Structure-Activity Relationships for a Novel
Series of Dopamine D2-like Receptor Ligands
Based on N-Substituted 3-Aryl-8azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Fabio Achí
Guaria Colombari
Rodolfo Madrigal
RECEPTORES
DOPAMINÉRGICOS
Generalidades
• Familia de GPCRs
• Topografía: 7 segmentos transmembrana
relativamente hidrofóbicos, unidos por 3
segmentos
extracelulares
y
3
intracelulares con un amino terminus
inicial externo y un carboxilo terminus
intracelular final.
FIGURE 1 Schematic representation of sense strand for the five DA
receptor gene structures. Both intronic and exonic polymorphisms
mentioned in the text are given and located in relation to the ATG start
codon. Introns are shown as grey boxes and exons as diagonally
shaded boxes.
FIG. 1. Dopamine receptor structure. Structural features of D1-like receptors are represented. D2-like receptors are characterized by a shorter
COOH-terminal tail and by a bigger 3rd intracellular loop. Residues involved in dopamine binding are highlighted in transmembrane domains.
Potential phosphorylation sites are represented on 3rd intracellular loop (I3) and on COOH terminus. Potential glycosylation sites are represented on
NH2 terminal. E1-E3, extracellular loops; 1-7, transmembrane domains; I2-I3, intracellular loops.
• Al clonar molecularmente receptores de dopamina y
basándose en identidad de aminoácidos, especificidad
farmacológica y respuestas fisiológicas [1] se han
distinguido dos grupos de receptores.
• La familia o clase de receptores D1, al cual pertenecen
D1 y D5, en tanto D2, D3 y D4 pertenecen a la clase de
receptores D2. De estos, D1 y D2 son los más
ampliamente expresados en el SNC.
Familia de D1: estimulan
la
actividad
adenilato
ciclasa
Familia D2: inhiben la
producción de AMPc al
acoplar a proteínas Gi/o
sensibles a la toxina de la
pertussis.
Distribución
Tomado de: http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/hrl_rcpt_sys_DA_dist.png
Receptores D1
• Funciones de memoria, adicción a
fármacos y enfermedades
neuropsiquiátricas.
• Diferenciación anatómica aún no
esclarecida para D1a y D1b .
• En endotelio cerebromicrovascular:
Localizados en músculo liso  efectos
vasodilatadores directos
Receptores D1
Tomado de: http://www.nature.com/npp/journal/v33/n1/images/1301544f1.jpg
Receptores D2
• GPCR
• Oligodendrocitos,
astrocitos,
células
ependimales (plexos coroideos)
• Inhibición de prolactina
• Control de movimiento y conducta
Receptores D2
• Inhibición de la adenilato ciclasa, estimulación
de la fosfolipasa C, potenciación de la liberación
de ácido araquidónico, regulación de canales de
K+ y Ca2+, así como la modulación del
intercambiador de Na+/H+.
Tomado de: http://www.cellscience.com/Reviews5/Anjali6.jpg
Receptores D2
• Dos isoformas del receptor denominadas
D2S (corto) y D2L (largo).
• El receptor D2L difiere del corto por una
inserción de 29 aminoácidos.
• Ampliamente distribuidas en cerebro y
muestran pequeñas diferencias en el perfil
farmacológico.
• D2 (D2L) acopla eficientemente y de forma
promiscua a los 4 subtipos de Gi/o (Gi1, Gi2,
Gi3, Go1),
Receptores D2
• Interacciones (acción agonista):
Grupo amino y el Asp 114 (en la región
transmembrana III).
Interacciones hidrofóbicas entre el anillo de
fenilo y residuos hidrofóbicos en la región TM
IV
Puentes de hidrógeno entre los grupos
hidroxilo del catecol y residuos de serina en
la región TM V.
IMPORTANTE
Anormalidades en la neurotransimisión
dopaminérgica están implicadas en la
etiología
de
varios
desórdenes
neurológicos o psiquiátricos incluyendo la
enfermedad
de
Parkinson,
esquizofrenia, Corea de Huntington,
desorden de déficit atencional y abuso
de drogas.
Receptor D3
• 52 % de homología con el receptor D2, el cual se
incrementa al 78 % si solo se consideran las regiones
transmembrana.
• Se concentra casi exclusivamente en regiones
cerebrales límbicas como el núcleo accumbens,
tubérculo olfatorio e islas de Calleja.
• Estas son regiones asociadas a emociones, conducta,
funciones cognitivas y mecanismos de recompensa
y están implicadas en esquizofrenia, enfermedad de
Parkinson y adicción a drogas.
Es un blanco
terapéutico promisorio para el tratamiento de dichos
desórdenes.
Receptor D3
• Acopla eficiente y específicamente a Go1,
pero no a los otros subtipos.
• Modulan el flujo de iones a través de
canales de potasio o calcio en varios
sistemas de expresión
Receptor D3
Farmacóforo del receptor de Dopamina D3.
Ar es el sitio preferido para un anillo aromático, non-Ar para un anillo alicíclico, 3 centros
para puentes de hidrógeno y un sitio para un puente salino (N-s).
Receptores D4
• Familia de receptores D2.
• La expresión de receptores D4 es mayor
en regiones corticales y límbicas del
cerebro humano frontal, con niveles
variables en cerebelo y tálamo y
cantidades sustancialmente menores en
ganglios basales.
• Asociado al desorden de déficit atencional
e hiperactividad
Receptores D4
Anclaje de la dopamina:
• Puentes de hidrógeno entre nitrógeno con un
residuo de cisteína en el final del segmento del
carboxilo terminal (o con dos residuos de serina
en el tercer dominio citoplasmático )
• Oxígeno del catecol a dos residuos de aspartato
dentro del segundo y tercer segmentos
transmembrana.
Receptores D5
• Distribución y perfil farmacológico análogo
al receptor D1.
Objetivo
Proveer herramientas para explorar más
profundamente las interacciones ligandositio activo en los receptores D2 y D3
Objetivos Específicos
• Desarrollar ligandos de alta afinidad por estos
subtipos específicos de receptores
• Desarrollar ligandos con distinta proporción de
afinidad por dichos subtipos
• Analizar la afinidad de estos ligandos por el
receptor 5-HT para evaluar sus posibles efectos
secundarios
Estrategia
Haloperidol
Estrategia
vs.
Librería de
compuestos
Seleccionar
compuestos
Comparar
Síntesis
Síntesis
Resultados
Piperidinol vs. tropano
• Aumento de afinidad
• Inversión de la selectividad
Piperidinol vs. tropano
• Rigidez invierte selectividad
Sustituyentes
• Grupo naftil muy voluminoso
• Puente de hidrógeno
intramolecular
Análogos con S
• No hay ventajas considerables
Análogos con O
Comparación Haluros
• Selección de cuatro análogos de tropina.
Con mayor afinidad a D3R.
• Evaluó eficacia funcional en D2R y D3R
así como la afinidad de unión con D4R, 5
HT1A, 5 HT2A y 5 HT2C.
•Confirmación de que los compuestos son antagonistas de D2R y D3R.
•Todos presentan de manera uniforme baja afinidad por 5 HT1A, 5 HT2C, D1R.
•Compuesto 41 presenta mayor afinidad por 5 HT2A y buena selectividad por D3R.
•Compuesto 44 presenta mayor afinidad tanto para D2R y D3R. Además de
moderada afinidad por 5 HT2A y D4R.
•El compuesto 31 respecto al compuesto 1(piperidinol) presenta una disminución
importante en cuanto a unión al receptor 5 HT2A.
Cristalografía Rayos X
• Para recolectar información adicional, se
analizaron las sales de oxalato de 1 y 31.
Cristalografía Rayos X
• Debido a la interacción estérica con el
puente de etileno no presente en los
análogos de piperidinol como 1, la
posición 8 sustituida del análogo 31 de
tropina puede tener acceso a un modo de
unión de energía baja diferente a los
análogos de piperidinol, resultando en la
SAR de los análogos de tropina descrito
en la serie.
Resumen
Compuesto inicial 1.
Sustituir anillo piperidina por tropano.
Hacer serie de cambios y crea librería de
compuestos.
Observa una inversión en la selectividad,
de D2R a D3R.
Resumen
Seleccionan compuestos.
Confirma que los compuestos son
antagonistas de D2R y D3R.
Baja afinidad por 5 HT1A, 5 HT2C, D1R.
41 presenta mayor afinidad por 5 HT2A y
buena selectividad por D3R.
Resumen
44 presenta mayor afinidad tanto para
D2R y D3R. Además de moderada
afinidad por 5 HT2A y D4R.
31 respecto al compuesto 1 presenta una
disminución importante en cuanto a unión
al receptor 5 HT2A.
Conclusiones
• La preferencia por los receptores D2 de
los análogos de piperidinol fue invertida o
completamente eliminada al darse la
sustitución por un anillo de tropano.
• Al utilizar un anillo de tropano en lugar de
un piperidinol disminuye la afinidad por los
receptores serotoninérgicos 5 HT2A.
Conclusiones
• Estos compuestos al tener baja afinidad sobre
D1 no se presentarían efectos ligados a este
receptor, como lo son trastornos de memoria,
efecto adictivo y trastornos neuropsiquiátricos.
• Al ser antagonistas de D2 con buena afinidad
por este receptor podrían provocar como efecto
secundario parkinsonismo.
• Por este antagonismo podrían emplearse en el
tratamiento de adicción a las drogas.
Conclusiones
• Los compuestos con mayor afinidad por D3 son
candidatos para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson, enfermedades psiquiátricas y
adicción a drogas.
• Estos compuestos poseen de moderada a baja
afinidad por D4, por lo que no serían útiles en el
tratamiento de déficit atencional y/o
hiperactividad.
Conclusiones
• Los compuestos con baja afinidad por
receptores 5-HT evitarían la aparición de
efectos secundarios como trastornos del
estado de ánimo, gastrointestinales, de la
coagulación y de la presión arterial.
Gracias
Descargar

Objetivo