EL NACIMIENTO DE UN
FÁRMACO
¿CÓMO SE DESCUBRE Y SE DESARROLLA UN FÁRMACO?
DESCUBRIMIENTO
• Selección del objetivo
• Compuesto principal
• Perfil farmacológico
• In vitro
DESARROLLO
PRECLÍNICO
DESARROLLO CLÍNICO
FASE I
FASE II
FASE III
• Toxicología
Voluntarios
Pacientes
Ensayos
• Formulación
sanos
FASE IV
• Farmacocinética
Farmacovigilancia
a gran escala
• Síntesis a gran
escala
• In vivo
Fármaco
aprobado para su
comercialización
UNIDAD DE I+D DE MEDICAMENTOS
Nos dedicamos al diseño, síntesis y evaluación biológica de
nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades
olvidadas, de la obesidad y del cáncer.
ENFERMEDADES OLVIDADAS
Sufridas principalmente por personas sin recursos económicos y
por países en vías de desarrollo
No son rentables para las empresas farmacéuticas
Malaria
Fiebre de Chagas
Leishmania
Tuberculosis
Motivos del resurgimiento de la TB
• Aparición
de
cepas
de
M.
tuberculosis
resistentes
a
los
medicamentos existentes, tanto por el abandono por parte de los
pacientes del tratamiento, como por mutaciones genéticas.
• Coinfección
con
el
VIH.
Esta
pandemia
se
ha
producido
principalmente en el África sub-sahariana y en el sudeste
Asiático.
• Inmigración descontrolada desde zonas de alta prevalencia.
• Deficiencias en las medidas de salud pública.
Búsqueda de nuevos tratamientos
Fármacos disponibles:
 Toxicidad (hepatotóxicos), efectos secundarios
 Largos periodos de tratamiento (6 - 9 meses!!!)
 Administración compleja: inyectables
 Baja efectividad debido a la aparición de resistencias
Necesidad de nuevos fármacos que:
 Disminuyan la toxicidad
 Reduzcan el período del tratamiento
 Se administren por vía oral
 Supongan un coste económico mínimo
 Sean más efectivos (eviten resistencias)
Países
afectados en
vías de
desarrollo
Diseño de nuevas moléculas: estrategias
Semejanza estructural
Compuestos análogos o derivados de antituberculosos conocidos
Pequeñas modificaciones estructurales
Mejorar actividad, reducir toxicidad, evitar resistencias
Nuestra hipótesis y estructura base
1,4-di-N-óxidos de quinoxalina
O
R7
R6
N
N
O
+
+
R2
R3
O
O
N
N
N
O
+
N
O
O
N
N
+
N
C I M < 0 ,2  g / m L ; I S > 2 5 8 ,6 7
O
N
N
O
+
+
+
N
N
F
O
CF3
C I M < 0 ,2 0  g / m L ; I S > 5 0
N
N
+
N
+
O
F
+
+
O
O
F
C I M < 0 ,2  g / m L ; I S > 4 7 5 ,5 5
C I M < 0 ,2  g / m L ; I S > 5 0 0
F
N
+
O
N
Cl
+
O
N
O
F
N
F
O
+
Cl
+
N
O
F
O
C I M = 0 ,3 9  g / m L ; I S = 2 2 ,8 2
N
O
O
+
O
C I M = 1 ,5 6  g / m L ; I S = 1 5 ,8 7
Cl
O
O
+
O
N
F
+
N
N
+
N
+
O
O
Cl
O
C I M < 0 ,2  g / m L ; I S > 1 2 4 ,6 7
C I M < 0 ,2  g / m L ; I S > 2 3 9 ,6 9
C I M < 0 ,2  g / m L ; I S > 2 5 8 ,6 7
CÓMO SE REALIZA LA SÍNTESIS
• Nadie antes ha sintetizado la molécula
• ¿Quizá alguien haya hecho alguna parecida?
• Leer… leer… leer… artículos científicos…
• Poner la reacción a punto:
• Reactivos: ¿cuáles?, ¿cantidades?...
• Condiciones de reacción: ¿temperatura?,
¿tiempo de reacción?
• Purificar…
• PACIENCIA… generalmente pasan meses
DE REPENTE UN DÍA… AL BORDE DEL ATAQUE DE NERVIOS
Todo parece indicar que lo que tienes ahí es el producto…
Pero hay que comprobar…
Haces pruebas para ver si la molécula es la que querías o los
reactivos han enlazado por donde no debían…
Las pruebas de determinación estructural y
de pureza están correctas
Has sintetizado la molécula…
pesas 10 kilos menos y han pasado
3 meses…
pero… tienes la molécula
Ahora hay que sintetizar una cantidad
suficiente
y enviarla para los ensayos preclínicos…
¿Qué aportaba nuestro producto al
tratamiento de la TB?
Los ensayos preclínicos in-vitro demostraron que 2 de nuestros
compuestos :
 Activos frente a las cepas resistentes
 Ausencia de resistencia cruzada
 Activos frente a tuberculosis latente
ESTUDIOS IN-VIVO:
 Conocer la dosis máxima tolerada y la toxicidad
 Comprobar correcta absorción intestinal del compuesto.
 Optimizar condiciones farmacocinéticas (dosis, vía
administración, frecuencia…)
Se concluye que:
 Bactericida in-vivo
 No es tóxico a dosis terapéutica
 Biodisponible
UNIDAD DE I+D DE MEDICAMENTOS
Nº HOMBRES: 5
Nº DE MUJERES: 10
PUBLICACIONES
NEW AMIDE DERIVATIVES OF QUINOXALINE 1,4-DIN- OXIDE AS ANTI MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
AGENTS
Raquel Villar, Beatriz Solano, Saioa Ancizu, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique
Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana, Antonio Monge
Unidad en Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA),
University of Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona, Spain
MICROWAVE ASSISTED SYNTHESIS OF NEW 3-(1,4-DI-N-OXIDE QUINOXALIN-2-YL)-1-(4-METHOXYPHENYL)-2PROPEN-1-ONE DERIVATIVES
Saioa Ancizu, Raquel Villar, Beatriz Solano, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique
Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana and Antonio Monge
Unidad de Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA),
Universidad de Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona,
Spain.
NEW AMIDE DERIVATIVES OF QUINOXALINE 1,4-DIN- OXIDE AS ANTI-MYCOBACTERIUM
TUBERCULOSIS AGENTS
Raquel Villar, Beatriz Solano, Saioa Ancizu, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia,
Enrique Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana, Antonio Monge.
Unidad en Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada
(CIFA), University of Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona, Spain
MICROWAVE ASSISTED SYNTHESIS OF NEW 3-(1,4- DI-N-OXIDE QUINOXALIN-2-YL)-1-(4-METHOXYPHENYL)2-PROPEN-1-ONE DERIVATIVES
Saioa Ancizu, Raquel Villar, Beatriz Solano, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique
Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana and Antonio Monge
Unidad de Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA),
Universidad de Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona, Spain.
Synthesis and antimycobacterial activity of new quinoxaline-2-carboxamide 1,4-di-N-oxide
derivatives. E. Moreno; S. Ancizu; S. Pérez-Silanes; E. Torres; I. Aldana; A. Monge. European
Journal of Medicinal Chemistry. 2010, 45, 4418-4426.
.- Anti-T. cruzi activities and QSAR studies of 3-arylquinoxaline-2-carbonitrile di-N-oxide. E. Vicente;
P.R. Duchowicz; D. Benítez; E. A. Castro; H. Cerecetto; M. González; A. Monge. Bioorganic &
Medicinal Chemistry. 2010, 20, 4831-4835.
.- Identification of chalcones as in vivo liver monofunctional phase II enzymes inducers. M. Cabrera;
M. L. Lavaggi; F. Croce; L. Celano; L. Thomson; M. Fernández; C. Pintos; S. Raymondo; M. Bollati;
A. Monge; A. López de Cerain; O. E. Piro; H. Cerecetto; M. González. Bioorganic & Medicinal
Chemistry. 2010, 18, 5391-5399.
.- Study of benzo (a)phenazine 7,12-dioxide as selective hypoxic cytotoxin-scaffold. Identification of
aerobic-antitumoral activity through DNA fragmentation. M. L. Lavaggi; M. Cabrera; M. A. Aravena;
C. Olea-Azar; A. López de Cerain; A. Monge, G. Pachón; M. Cascante; A. M. Bruno; L. I.
Pietrasanta; M. González; H. Cerecetto. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010, 18, 4433-4440.
.- Exploring 3-arylquinoxaline-2-carbonitrile 1,4-di-N-oxides Activities against neglected diseases
with QSAR. E. Vicente; P.R. Duchowicz; E. del V. Ortiz; A. Monge and E. A. Castro. Chem. Biol. &
Drug Design. 2010, 76, 59-69.
.- DNA strand cleaving properties and hypoxia-selective cytotoxicity of 7-chloro-2thienylcarbonyl-3trifluoromethylquinoxaline 1,4-dioxide. V. Junnotula; A. Rajapakse; L. Arbillaga; A. López de
Cerain; B. Solano; R. Villar; A. Monge; K.S. Gates. Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2010, 18,
3125-3132.
Una investigación de la
Unidad
de
I+D
de
Medicamentos
descubre
nuevos
compuestos
activos
contra
la
tuberculosis y la malaria
DESCUBRIMIENTO
• Selección del objetivo
• Compuesto principal
• Perfil farmacológico
• In vitro
DESARROLLO
PRECLÍNICO
DESARROLLO CLÍNICO
FASE I
FASE II
FASE III
• Toxicología
Voluntarios
Pacientes
Ensayos
• Formulación
sanos
FASE IV
• Farmacocinética
Farmacovigilancia
a gran escala
• Síntesis a gran
escala
• In vivo
Fármaco
aprobado para su
comercialización
 Experimentación en células o tejidos
 Rápido y de menor coste
 Permite estudiar y analizar un número elevado de
nuevas moléculas
 No aportan información sobre los efectos del
fármaco en el resto del organismo
 Experimentación con animales
 Imprescindibles en el desarrollo de un fármaco
 Resultados más fiables desde el punto de vista biológico
 Permite estudiar la eficacia y seguridad del fármaco en
modelos animales de enfermedad
 Resultados a largo plazo y más costoso
ÉTICA DE LA EXPERIMENTACIÓN CON ANIMALES
USO DE LAS 3 R:
• REDUCIR
• REFINAR
• REEMPLAZAR
DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA: investigación en neurociencias
• Alzheimer
• Parkinson
• Isquemia cerebral
• Depresión
DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA: investigación en neurociencias
Parkinson e isquemia
Alzheimer
Depresión
PROBLEMAS EN NEUROCIENCIAS
FALTA DE BUENOS MODELOS
EXPERIMENTALES
PUBLICACIONES
Año 2010
•Elizalde N, Pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F, Venzala E, Huarte J, Ramirez MJ, Del Rio J, Sharp T, Tordera
RM: Regulation of markers of synaptic function in mouse models of depression: chronic mild stress and decreased expression of
VGLUT1. J. Neurochem., 114: 1302-1314.
•Francis PT, Ramirez MJ, Lai MK: Neurochemical basis for symptomatic treatment of Alzheimer's disease. Neuropharmacology, 59:
221-229.
•Puerta E, Pastor F, Dvoracek J, de Saavedra MD, Goñi-Allo B, Jordan J, Hervias I, Aguirre N: Delayed pre-conditioning by 3nitropropionic acid prevents 3,4-methylenedioxymetamphetamine-induced 5-HT deficits. J. Neurochem., 114: 843-852.
•Solas M, Aisa B, Mugueta MC, Del Rio J, Tordera RM, Ramirez MJ: Interactions between age, stress and insulin on cognition:
implications for Alzheimer's disease. Neuropsychopharmacology, 35: 1664-1673.
•Puerta E, Pastor F, Dvracek J, de Saavedra MD, Goñi-Allo B, Jordan J, Hervias I, Aguirre N: Delayed pre-conditioning by 3nitropropionic acid prevents 3,4-methylenedioxymetamphetamine-induced 5-HT deficits. J. Neurochem., 114: 843-852.
•Garcia-Martinez EM, Sanz-Blasco S, Karachitos A, Bandez MJ, Fernandez-Gomez FJ, Perez-Alvarez S, de Mera RM, Jordan
MJ, Aguirre N, Galindo MF, Villalobos C, Navarro A, Kmita H, Jordan J: Mitochondria and calcium flux as targets of neuroprotection
caused by minocycline in cerebellar granule cells. Biochem. Pharmacol., 79: 239-250.
•Elizalde N, Garcia-Garcia AL, Totterdell S, Gendive N, Venzala E, Ramirez MJ, Del Rio J, Tordera RM: Sustained stress-induced
changes in mices as a model for chronic depression. Psychopharmacology, 210: 393-406.
•Solas M, Aisa B, Mugueta MC, Del Rio J, Tordera RM, Ramírez MJ: Interactions between age, stress and insulin on cognition:
implications for Alzheimer's disease. Neuropsychopharmacology, 35: 1664-1673.
•Aisa B, Gil-Bea FJ, Solas M, Garcia-Alloza M, Chen CP, Lai MK, Francis PT, Ramirez MJ: Altered NCAM expression associated
with the cholinergic system in Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis., 20: 659-668.
•Puerta E, Hervias I, Goñi-Allo B, Zhang SF, Jordan J, Starkov AA, Aguirre N: Methylenedioxymethamphetamine inhibits
mitochondrial complex I activity in mice: a possible mechanism underlying neurotoxicity. Br. J. Pharmacol., 160: 233-245.
•Puerta E, Hervias I, Barros-Miñones L, Jordan J, Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, García-Osta A, Aguirre N: Sildenafil
protects against 3-nitropropionic acid neurotoxicity through the modulation of calpain, CREB, and BDNF. Neurobiol. Dis., 38: 237245.
•Marcos B, Cabero M, Solas M, Aisa B, Ramírez MJ: Signalling pathways associated with 5-HT6 receptors: relevance for cognitive
effects. Int. J. Neuropsychopharmacol., 13: 775-784.
•Marcos B, Aisa B, Chuang TT, Gil-Bea FJ, Ramirez MJ: Effects pf chronic blockade of 5-HT(6) receptors on NMDA receptor
subunits expression. Synapse, 63: 814-816.
Año 2009
•García-García AL, Elizalde N, Matrov D, Harro J, Wojcik SM, Venzala E, Ramírez MJ, Rio JD, Tordera RM: Increased vulnerability
to depressive-like behavior of mice with decreased expression of VGLUT1. Biol. Psychiatry, 66: 275-282.
•Puerta E, Hervias I, Goñi-Allo B, Lasheras B, Jordan J, Aguirre N: Phosphodiesterase 5 inhibitors prevent 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced 5-HT deficits in the rat. J. Neurochem., 108: 755-766.
•Aisa B, Elizalde N, Tordera R, Lasheras B, Del Rio J, Ramírez MJ: Effects of neonatal stress on markers of synaptic plasticity in
the hippocampus: Implications for spatial memory. Hippocampus, 19: 1222-1231.
•Aisa B, Gil-Bea FJ, Marcos B, Tordera R, Lasheras B, del Río J, Ramírez MJ: Neonatal stress vulnerability of cholinergic neurons
and cognition in the rat involvement of the HPA axis. Psychoneuroendocrinology, 34: 1495-1505.
•Marcos B, Aisa B, Chuang TT, Gil-Bea FJ, Ramírez MJ: Effects of chronic blockade of 5-HT(6) receptors on MDMA receptor
subunits expression. Synapse, 63(9): 814-816.
•de la Torre R, Puerta E, Aguirre N: Comment on the letter by Green, Gabrielsson, Marsden, and Fone, MDMA.
Psychopharmacology, 204: 379-380.
•Puerta E, Hervías I, Aguirre N: On the mechanisms underlying 3,4-methylenedioxymethamphetamine toxicity: the dilemma of the
chicken and the egg. Neuropsychobiology 60: 119-129.
Año 2008
•Aisa B, Tordera R, Lasheras B, Del Río J, Ramírez MJ: Effects of maternal separation on hypothalamic-pituitary-adrenal
responses, cognition and vulnerability to stress in adult female separation. Neuroscience 154: 1218-26.
•Marcos B, Chuang TT, Gil-Bea FJ, Ramírez MJ: Effects of 5-HT(6) receptor antagonism and cholinesterase inhibition in models of
cognitive impairment in the rat. Br. J. Pharmacol., 155: 434-40.
•Marcos B, García-Alloza M, Gil-Bea FJ, Chuang TT, Francis PT, Chen CP, Tsang SW, Lai MK, Ramírez MJ: Involvement of an
altered 5-HT(6) receptor function in behavioral symptoms of Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis., 14: 43-50.
•Elizalde N, Gil-Bea FJ, Ramírez MJ, Aisa B, Lasheras B, Del Río J, Tordera RM: Long-lasting behavioral effects and recognition
memory deficit induced by chronic mils stress in mice: effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology 199: 1-14.
•Marcos B, Aisa B, Ramíez MJ: Functional interaction between 5-HT(6) receptors and hypothalamic-pituitary-adrenal axis: cognitive
implications. Neuropharmacology 54: 708-14.
•Melero-Fernández de Mera RM, García-Martínez E, Fernández-Gómez FJ, Hernández-Guijo JM, Aguirre N, Galindo MF, Jordán
J: Is good old minocycline a new neuroprotective drug? Rev. Neurol., 47: 31-8.
•Goñi-Allo B, Puerta E, Mathúna BO, Hervías I, Lasheras B, De la Torre R, Aguirre N : On the role of tyrosine and peripheral
metabolism in 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced serotonin neurotoxicity in rats.
Neuropharmacology 54: 885-900 .
•Goñi-Allo B, Mathúna B, Segura M, Puerta E, Lasheras B, de la Torre R, Aguirre N : The raltionship between core body
temperature and 3,4-methylenedioxymethamphetamine metabolism in rats: implications for neurotoxicity. Psychopharmacology 197:
263-78.
•Goñi-Allo B, Puerta E, Ramos M, Lasheras B, Jordán J, Aguirre N: Minoxidil prevents 3,4-methylenedioxymethamphetamineinduced serotonin depletions: role of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels, Akt and ERK. J. Neurochem., 104: 914-25.
PAPEL DE LA MUJER EN EL DEPARTAMENTO
• Criterios para entrar a formar parte del grupo independientes del género.
• Valorada y tenida en cuenta para proyectos de igual envergadura que los
hombres.
• Puede expresar sus opiniones.
• Se le permite evolucionar como profesional.
• Respetada en su papel de madre: su puesto no peligra por el hecho de
quedar embarazada o tener que ausentarse para cuidar de sus hijos.
SE SIENTE REALIZADA Y RESPETADA COMO PROFESIONAL
INCONVENIENTES DE SER MUJER CIENTÍFICA
•Gran dedicación de tiempo.
•Horarios son impredecibles y jornadas de trabajo largas.
•Trabajar durante el fin de semana
•Se debe tener disponibilidad para viajar a distintos países para asistir a
congresos.
•Es necesario pasar temporadas en el extranjero para concluir la tesis y
obtener el título de doctora.
•Riesgo biológico, químico…
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