga & Hannelore,
TIPS 23:434, 2002
Algunos sustratos
El panel b muestra la
similitud estructural.
Rubio-Aliaga & Hannelore,
TIPS 23:434, 2002
Repaso de Glicoproteína P
Tomado de Lee & Gottesman,
J Clin Invest 101:287, 1998
Transportadores relevantes
Giacomini & Huang, Clin Pharmacol Ther. 2013; 94:3-9.
Relevantes? A evaluar en desarrollo
• El International Transporter Consortium propuso un
conjunto de transportadores como importantes, para que
sean evaluados durante el desarrollo de nuevas drogas.
• La importancia deriva de ser blanco de interacciones, o por
afectar la eficacia o seguridad, así como por existir
disponibles sustratos e inhibidores para evaluación in vitro.
• En rojo son los que aparecen en la 2012 FDA Draft Drug
Interaction Guidance.
• En verde los que se proponen para evaluación prospectiva
durante el desarrollo (MATEs), tras haber sido propuestos
en el ITC Second Workshop.
• En amarillo, MRP2 y BSEP, cuya inhibición se ha
recomendado que sea retrospectivamente evaluada, a partir
de estudios clínicos y no-clínicos.
Algoritmo propuesto
Giacomini & Huang, Clin Pharmacol Ther. 2013; 94:3-9.
El algoritmo
• Propone investigar si son sustrato de P-glycoprotein (Pgp), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 y
OCT2/MATE.
• Se puede estimar la secreción biliar con datos
preclínicos, cultivos celulares, o incluso datos de
estudios ADME con radioligandos.
• También la secreción renal (CLr - fu × GFR)/CLTotal.
• Es crítico el uso de controles adecuados.
• ADME, absorption, distribution, metabolism, excretion;
CLr, renal clearance; CLTotal, total clearance; fu,
fraction unbound; GFR, glomerular filtration rate;
NME, new molecular entity. Modified from refs. 6, 8,
and 22.
CYP2D6
Distribución global de los
alelos de CYP2D6 y
fenotipos resultantes. Las
variantes globalmente más
abundante son CYP2D6*1,
CYP2D6*2 y CYP2D6*10.
El fenotipo ultrametabolizador (UM) es la
variante globalmente más
importante, y los “poco
metabolizadores” (PM) son
preferentemente de Europa.
Ingelman-Sundberg et al.,
PharmacolTher 116:496, 2007
Codeína
Gastche et al., N Engl J Med.
2004;351:2827-2831
Inducción de
CYP450
Panel superior: Mecanismo
general, ejemplificado por Receptor
X de pregnano y Receptor X de
retinoides. Panel Inferior: cambio
resultante en nivel plasmático de la
droga sustrato (ej.: felodipina).
Wilkinson, NEJM
352:2211, 2005
VARIACIONES EN CANTIDAD
DE CYP: INDUCCIÓN
• Como para cualquier proteína, el contenido de
un CYP determinado es, en cada momento, el
balance entre su neosíntesis y su degradación.
• El caso más frecuente es la INDUCCIÓN
transcripcional de algún CYP, con mayor
transcripción y un aumento en el contenido
final de la correspondiente proteína. El caso
opuesto (represión) es muy infrecuente en
clínica.
VARIACIONES …INDUCCIÓN
(continuación)
• Existen determinantes asociados a factores
genéticos (polimorfismos) o a la maduración
(por ej. los CYP dominantes durante la vida
fetal desaparecen rápidamente al nacer).
• Otros a la exposición a diferentes sustancias
durante la vida adulta.
• Inductores relevantes: rifampicina (ATB),
fenobarbital, fenitoína y carbamazepina
(antiepilépticos), alcohol etílico, hidrocarburos
policíclicos del tabaco, etc.
VARIACIONES …INDUCCIÓN
(continuación)
• El efecto de cualquier inductor requiere
TIEMPO (usualmente, una semana o más para
ser clínicamente relevante).
• La magnitud de la inducción depende de la
droga (hasta qué punto la dosis inductora se
aproxima a la dosis usual de esa droga).
• El caso más analizado: rifampicina y
fenobarbital. Involucran PPAR, CAR
(constitutive androstane receptor) y RXR.
Inductores tipo Fenobarbital
• Inducen las subfamilias CYP2A, CYP2B,
CYP2C y CYP3A.
• Los genes inducidos tienen en promotor un
Módulo Enhancer Respondedor a
Fenobarbital (PBREM), con dos sitios
reguladores diferentes.
• En uno de ellos se unen los factores
transcripcionales CAR y RXR, miembros
“huérfanos” de la familia de receptores
nucleares, como heterodímero.
VARIACIONES …INHIBICIÓN
(continuación)
• Las variaciones en la funcionalidad de cada
CYP puede ser estimulación (infrecuente) o
inhibición (múltiples ejemplos relevantes).
• Los inhibidores se unen a los CYP preexistentes y, de diversas maneras, inhiben
su actividad.
• Algunos son sustratos de alta afinidad, que
impiden que otros sustratos puedan unirse al
CYP (quinidina, SSRI, etc.).
VARIACIONES …INHIBICIÓN
(continuación)
• Un grupo numeroso son los imidazoles y
triazoles, que interfieren con la actividad del
Fe del hemo de los diversos tipos de CYP.
• Ejemplos: cimetidina, ketoconazol,
itraconazol, omeprazol, etc..
• El efecto de los inhibidores es mucho más
rápido que el de los inductores (sólo requiere
alcanzar la concentración apropiada).
• A veces, el citocromo inhibido es degradado.
Inhibidores microsomales
• Además de los imidazoles y triazoles, numerosas
drogas pueden inhibir diferentes CYP450.
Ejemplos relevantes:
Antibióticos macrólidos (como eritromicina o
claritromicina),
Varias fluoroquinolonas (como ciprofloxacina),
La mayoría de los inhibidores de proteasa (como
el ritonavir),
La fluoxetina y varios SSRI.
OTROS!!!
El CremophorNR es un derivado del
aceite de ricino (aceite de castor)
El ricino (Ricinus
communis) es una
planta que naturalmente
crece en espacios libres
de Buenos Aires (y
muchos otros lugares).
El de la foto es de la
Reserva Ecológica. El
aceite se extrae delas
semillas.
Veámoslo un poco más…
Tradicionalmente, el aceite de ricino se
usaba como purgante, con una limitación
adicional por su gusto particularmente
desagradable. El gusto del Cremophor
también es muy feo, difícilmente
enmascarable con agregados diversos.
Jugo de pomelo y CYP450
• El jugo de pomelo contiene diversos
compuestos que inhiben CYP450.
• Esto se verificó, entre otros ejemplos, en
pacientes que sufrieron toxicidad de
ciclosporina (un inmunosupresor a ver en
Fármaco II), cuya formulación incluye
Cremophor, al tratar de enmascarar su gusto
con jugo de pomelo.
• Actualmente se advierte a estos pacientes (y
varios más!) que no se debe administrar
ciclosporina junto con jugo de pomelo.
Algunos modelos… KO
Grimsley et al., Biochem Pharmacol. 2013 May 31. pii: S0006-2952(13)00341-9.
doi: 10.1016/j.bcp.2013.05.015
Un disparador reciente
• En una charla del módulo HIV/SIDA se mencionó
una severa interacción entre ergotamina y
ritonavir.
• La ergotamina procedía de un medicamento de
uso frecuente en Argentina (Migral®), que
contiene:
 ergotamina tartrato 1mg,
 dipirona sódica 500 mg, y
 cafeína 100 mg
• La interacción entre ergotamina y ritonavir se
conoce desde al menos 1997.
La primera comunicación
Fue una carta, del Htal Universitario Virgen del Rocío, de Madrid. Caballero-Granado
FJ, Viciana P, Cordero E, Gómez-Vera MJ, del Nozal M, López-Cortés LF. Ergotism
related to concurrent administration of ergotamine tartrate and ritonavir in an AIDS
patient. Antimicrob Agents Chemother. 1997 May;41(5):1207.
Publicaciones locales
• Finn BC, Vadalá S, Meraldi A, Bruetman JE,
Martínez JV, Young P. [Ergotism and HIV].
Medicina (B Aires). 2013;73(4):346-8.
Spanish.
• Dal Verme A, López E, Grinspon S, Fernández
Pardal R, Mengia M, Mazzocchi O. [Splenic
infarction. Ergotism induced by ritonavir?].
Medicina (B Aires). 2012;72(6):475-7.
Spanish.
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