NEOPLASIAS.
Luis Fernando Jaramillo G.
Genética molecular:
•
1.
2.
3.
4.
Las bases genéticas del cáncer se
fundamentan en:
Predisposición familiar.
Anomalías cromosómicas en las células
tumorales.
Relación entre alteración en reparación del
DNA y la aparición del cáncer.
Asociación entre carcinogénesis y
mutagénesis.
Genética molecular:
•
En la vida normal se producen
17
100.000.000.000.000.000 (10 )mitosis.
26
•
Se incorporan 10 nucleótidos de
DNA.
•
Con 4 – 7 genes mutados se
transforma el fenotipo celular.
Genética molecular:
Características de las células transformadas:
•
Generación autónoma de señales mitógenas.
•
Insensibilidad a señales que ↓crecimiento.
•
Resistencia a la apoptosis.
•
Replicación ilimitada.
•
Diferenciación bloqueada.
•
Capacidad angiogénica.
•
Capacidad de infiltración.
•
Posibilidad de producir metástasis.
Genética molecular:
Genes de transformación:
•
Oncogenes: los protooncogenes
regulan el crecimiento, diferenciación
y supervivencia celular normal. Las
mutaciones de ganancia (dominantes)
los activan a oncogenes tienen efecto
positivo del fenotipo neoplásico.
Genética molecular:
Genes de transformación:
•
Genes de supresión tumoral: son
genes normales que inhiben la
proliferación celular. Las mutaciones
de pérdida (recesivas) los inactivan y
se produce un crecimiento celular no
regulado.
Genética molecular:
Genes de transformación:
•
Genes de mutación: mantienen la
integridad del genoma y “vigilan” la
fidelidad de la replicación del DNA.
Las mutaciones de inactivación
permiten la acumulación sucesiva de
mutaciones adicionales.
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Genética molecular:
Mecanismos de activación de oncogenes.
• Activación por mutación: pueden ser
puntuales, por deleción o translocación.
•
El primero identificado fue el c-ras en
cáncer vesical (mutación puntual en el
codón 12 donde se cambia valina por
glicina en el gen ras).
Genética molecular:
Mecanismos de activación de oncogenes.
• Activación por translocación: son
frecuentes en neoplasias hematolinfoides.
•
El primer ejemplo fué el cromosoma
Filadelfia de la L.M.C., donde el c-abl del
cromosoma 9 se transloca al 22.
Genética molecular:
Mecanismos de activación de oncogenes.
• Activación por amplificación: llevan a un
número elevado de copias de un gen,
son frecuentes en tumores sólidos
(sarcomas).
•
El erb B se amplifica en 1/3 de los
carcinomas de mama y ovario y ↓ la
supervivencia global.
Oncogene
Associated Neoplasms
c-erb-B2
Breast and ovarian carcinomas
ras
Many carcinomas and leukemias
c-sis
Gliomas
c-abl
Chronic myelogenous leukemia,
acute lymphocytic leukemia
c-myc
Lymphomas
BRCA-1
Breast and ovarian carcinomas
APC
Colonic adenocarcinomas
NF-1
Neurofibromas and
neurofibrosarcomas
Rb
Retinoblastomas, osteosarcomas,
small cell lung carcinomas
p53
Many carcinomas
bcl-2
Chronic lymphocytic leukemia,
lymphomas
Genética molecular:
• Trastornos hereditarios asociados a alto riesgo de
cáncer:
Síndrome
Alteración
Herencia
Xerodermia pigmentaria
CA de piel
R
MEN 1
Feocromocitoma
D
MEN 2
CA medular tiroides
D
Neurofibromatosis 1 y 2
Neurofibrosarcomas
D
Poliposis adenomatosa fliar CA colorrectal
D
Tumor de Wilms
Nefroblastroma
D
Genética molecular:
Mecanismos de alteración de los genes supresores.
•
Mutación: pérdida en la función de la
proteína. La más conocida el la ocurrida en
la p53, donde pierde la función reguladora
del ciclo celular e incluso le confiere
actividad oncogénica.
•
Esta mutación se ha detectado en tumores
de mama, pulmón, colon, páncreas,
leucemias y linfomas.
Genética molecular:
Mecanismos de alteración de los genes supresores.
•
Deleción: puede darse como error genético
en la división celular o heredarse de uno de
los padres.
•
La más conocida es la del retinoblastoma
familiar, aquí el Cr13 por deleción pierde el
gen Rb.
Etiología del cáncer
Carcinogénesis:
Causas y mecanismos de transformación tumoral:
•
•
•
•
Proceso complejo y multifactorial.
Alteración del DNA por diversos agentes y se
produce el primer daño del material genético
evento que se denomina INICIACIÓN.
Este daño se transmite en el proceso de división
celular (teoría clonal), se denomina PROMOCIÓN.
El daño va aumentando en severidad y se produce
el tumor (orígen clonal del cáncer), este evento se
denomina PROGRESIÓN.
Iniciación
Promoción
Clon tumoral
Progresión
Clon.
(Del gr. κλών, retoño).
1. m. Biol. Conjunto de
células u organismos
genéticamente idénticos,
originado por
reproducción asexual a
partir de una única célula
u organismo o por
división artificial de
estados embrionarios
iniciales.
2. m. Biol. Conjunto de
fragmentos idénticos de
ácido desoxirribonucleico
obtenidos a partir de una
misma secuencia
original.
www.rae.es
Carcinogénesis:
Carcinógenos químicos:
•
•
•
•
•
Hidrocarburos aromáticos policíclicos: por
combustión de la materia orgánica, existen 75
sustancias químicas carcinógenos clase A, el más
conocido es el CIGARRILLO.
Agentes alquilantes: fármacos de QT
(ciclosfosfamida, cisplatinos, busulfán, etc).
Aminas aromáticas y colorantes azo: tumores de
hígado y vejiga.
Nitrosaminas: tumores T.G.I.
Metales: níquel, plomo, cadmio, asbesto, etc.
Carcinogénesis:
Carcinogénesis física:
•
Radiación ultravioleta: exposición solar y relación
con diversos tumores de piel.
•
Radiación ionizante: explosiones nucleares y
relación con leucemias, carcinomas de mama y
tiroides.
•
Cuerpos extraños: implantación de materiales
inertes o diversas fibras.
Carcinogénesis:
Carcinogénesis por agentes microbiológicos:
•
•
•
•
•
HTLV-1: retrovirus RNA asociado con leucemias de
células T.
Papiloma virus: virus DNA asociado con
carcinoma del cuello uterino.
Virus de hepatitis B (DNA) y virus de hepatitis C
(RNA): asociados a carcinoma hepatocelular.
Virus de Epstein-Barr: virus DNA relacionado con
linfomas y carcinomas nasofaríngeos.
Herpes virus tipo 8: virus DNA relacionado con
sarcoma de Kaposi epidémico.
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