N. Hatzenbuhler, R. Baudy, D. Evrad, et al…
12junio 2008
Eduviges Bustos
Elizabeth Campos
Laura Gurdián
 La
depresión es una enfermedad
mental cuya prevalencia se estima
entre el 3 y el 5 % y cuya morbilidad
puede llegar a ser del 10 %.
Pérdida de interés por las actividades usuales
 Fatiga
 Sentimientos de inutilidad
 Falta de concentración
 Deseos de muerte
 Pérdida de apetito o de peso
 Insomnio, agitación o retraso
psicomotor

↓
MALA CALIDAD DE VIDA

Aunque la depresión es uno de los trastornos
psiquiátricos
más
frecuentemente
diagnosticados, las terapias actuales tienen
varios inconvenientes
ATC
 ISRS
 ISRSN


40% → abandonan el tratamiento e interrumpen
la medicación cuando no aprecian mejoría
sintomática en el plazo de un mes
ISRS y ATC, presentan un retraso en el inicio de la
acción (2-6 semanas)
García A, Gastelurrutia MA. Guía de Seguimiento Farmacoterapéutico sobre Depresión. Espai Grafic S.L. España.
2003. Tomado de Dr. Luis Esteban Hernández, clase magistral.
 Varios estudios han demostrado que los efectos
antidepresivos de ISRS pueden ser acelerados por la
coadministración
de
un
antagonista
5-HT1A
Basic & Clinical pharmacology. Tomado de Dr.a Laura López, clase magistral.
 Las
drogas
antidepresivas
presentan un periodo de latencia
muy extenso para lograr el efecto
terapéutico deseado.

Crear un nuevo fármaco que combine un
antagonista 5-HT1A con ISRS, para reducir el
tiempo de latencia que presentan las drogas
antidepresivas, y de esta forma lograr el efecto
terapéutico deseado de manera más rápida

Se utilizaron células del carcinoma humano
(células Jar) que poseen niveles bajos de
transportadores 5-HT endógenos.

Para el ensayo de agonismo/antagonismo de
receptor 5-HT1A usando GTPS unidas a
receptores humanos 5-HT1A clonados.
1
• Efecto de la fracción cromano para los derivados N-propílicos
2
• Efecto de la fracción cromano para los derivados N-ciclobutil
3
• Funcionalidad en la sustitución de la carboxamida
4
• Efecto de la sustitución en la fracción indólica
5
• Unión entre cromano y el nitrógeno indol
6
• Tetrahidrocarbazol como fracción transportadora
7
• Sustitución sobre el puente de unión
1
• Efecto de la fracción cromano para los derivados N-propílicos
1
• Efecto de la fracción cromano para los derivados N-propílicos
34c, 34f y 34e son los que demostraron mejores
afinidades sobre receptor 5-HT1A
 34c y 34f tuvieron excelente afinidad por el
transportador 5-HT
 R-(-)-34c es antagonista de 5-HT1A y S-(+)-34c
es un agonista parcial con una afinidad
excelente tanto sobre el receptor como por el
transportador
 R-(-)-34b como S-(+)-34b son agonistas parciales
del receptor en estudio y demostraron afinidad
moderada por el receptor y transportador

1
• Efecto de la fracción cromano para los derivados N-propílicos
En resumen:
 Con
estos estudios se concluyó que la
estereoquímica en la posición 3 del anillo
cromano juega un papel determinante de la
actividad de agonista o antagonista de estas
moléculas de actividad dual.

La carboxamida también podría tener influencia
sobre la actividad sobre el receptor 5-HT1A.
2
• Efecto de la fracción cromano para los derivados N-ciclobutil
2
• Efecto de la fracción cromano para los derivados N-ciclobutil
35d, 35f y 35e poseen excelentes afinidades
tanto para el receptor 5-HT como para el
receptor 5-HT1A
 R-(-)-35a, R-(-)-35c, (-)-35d y R-(-)-35f son
antagonistas de 5-HT1A
 (-)-35e y (+)-35e son agonistas parciales
 (-)- 35d es un potente en ambos receptores y
además es antagonista

2
• Efecto de la fracción cromano para los derivados N-ciclobutil
En resumen:
 El ciclobutil parece tener un papel importante
en las propiedades antagonistas del grupo.

La sustitución en la posición 8 debe tener un
papel importante en ser agonista o antagonista
para con los receptores 5-HT1A
3
• Funcionalidad en la sustitución de la carboxamida
3
• Funcionalidad en la sustitución de la carboxamida

Compuesto
predilecto:
sustitución
5-carbozamida-8-fluoro en cromano, con una
sustitución de ciclobutil en el nitrógeno básico,
→ 35c

35f, 40a, 40d presentaron una afinidad más
similar a la que muestra la carboxamida
primaria, pero según los ensayos de actividad
fueron menores que la carboxamida sin sustituir.
3
• Funcionalidad en la sustitución de la carboxamida
En resumen:
 Es necesaria la presencia de una carboxamida
primaria, carboxamida secundaria sustituida con
grupos pequeños, o un grupo metoxi son
necesarios para una buena afinidad por 5-HT1A

La afinidad del 5-HT1A parece depender de la
sustitución
del
nitrógeno
básico
con
sustituyentes favorables como ciclobutil, propil
y metilciclopropil.

En cuanto a la sustitución de carboxamida en la
posición 5 del grupo cromano, se prefiere no
estar sustituida o con grupos no voluminosos.

La fracción ISRS enlazada con una cadena
alquilo lineal en la posición 3 o en el nitrógeno
del indol es preferible a una sustitución
alquilindol como el tetrahidrocarbazol.

La afinidad del ISRS se ve más influenciada por
la sustitución en el nitrógeno básico con un
propil, ciclobutil o metilciclopropil como
sustituyentes favorables.

La presencia de un metoxi, una carboxamida
primaria o secundaria en la posición 5 de la
porción aromática del cromano y la sustitución
en el indol con flúor o ciano en la posición 5 o
5,7-difluoro se ve favorecido por los derivados
con cadena lineal alquilo.

Cualquier sustitución sobre la cadena alquilo
disminuye la afinidad por el 5-HT en el sitio de
recaptura

Las propiedades agonistas o antagonistas de los
compuestos de acción dual parecen ser más
influenciados por la estereoquímica en la
posición 3 de la fracción cromana con un
enantiómero usualmente preferido.

De este estudio relación estructura-actividad el
compuesto R-(-)-35c es el que tiene el mejor
perfil, y será sujeto de futuras publicaciones.
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