Identificación de nuevos marcadores
genéticos asociados a DT2
Dr. Miguel Cruz López
Jefe e Investigador Titular D
Unidad de Investigación Medica en Bioquímica
Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS
[email protected]
25 de febrero, 2015
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15o ANIVERSARIO DE INVESTIGACION EN DIABETES TIPO T2
Rivera-Hernández A, Cruz M, Kumate J. 2000. La diabetes: un problema de Salud Pública en el mundo. Una nueva perspectiva.
VERTIENTES 3:50-55. (ISSN: 1405-7867). IF: 0.0
Cruz M, Montoya C, Gutierrez M, Niels Wacher, Kumate J. 2002. Polimorfismo de genes relacionados con diabetes tipo 2.
Revista Médica del IMSS 40:113-125. (ISSN: 0443-5117). IF: 0.0
Cruz M. García M, López E, Valladares A, Sánchez R, Wacher N, Aguilar R, Kumate J. 2005. Genes Candidatos como posibles
marcadores de susceptibilidad a diabetes tipo 2. REB 24:81-86. (ISSN: 1665-1995). IF: 0.0
Martínez-Marignac VL, Valladares-Salgado A, Cameron E., Chan A, Perera A, Globus-Goldberg R, Wacher N, Kumate J,
McKeigue P, O´Donnell D, Shriver MD, Cruz M, Parra EJ. 2007. Admixture in Mexico City: Implications for Admixture Mapping of
Type 2 Diabetes Genetic Risk Factors. Human Genetics. 120:807-819. (ISSN: 0340-6717). IF: 5.069
Parra E, Cameron E, Simmonds L, Valladares A, McKeigue P, Shiver M, Wacher N, Kumate J, Kittles R, Cruz M. 2007.
Association of TCF7L2 polymorphisms with type 2 diabetes in Mexico City. Clin Genet. 71:359-66. (ISSN: 0009-9163). IF: 3.128
Cameron E, Martinez-Marignac, VL, Chan A, Valladares A, Simmonds LV, Wacher N, Kumate J, McKeigue P, Shriver MD, Kittles R,
Cruz M, Parra EJ. 2007. MGEA5-14 polymorphism and type 2 diabetes in Mexico City. American J Human Biology. 19:593-598.
(ISSN: 1042-0533). IF: 2.267
Villarreal Molina MT, Flores Dorantes MT, Arellano Campos O, Villalobos Comparan M, Rodríguez Cruz M, Millar García A, Huertas
Vázquez A, Romero Hidalgo MS, Wacher N H., Tusié-Luna MT, Cruz M, Aguilar Salinas CA., Canizalez-Quinteros and The
Metabolic Group. 2008. Association of the ATP-Binding Cassette Transporter A1R230C Variant with early-onset type 2 diabetes in a
Mexican Population. Diabetes 57:509-513. (ISSN: 0012-1797). IF: 8.261
Palomo-Piñón S, Gutiérrez-Rodríguez ME, Díaz Flores M, Sánchez-Barrera R, Valladares-Salgado A, Utrera-Barillas D, Durán
Reyes G, Galván Duarte RE, Trinidad Ramos P, Cruz M. 2009. DD Genotype of ACE in Type 2 Diabetes Mellitus with Renal Disease
in Mexican Mestizos. Nephrology 14:235-239. (ISSN: 1440-1797). IF: 1.311
Martínez-Fierro M, Beuten J, Leacha RJ, Parra EJ, Cruz M, Rangel Villalobos H, Riego-Ruiz LR, Ortiz López R, Martínez-Rodríguez
HG, Rojas. Martinez A. 2009. Ancestry Informative Markers and Admixture proportions in Northeastern Mexico. Journal of Human
Genetics. 54:504-509. (ISSN: 1440-1797). IF: 2.570
Burguete IA, Cruz M, Velasco-Mondragón E, Hsueh Wen-Chi, Lopez-Ridaura R, Hernandez-Ávila M, Cortina B, Gómez Rosa E,
Madrid-Marina V. 2010. Association of Gly972Arg variant of IRS-I gene with type 2 diabetes in lean participants of a national health
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Cruz M, Valladares-Salgado A, García Mena J, Edwards M, Martínez Ángeles, Ortega-Camarillo C, Escobedo de la peña J, Burguete García A,
Wacher Rodarte N, Ambriz R, Rivera R, D´artote A, Peralta J, Parra E, Kumate J. 2010. Candidate gene association conditioning on individual
ancestry in type 2 diabetes and metabolic syndrome patients from Mexico City. Diabetes Metabolism Research and Reviews 26:261-270. (ISSN:
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Valladares Salgado A, Ángeles Martínez J, Rosas M, García Mena J, Utrera Brillas D, Gómez Díaz R, Escobedo de la Peña J, Parra E, Cruz M.
2010. Association of polymorphisms within the TGF-beta1 gene with diabetic nephropathy and serum cholesterol and triglyceride
concentrations. Nephrology 15:644-648. (ISSN: 1440-1797). IF: 1.311
Parra EJ, Below JE, Krithika S, Valladares A, Barta JL, Cox NJ, Hanis CL, Wacher N, García Mena J., Hu P, Shriver MD. The DIAGRAM
Consortium, Kumate J, McKeigue PM, Escobedo J, Cruz M. 2011. Genome-wide association study of type 2 diabetes in a sample from Mexico
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Below JE, Gamazon ER, Morrison JV, Konkashbaev A., Pluzhnikow A, Mckeigue PM, Parra EJ, Elbein SC, Hallman DM, Nicolae DL, Bell GI,
Cruz M, Cox NJ, Hanis CL. 2011. Genome-wide Association and meta Analysis in Population from Starr County, Texas and Mexico City identify
type 2 diabetes susceptibility loci and Enrichment for eQTLs in Top Signals. Diabetologia 54:2047-2055. (ISSN: 0012-186X). IF: 6.814
Martínez-Gómez LE, Cruz M, Martínez-Nava GA, Madrid-Marina V, Parra E, García-Mena J, Espinoza-Rojo M, Estrada-Velasco B, Piza-Román
LF, Aguilera P, and Burguete-García A. 2011. Replication Study of the IRS1, CAPN10, TCF7L2, and PPARG Gene Polymorphisms Associated
with Type 2 Diabetes in Two Different Populations of Mexico. Annals of Human Genetics. 75,612–620. (ISSN: 1469-1809) IF: 2.565
Galanter JM, Fernández JC, Gignoux C, Barnholtz-Sloan J, Fernandez C, Via M, Hidalgo-Miranda A, Contreras AV, Uribe-Figueroa L, Raska P,
Torres M, Ruiz-Ponte C, Ruiz Y, Salas A, Borjas L, Zabala W, Barreto G, Rondón F, Ibarra A, Taboada P, Porras L, Moreno F, Silva-Zolezzi I,
Bigham A, Gutierrez G, Brutsaert T, León-Velarde F, Moore L, Vargas E, Cruz M, Escobedo J, Rodríguez-Santana J, Rodriguez-Cintrón W,
Chapela R, Ford JG, Bustamante C, Seminara D, Shriver M, Ziv E, González-Burchard E, Haile R, Parra E†, Carracedo A† for the LACE
consortium. 2012. Development of a Panel of Genome-wide Ancestry Informative Markers to Study Admixture Throughout the Americas. PLOS
Genet. 8:e1002554. (ISSN: 1553-7390) 8(3):e1002554. IF: 8.694
Martínez-Rodríguez N, Posadas-Romero C, Villarreal-Molina T, Vallejo M, Del-Valle-Mondragón L, Ramírez-Bello J, Valladares A, Cruz M,
Vargas-Alarcón G. 2013. Single Nucleotide Polymorphisms of the Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Gene Are Associated with Essential
Hypertension and Increased ACE Enzyme Levels in Mexican Individuals. PLoS One. 31;8:e65700. (ISSN: 19326203). PLOS ONE. 8.65-70. IF:
4.2
Iván de Jesús Ascencio-Montiel, Esteban J Parra, Adán Valladares-Salgado, Jaime H Gómez-Zamudio, Jesús Kumate-Rodriguez, Jorge
Escobedo-de-la-Peña and Miguel Cruz. 2013. SOD2 gene Val16Ala polymorphism is associated with macroalbuminuria in Mexican Type 2
Diabetes patients: a comparative study and meta-analysis. BMC Medical Genetics, (ISSN 1471-2350) 14:110. IF: 2.33
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HAP MAP
• Más de 2.8 millones de
ejemplos de cambios en
una base en la secuencia
del
genoma(SNPs)
(http://www.ncbi.nlm.nih.g
ov/ SNP).
• Los SNP forman hasta el
90%
de
todas
las
variaciones
genómicas
humanas, y aparecen cada
100 a 300 bases en
promedio
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SNPs
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Galanter, et. al PLoS Genet. 2012
Mar;8(3):e1002554.
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SNP´s SU PAPEL EN DIABETES TIPO 2
Genes en DT2
Adipocinas
Inflamación
Hiperglucemia
FFA
Otros factores
Disfunción
Células beta
Páncreas
Insulina
Lipólisis
Producción
De glucosa
Incorporación
de glucosa
Hígado
Grasa
Acidos grasos
Glucosa en sangre
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Resistencia
A la insulina
Músculo
Stumvoll, LANCET 2005
Primer Escaneo en todo el Genoma en pacientes con DT2
En nuestro estudio de GWA hemos realizado las siguientes contribuciones:
1/ identificación de una región con asociación significativa con los triglicéridos cerca del gen
APOA5, que se localiza en el cromosoma 11.
2/ confirmación de regiones asociadas con DT2 previamente reportadas (HNF1A, KCNQ1,
PTPRD, DGKB-TMEM19, CDKN2A/CDKN2B y el IGF2BP2).
3/ identificación de señales en regiones que no se habían identificado en estudios previos, pero
que pueden ser relevantes para DT2.
4/ demostración de que una variante localizada en el gen CIT tiene un efecto regulador sobre el
gen WFS1, el cual es muy relevante para DT2.
NOTA: MENOS DEL 10% DE LOS GENES ASOCIADOS A DT2 EN EUROPEOS FUERON
OBSERVADOS EN NUESTRA POBLACION
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Segundo Escaneo en todo el Genoma en pacientes con DT2
Nat Genet. 2014 Feb 9. doi: 10.1038/ng.2897. [Epub ahead of print] IF: 35.4
Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes
susceptibility. DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium. Collaborators (332)
Los Estudios de GWAS en DT2 han identificado más de 70 loci de susceptibilidad diabetes.
Aunque los estudios han mostrado que algunas señales se mantienen en los grupos con diferente etnicidad.
Se analizaron los datos generados por GWAS en pacientes con DT2 en poblaciones Europeas, Asiáticas del
Este, Sur de Asia y población americana con ancestría Mexicana.
26,488 casos y 83,964 controles mediante meta-análisis trans-étnico.
Se identificaron siete nuevos loci de susceptibilidad con valor significativo (p<5x10-8).
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VÍAS IMPLICADAS EN LA PREDISPOSICIÓN GENÉTICA DE LA DIABETES TIPO2
CDKAL1, CDKN2A
CDKN2B
Reducción del número
de células beta
MTNRIB, TCF7L2, ARL15
KCNJ11, ADAMTS9, GLIS3
Disfunción de las
células beta
FTO, LPP, TMEM154
Obesidad
Sin obesidad
Resistencia a la
insulina
Reducción de la secreción
de insulina
Predisposición a
la diabetes tipo 2
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IRS1, PPARG
10o ANIVERSARIO DE TRABAJO EN OBESIDAD INFANTIL
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Conclusiones/interpretación:
Poseer mayor número de copias del gen le
confiere protección contra la obesidad.
La amilasa salival inicia la digestión de
carbohidratos, los cuales son altamente
consumidos en la alimentación de los
mexicanos.
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Results: Obese children ingested around of 270 Kcal less than eutrophic children.
However, compared with the eutrophic children, obese children had significantly worse
lifestyle habits; the children with healthy dietary habits (eating breakfast at home, bringing
a school lunch, and not bringing money to purchase food) had a lower risk of obesity
Conclusions: Poorer eating habits as well as less physical activity were associated with
the risk of obesity. An obesogenic environment could change if teachers and parents worked
together to form healthy food intake and physical activity habits.
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La microbiota humana consiste en alrededor de 10 a
100 billones de microorganismos, representando
al menos 10 veces más el número de células
humanas. 3,500 and 35,000 especies.
La microbiota y su microbioma nos proveen de
importantes funciones biológicas y metabólicas que
no pueden ser realizadas
por el metabolismo
humano.
Trends Genet. 2013;29:51
Unidades deportivas IMSS
U. D.
Cuauhtemoc
U. D.
Independencia
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U.D. Morelos
U. D.
Nezahualcoyotl
Bacteroidetes
Firmicutes
Objetivo: Evaluar si existe asociación entre el perfil de la microbiota intestinal y la obesidad infantil y si esta
asociación se modifica dependiendo del patrón de alimentación de una muestra de niños de edad escolar de
la Ciudad de México.
Metodología y Resultados: 1042 niños de 6 a 14 años, a todos se les aplicó cuestionario de actividad física,
antecedentes patológicos personales y heredofamiliares de obesidad y diabetes tipo 2. Abundancia relativa
alta de Firmicutes y una abundancia relativa baja de Bacteroidetes
Conclusiones
1. La dieta tradicional mexicana (maíz, frijol y picante) puede considerarse un potencial factor
de protección contra obesidad en nuestra población de estudio.
2. Un perfil de abundancia relativa alta de firmicutes y una abundancia relativa baja de
bacteroidetes se asocia significativamente con obesidad.
3. La interacción entre la microbiota intestinal y la dieta, particularmente con alto contenido de
carbohidratos simples y grasas saturadas, incrementa las posibilidades de presentar obesidad.
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FUNDACIÓN IMSS
Dr. Jesús Kumate Rodríguez
Presidente Ejecutivo
Lic. Patricia Guerra Menéndez
Secretaria Ejecutiva
Autoridades del IMSS
Dr. José Antonio González A.
Dr. Javier Dávila
Dr. German Fajardo Dolci
Dr. Fabio Salamanca Gómez
Centro Médico SXXI, IMSS
Dr. Niels Wacher Rodarte
Jefe, UIM Epidemiología
Dra. Rita Gómez Díaz
Prestaciones Económicas y
Sociales
Dr. Roberto Karam Araujo
Hospital Infantil de México, FG.
Dr. Samuel Flores
Dr. Miguel Klunder-Klunder
Instituto Nacional de Salud Pública
Dra. Ana Isabel Burguete García
MC. Bárbara Ixchel Estrada
Dr. Vicente Madrid Marina
Dra. Marcia Galván Portillo
CINESTAV
Dr. Jaime García Mena
UIMB, Hospital de Especialidades
Dr. Adán Valladares-Salgado
Dra. Aurora Mejía
Quim. Araceli Méndez
Pasante Miriam Soon
Pasante Víctor Morales Pérez
Dr. Dagoberto Esparza
Dr. Alan Valverde
Aux. Alfonso Alcántara
M. en C. Martha Sánchez
M. en C. Jorge Gutiérrez
Dr. Jaime Gómez Zamudio
Dr. Fernando Suárez
Sec. Carmen Núñez Reynoso
Dr. José de Jesús Peralta Romero
Dr. Martín Valdez
Dr. Diego Fascio Correa
Dr. Ramón Gómez
Dra. Ilce Ramírez
Dr. Alberto Méndez
M, en C Laura Martínez
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Instituto Pasteur, Francia
Dr. Philippe Froguel
Dra. Amelie Bonafont
U. de Toronto, Canada
Dr. Esteban Parra y alumnos de
posgrado
McMaster University, Canada
Dr. David Meyre y Alumnos
Universidad de Oxford, UK
Dr. Andrew Morris
Dr. Mark McCarthy
U. de Texas y la U. de Chicago, USA
Dra. Nancy Cox
Dra. Jennifer Below
Broad Institute, USA
Dr. David Altshuler
Dr. José Florez
University of Gothenburg, Sweden
Fredrik Bäckhed, PhD, Director
Descargar

Dr. Miguel Cruz López