INMUNOLOGIA
DR. CARLOS R. DIAZ CAÑAS
OBJETIVOS GENERALES





1- QUE AL FINALIZAR LA UNIDAD, EL
ESTUDIANTE PUEDA :
- Comprender la importancia del sistema
inmunologico para la defenza del organizmo.
-Aprender los diferentes tipos celulares que
consstituyen dicho sistema
-Entender los diferentes tipos de enfermedades
Autoinmunes y por deficiencia inmunologica
OBJETIVOS ESPECIFICOS




QUE AL FINALIZAR LA UNIDAD, EL
ESTUDIANTE PUEDA :
1- APRENDER LOS DIFERENTES TIPOS
CELULARES QUE INTERVIENEN EN EL
MECANIZMO INMUNOLOGICO
2-ENTENDER LOS DIFERENTES TIPOS DE
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
3-COMPRENDER LAS ENFERMEDADES POR
INMUNODEFICIENCIA.
LINFOCITO T

60-70% de los linfocitos periféricos.

Ubicados en regiones paracorticales de
ganglios linfáticos y manguitos periarteriolares del
bazo.

Genéticamente programados para reconocer un
antígeno específico por medio de receptor
específico (TCR).
ELEMENTOS QUE
INTERVIENEN EN LA
RESPUESTA INMUNOLOGICA





1- CELULAS INMUNOCOMPETENTES
2- ANTIGENOS
3- INMUNOGLOBULINAS ( IG )
4- LINFOCINAS Y MONOCINAS
5- SISTEMA HLA
CELULAS
INMUNOCOMPETENTES










- LINFOCITOS T
- LINFOCITOS B
-LINFOCITOS T COOPERADORES
-LINFOCITOS T SUPRESORES
-CELULAS ACCESORIAS :
-MACROFAGOS
-CELULAS DENDRITICAS DE
GANGLIOS LINFATICOS
-CELULAS DE LANGERHANS DE
LA PIEL
LINFOCITOS


SE ORIGINEN Y MADURAN EN LA
MEDULA OSEA (EN LA AVES EN LA
BOLSA DE FABRICIO ) RAZON POR LO
QUE SE LES DENOMINA B. SINTETIZAN
INMUNOGLOBULINAS.
LINFOCITOS T ADQUIEREN LA
CAPACIDAD FUNCIONAL EN EL TIMO.
MACROFAGOS FUNCIONES



PRODUCTORAS DE CITOCINAS
PROINFLAMATORIAS Y FIBROGENICAS
LISAN CELULAS TUMORALES,
SECRETAN METABOLITOS TOXICOS Y
ENZIMAS PROTEOLITICAS
CELULAS EFECTORAS EN ALGUNA
FORMA DE INMUNIDAD CELULAR
(HIPERSENSIBILIDAD TARDIA ).
CELULAS DENDRITICAS Y DE
LANGERHANS







CELULAS PRESENTADORAS DE Ag
POSEEN PROYECCIONES DENDRITICAS
LOCALIZACION :
-TEJIDO LINFOIDE
-CORAZON
-PULMON
-PIEL
CELULAS CITOLITICAS
NATURALES (NK)








10 A 15 % SE LOCALIZAN EN SANGRE
PERIFERICA.
CELULAS NO T Y NO B
FUNCIONES : -LISAN CELULAS
TUMORALES
-LISAN CELULAS
INFECTADAS CON VIRUS
SIN PREVIA SENSIBILIZ.
-INMUNOREGULACION
ANTIGENO

ES TODA SUSTANCIA EXTRAÑA QUE
NO ES RECONOCIDA COMO PROPIA
POR EL SISTEMA INMUNOLOGICO E
INDUCEN LA REACCION DE ESTE.

SON DE NATURALEZA PROTEICA
HAPTENO

SON PRODUCTOS QUE POR SI SOLO NO
TIENEN CARÁCTER ANTIGENICO,PERO
PUEDEN ADQUIRIRLO SI SE UNEN A
UNA PROTEINA PORTADORA.
CLASIFICACION DE AG DE
ACUERDO A SU PROCEDENCIA



1- XENOANTIGENOS : SON LOS
AUTENTICOS EXTRAÑOS A LAS
DIFERENTES ESPECIES
2-ALOANTIGENOS : SON PROPIOS DE
UNA ESPECIE PERO NO DE TODOS LOS
INDIVIDUOS.
3-AUTOANTIGENOS : SON PROPIOS DE
UN INDIVIDUO.
INMUNOGLOBULINAS






SON PRODUCIDAS POR LAS CELULAS
PLASMATICAS QUE PROVIENEN DE LOS
LINFOCITOS B.
IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS




1-FRAGMENTO Fc (CRISTALIZABLE):
RESPONSABLE DE LAS FUNCIONES
EFECTORAS. Activacion del complemento y
fijaciòn a celulas.
2-FRAGMENTO Fab (Antigen Binding )
Fijador de antigeno.
Inmunoglobulinas
Síntesis de Inmunoglobulinas
Clases de Inmunoglobulinas:
Función
IgA
•
•
Ig predominante en secreciones seromucosas
(saliva, secreciones traqueo-bronquiales).
Dimeros (impide proteolisis por enzimas digestivas).
IgG
•
•
•
•
Principal anticuerpo de respuesta secundaria
(memoria).
Actividad anti-virus, bacterias, parasitos, y algunos
hongos.
Cruzan placenta (inmunidad pasiva transplacentaria, 3-6 meses post-parto).
Activa complemento por vía clásica.
Clases de Inmunoglobulinas: Función
IgM
 Principal anticuerpo de respuesta inmune precoz.
 Pentámero en asociación con cadena "J“.
 Activa complemento por vía clasica.
IgE
 Se encuentra en basofilos y mastocitos.
 Participa en respuesta anti-helmintos e hipersensibilidad
inmediata (anafilaxis).
IgD
 Abundante en células B circulantes.
 Puede participar en proliferación linfocitaria inducida por
antigenos.
CÉLULAS CITOLITICAS
NATURALES (NK)

10 a 15% de linfocitos periféricos no presentan
complejos receptores ni inmunoglobulinas de
superficie.

Células no T y no B (células nulas).

Capacidad de lisar células neoplásicas, células
infectadas por virus y algunas células normales
sin sensibilización previa.
CÉLULA CITOLITICA NATURAL (NK)
CELULAS CITOLITICA
NATURALES (NK)
CELULAS DENDRITICAS Y
DE LANGERHANS

Prolongaciones citoplasmáticas dendríticas y gran
cantidad de moléculas tipo II (MHC).

Debido a moléculas tipo II son excelentes
presentadores de antígenos.

Principal presentador de antígenos.

Poca o ninguna capacidad fagocítica.
Presentación de Antígenos
GRANULOCITOS
Granulocitos
Neutrófilos
Granulocitos
Eosinófilos
Granulocitos
Basófilos
CITOQUINAS

Moléculas que inducen y regulan la
respuesta inmunitaria mediante el
establecimiento de interacciones entre
linfocitos, monocitos, células
inflamatorias y células endoteliales.

Linfoquinas, monoquinas y otros
péptidos.
CITOQUINAS: Categorías.




Citoquinas que median la inmunidad natural
(IL-1, TNF-alfa, IFNs tipo 1 e IL-8).
Citoquinas que regulan el crecimiento,
activación y diferenciación de los linfocitos
(IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 y TGF-beta).
Citoquinas que activan a las células
inflamatorias (IFN-gamma, TNF-alfa, TNFbeta e IL-8).
Citoquinas que estimulan la hematopoyesis
(CSF).
PROPIEDADES DE LAS
CITOQUINAS

Son producidas por distintos tipos de células.

Efecto pleiotrópico: actúan sobre muchos tipos
celulares.

Acción autocrina, paracrina y endocrina.

Actúan mediante unión a receptores específicos
que presenta una gran afinidad por la citoquina.
COMPLEMENTO



CONSTITUIDO POR UN CONJUNTO DE
PROTEINAS PRESENTES EN EL PLASMA
Y SOBRE LAS SUPERFICIES CELULARES.
FUNCION PRINCIPAL ES LA DEFENSA
CONTRA LOS MICROBIOS.
ESTA FORMADO POR MAS DE 30
PROTEINAS
COMPLEMENTO-ACTIVIDADES
FISIOLOGICAS



DEFENSA CONTRA LAS INFECCIONES
POR BACTERIAS PIOGENAS MEDIANTE
LA OPSONIZACION Y QUIMIOTAXIS
CONEXIÓN ENTRE LA INMUNIDAD
INNATA Y LA ADAPTATIVA
ELIMINACION DE PRODUCTOS
INMUNITARIOS
COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC)



TAMBIEN DENOMINADOS ANTIGENOS
LEUCOCITARIOS HUMANOS (HLA)
INDUCEN Y REGULAN LA RESPUESTA
INMUNITARIA
LOS GENES QUE CODIFICAN LAS Ag DE
HISTOCOMPATIBILIDAD EN EL
RECHAZO DE TRASPLANTES SE
LOCALIZAN EN UN SEGMENTO DEL
CROMOSOMA 6.
TRASTORNOS DEL SISTEMA
INMUNITARIO

1- REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD

2- ENFERMEDADES AUTOINMUNES

3- SINDROMES DE DEFICIENCIA
INMUNITARIA.
HIPERSENSIBILIDAD

REACCION ALTERADA, ADQUIRIDA Y
ESPECIFICA DEL SISTEMA
INMUNOLOGICO ANTE UN ANTIGENO.
HIPERSENSIBILIDAD



GELL Y COOMS definieron 4 tipos de
hipersensibilidad
HIPERSENSIBILIDAD : I-II-II-IV
EL TIPO IV COMPRENDE LA DE TIPO
TARDIA O DE TIPO CELULAR
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Clasificación Gell y Coombs
Tipo
I
II
III
Reacción
Hipersensibilidad
Inmediata
Citotóxica
Inmediata
Complejos
Ag-Ac
IV
Hipersensibilidad
retardada
Mecanismo
IgE
IgG IgM
IgG
IGM
Linfocitos
sensibilizados
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
TIPO I
Inducida por antígenos específicos llamados alergenos,
provocadas por la exposición repetida al mismo
antigeno, por contacto, inhalación o ingestión.
La respuesta es mediada por anticuerpos IgE, lo cual
genera la liberación de histamina y otros mediadores
vasoactivos, produciendose una reacción inmediata,
local o sistémica (anafilaxis).
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I




ESTA REAACCION OCURRE SEGUNDOS
A MINUTOS DESPUES DEL CONTACTO
CON EL AG. PREVIA SENSIBILIZACION
ES MEDIADA POR IgE (REAGINAS)
HAY FIJACION DE IgE A RECEPTORES
DE Fc DE MASTOCITOS Y BASOFILOS
EL Ag DEBE SER SOLUBLE
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
TIPO I
Características:
Pocos minutos entre la exposición del antígeno y la
aparición de sintomatología clínica.
Atopia: Estado de hipersensibilidad geneticamente
determinado, donde el individuo produce
IgE después del contacto con cantidades muy
pequeñas del Antígeno.
Antígenos:
Polen
Acaros
Escama cutáneas de animales
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Alergeno
Degranulación
Mastocito
Linfocito
B
IgE
Célula
Plasmática
FcRI
Mastocito
Segunda
Exposición Alergeno
 Sensibilización : unión de la IgE a los receptores Fc ( FcR
de la IgE de los Mastocitos.
 Activación: por la unión del antígeno a las IgE de membran
del mastocito
Entrecruzamiento de los receptores: degranulación del
Mastocito
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Ejemplos clínicos:
Rinitis alérgica
Asma alérgica
Dermatitis atópica
Alergia a alimentos
Alergia medicamentosa
FORMA LOCALIZADA

RINITIS ALERGICA (FIEBRE DEL HENO)

ASMA ALERGICA

DERMATITIS ATOPICA
FORMA GENERALIZADA

ANAFILAXIA

URTICARIA
HIPERSENSIBILIDAD I - FASES




PRIMERA FASE (SENSIBILIZACION) en un primer
contacto
Hay fijaciòn de IgE a receptores de alta afinidad en la
membrana del mastocito y basofilo
FASE 2 (EFECTORA) 2º. Contacto, el Ag se acopla
con el receptor de mastocitos y basofilos
(Acoplamiento Receptor-Ag.)
FASE 3 (DEGRANULACION) IgE ocupa receptores
del mastocito,produciendo liberaciòn y activacion de
mediadores.
EFECTOS DE LOS MEDIADORES




A- CONTRACCION DEL MUSCULO LISO
VASODILATACION
AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD
VASCULAR
SECRECION DE MOCO
MEDIADORES POSEEN 3
FUNCIONES






1- QUIMIOATRAYENTES (CITOCINAS) :
Atraen a neutrofilos, eosinofilos y basofilos.
2-ACTIVADORES INFLAMATORIOS
Histamina: aumento de la permeabilidad
vascular, vasodilataciòn
PAF (Activador de plaquetas ): Formaciòn de
microtrombos
3- ESPASMOGENOS
Histamina, prostaglandinas, leucotrienos.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
ALERGENO
Alergeno
IgE
Sangre
Shock
Anafiláctico
Urticaria
Dermatitis Atópica
Angioedema
Piel
Mediadores Químicos
Sistema
Respiratorio
Sistema
GastroIntestinal
Rinitis
Asma
Naúseas
Vómitos
Diarreas
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Mediadores Preformados Liberados por el Mastocito
Histamina
Broncoconstricción, Vasodilatación,
Aumento permeabilidad vascular
Triptasa
Cininogenasas
Proteólisis
Vasodilatación, Aumento permeabilidad
vascular y edema
ECF-A
(tetrapeptidos)
Quimiotaxis de Eosinófilos y neutrófilos
Hipersensibilidad Tipo I
Fase Temprana de Activación
FARMACO
ACCION
Antihistamínicos Bloqueo de receptores
H2
Metil-xantinas
Teofilinas
Bloqueo fosfodiesterasa
AMPc
Estimulador Receptor
Estimulación Adenilciclasa
 Adrenérgico
Epinefrina
Isoproterenol
Salbutamol
AMPc
EFECTO
Vasodilatación, Prurito
Permeabilidad vascular
Quimiotaxis de Leucocitos
Degranulación
Liberación Histamina
Degranulación
Liberación Histamina
Hipersensibilidad Tipo I
F ase Tardía de Activación
FARMACO
MECANISMO
EFECTO
Corticosteroides Inhibición degranulación Disminución progresión
Fase Crónica
Eosinófilo
Cromoglicato
Disodium
Modificadores de
los Leucotrienos
?
Inhibición de la síntesis
o de la unión a los
Receptores de los
leukotrienos
Degranulación
Liberación Histamina
Permeabilidad vascular
Contracción músculo liso
Secreción de moco
ANAFILAXIA SISTEMICA

Puede se desencadenada por:

Antisueros

Hormonas

farmacos
MANIFESTACIONES CLINICAS







Prurito
Ronchas
Eritema cutaneo
Espasmo bronquial
Vomitos
Colicos abdominales
Diarrea.
HALLAZGOS PATOLOGICOS

EDEMA Y HEMORRAGIA PULMONAR
ANAFILAXIA

ENFISEMA

DILATACION DE CAVIDADES
DERECHAS DEL CORAZON.
TIPO I
El alergeno es presentado por las
CPA (células dendríticas de la vía
aérea) a los linfocitos Th2.
Las citoquinas producidas por los
Th2 estimulan la síntesis de IgE
por las células B (IL-4 e IL-13) y el
reclutamiento de eosinófilos.
La IgE se fija a receptores de alta
afinidad en los mastocitos.
El reingreso del alergeno provoca
el entrecruzamiento de moléculas
IgE en la membrana del mastocito
y la liberación de los mediadores
químicos primarios y secundarios
que ocasionan contracción del
músculo liso bronquial,
vasodilatación, edema,
hipersecreción glandular, etc.
TIPO I
MEDIADORES QUÍMICOS
Primarios o preformados:
Contenidos en gránulos, se
liberan en forma inmediata a la
reacción: Histamina, Heparina,
Proteasas, Factores
quimiotácticos para eosinófilos
y neutrófilos
Secundarios o sintetizados de
novo:
Producidos a partir de los
fosfolípidos de la membrana
celular. Derivan del ácido
araquidónico por acción de
enzimas: de la ciclooxigensa
(Prostaglandinas) y de la
lipooxigenasa (Leucotrienos)
Derivados del núcleo:
Comprenden diversas
citoquinas (IL-4, IL6, IL-8)
HIPERSENSIBILIDAD TIPO II



Mediada por IgM-IgG (Citotoxica)
Ocurre minutos hasta 72 horas posteriores al
contacto
Esta dirigida contra los Ag presentes en la
superficie de las celulas y otros componentes
tisulares.
TIPO II
VARIANTES
1. Reacciones citotóxicas
dependientes de la
activación del
complemento
2. Citotoxicidad mediada por
células, dependiente de
anticuerpos (ADCC)
3. Reacciones estimulatorias
y disfunción celular
mediada por anticuerpos
TIPO II
• CITOTOXICIDAD
MEDIADA POR
COMPLEMENTO
Los anticuerpos de la
clase IgG e IgM activan el
complemento por la vía
clásica.
C8 y C9 constituyen el
complejo de ataque de
membrana que genera
poros en la superficie de la
célula blanco y lisis
osmótica por pérdida de
fluidos intracelulares.
REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II
Anticuerpos IgM o IgG
Dirigido contra Antígenos Celulares o Tisulares
Ac
Células
Tejido
Normal
IgM
Activación complemento
Tejido
Destruído
Hemólisis Intravascular
IgG
Destrucción por células fagocíticas
Fagocitosis
Reacción Hipersensibilidad II
Mecanismo de Daño
Lisis de Células
Activación de Células Fagocíticas
Producción de Radicales Libres
Destrucción del Tejido
Reacciones frente a Antígenos Celulares
Reacciones Hemolíticas
 Anemia Hemolítica Autoinmune
 Eritroblastosis Fetal
 Reacciones Transfucionales
Reacciones frente a Antígenos Tisulares
Miastenia Gravis
 Pénfigo
REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II
Anemia Hemolítica Autoinmune
Anticuerpos contra antígenos presentes
en la membrana de los glóbulos rojos
Hemólisis:
Hemólisis
Intravascular
IgM
Activación
Complemento
IgG
Destrucción por células fagocíticas
HIPERSENSIBILIDAD TIPO III






LLAMADA LESION POR COMPLEJOS INMUNES
HAY ACTIVACION DEL COMPLEMENTO
MEDIADA POR INMUNOGLOBULINAS IgG,
IgM.
LOS COMPLEJOS INMUNES SE DEPOSITAN EN
LOS TEJIDOS
HAY LIBERACION DE ENZIMAS LISOSOMICAS
HAY RESPUESTA INFLAMATORIA CON
ACTIVACION DEL COMPLEMENTO.
Reacción Hipersensibilidad III
En la circulación se forman
Complejos Inmunológicos (Immunocomplejos)
y se depositan en los tejidos,
donde pueden activar la
vía clásica del Complemento.
En el sitio de depósito de estos tejidos
se liberan mediadores
de la inflamación aguda.
Mecanismo de Daño por Inmunocomplejos
Anticuerpos
Antígeno
Inmuno
complejos
C5a
C3a
Basófilo
Neutrófilo
Plaquetas
Liberación de
Aminas
Vasoactivas
Basófil
o
C5a
Liberación de
Enzimas
Reacción de Hipersensibilidad III
Enfermedades causadas por el depósito de
Inmunocomplejos en los tejidos:
Anemia hemolítica inducida por
medicamentos
Lupus Eritematoso Sistémico
Reacciones de Hipersensibilidad asociadas
a Infecciones persistentes
REACCION DE
HIPERSENSIBILIDAD TIPO III
Complemento
PMN
Endotelio
Necrosis
fibrinoide
Anticuerpo
Enzimas lisosomales
HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV



1-Las reacciones inmunitarias son mediadas por
celulas (LINFOCITO T)
2-Tardan mas de 12 horas en desarrollarse
3-Las celulas T responsables de estas reacciones
son celulas especificamente sensibilizadas para
un Ag determinado a travez de un contacto
previo.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO IVVARIANTES



A- De contacto (48-72 horas) a nivel epidermico
de la piel
B-Tuberculina (48-72 horas) a nivel dermico de
la piel
C- Granulomatosa (21-28 dias )
HIPERSENSIBILIDAD POR
CONTACTO

Origina reacciòn eccematosa en el lugar de
contacto con el alergeno como niquel,
cromato,caucho,hiedra venenosa etc. Los cuales
son haptenos; es decir moleculas demasiado
pequeñas para ser Ag, necesitan conjugarse con
las proteinas del organizmo.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO
TUBERCULINA




CELULAS T MIGRAN HACIA FUERA DE LOS
CAPILARES 12 HORAS POSTERIORES A LA
APLICACIÓN DE LA TUBERCULINA
HAY PRESENCIA DE MACROFAGOS
HAY MIGRACION DE LAS CELULAS DE
LANGERHANS HACIA LA EPIDERMIS
DURANTE 24 HORAS
APARECEN MOLECULAS DEL COMPLEJO
MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC)
TIPO II.
HIPERSENSISBILIDAD
GRANULOMATOSA



Se produce por la presencia de microorganizmos
y otras particulas que las celulas no son capaces
de destruir.
EL proceso conduce a la formaciòn de
granulomas de celulas epitelioides.
LEPRA –TUBERCULOSIS-SARCOIDOSIS
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV
Dermatitis por Contacto
Pneumonía por hipersensibilidad
Granulomas por organismos Intracelulares:
Tuberculosis, Leishmania.
Tiroiditis de Hashimoto
TIPO IV
HIPERSENSIBILIDAD
RETARDADA
Las CPA (macrófagos)
fagocitan bacterias, las
procesan y presentan en
las moléculas MHC clase II
a los linfocitos Th1
estimulados por la IL-12.
Los Th1 liberan IL-2 que
estimula su proliferación e
INF-gamma que atraen
monocitos de la circulación
para que se conviertan en
macrófagos tisulares,
células epiteliodes y
células gigantes formando
un granuloma.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV
Dermatitis por Contacto
Activación
Respuesta Innata Epidermis
Estimulación
Queratinocitos
Liberación de Citokinas Inflamatorias
TNF-
GM-CSF
Langerhans
Activación de Linfocitos T
Segunda Exposición
Memoria Inmunológica
Liberación de Citokinas
Quimiotácticos
Monocitos/Macrófagos
Basófilos, Eosinófilos
ENFERMEDADES
AUTOINMUNES


TOLERANCIA INMUNOLOGICA: El
individuo es incapaz de reaccionar
inmunologicamente con un agente
especifico(grneralmente propios).
PERDIDA DE LA TOLERANCIA
INMUNOLOGICA.
ENFERMEDADES
AUTOINMUNITARIAS




Definición: desarrollo de reacción inmunitaria
en contra de auto-antígenos.
Amplio espectro: desde auto-anticuerpos en
contra de un sólo órgano o tejido hasta autoanticuerpos en conta de auto-antígenos
presentes en todos los tejidos.
Pérdida de la auto-tolerancia inmunitaria.
Tolerancia inmunitaria: estado en el cual el
sujeto no puede desarrollar respuesta
inmunitaria alguna frente a un antígeno dado.
MECANISMOS DE
TOLERANCIA INMUNITARIA

Deleción clonal: timo eliminaría células T
primordiales con receptores para auto-antígenos.

Anergia clonal: no se elimina la célula T
primordial sensibilizada, pero ésta no prolifera y
no se activa (Deleción funcional).

Supresión periférica de células T: mediante la
acción de linfocitos T supresores (CD8+).
TOLERANCI
A INMUNE
PATOGENIA DE LA
AUTOINMUNIDAD

Pérdida de la Tolerancia Periférica

Factores Genéticos Asociados

Mecanismos Microbianos Asociados
FACTORES GENÉTICOS
ASOCIADOS

Agrupación familiar.

Relación entre varias enfermedades autoinmunes
que comparten HLA clase II.

Inducción de autoinmunidad en ratas
transgénicas.
FACTORES MICROBIANOS
ASOCIADOS A
AUTOINMUNIDAD

Modificación de auto-antígenos.

Efecto viral.
 Estimulación
 Pérdida
mitogénica policlonal.
de función de linfocitos T.
ENFERMEDADES
AUTOINMUNES LOCALES

Tiroiditis de Hashimoto

Anemia hemolítica autoinmune

Anemia Perniciosa

Síndrome de Goodpasture

Diabetes Mellitus tipo I

Miastenia gravis

Enfermedad de Basedow-Graves

Encefalomielitis autoinmune
TIROIDITIS DE
HASHIMOTO


Disminución de LyT CD4+, subtipo supresor

Anticuerpos antitiroideaos (HS II)

Aumento LyT CD8+ (HS IV)
Activación apoptosis Fas - FasL
ANEMIA HEMOLITICA
AUTOINMUNE

Anticuerpos “tibios” anti-eritrocitos (37ºC)



Anticuerpos “fríos” anti-eritrocitos (0-4 ºC)


Opsonización de eritrocitos con IgG
-metildopa
áreas periféricas (temp < 30 ºC)
Críohemolisinas

Hemoglobinuria paroxística por frío
ANEMIA PERNICIOSA

Gastritis crónica atrófica con pérdida de
células parietales

anticuerpos anti-células parietales (antifactor intrínseco)

déficit FI para conjugación con Vit B12

anemia megaloblástica
SINDROME DE
GOODPASTURE

Anticuerpos anti-membrana basal
glomerular

Anticuerpos anti-membrana basal alveolar

Rx hipersensibilidad tipo II
MIASTENIA GRAVIS

Auto anticuerpos anti-receptor de
acetilcolina

Efector de bloqueo de receptor, sin daño
celular directo

Rx HS II de tipo disfunción celular
ENFERMEDAD DE
BASEDOW -GRAVES

Anticuerpos anti-receptor TSH

LATS (long acting thyroid stimulators)

Efecto estimulante sin daño celular directo

Rx HS II tipo disfunción celular
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
SISTÉMICAS

Lupus Eritematoso Diseminado

Esclerosis Sistémica

Artritis Reumatoidea

Dermatomiositis - Polimiositis

Síndrome de Sjögren

Síndrome de Reiter

Vasculitis Sistémicas: Poliarteritis Nodosa
LUPUS ERITEMATOSO
DISEMINADO


Activación LyT CD4+ y células B con síntesis de
numerosos auto-anticuerpos
Auto-anticuerpos anti-nucleares








Anti-DNA
Anti-histonas
Anti-proteínas no-histonas
Anti-antígenos nucleolares
Anti-citoplasmáticos
Anti-membrana basal
Rx HS tipo III (complejos inmune)
Rx HS tipo II (GR, GB y plaquetas)
SÍNDROME DE SJÖGREN

Queratoconjuntivitis sicca, xerostomía

Destrucción inmune de glándulas salivales y
lacrimales

Anticuerpos anti-nucleares anti-RNP (SS-A y SSB), anti -fodrinas

Activación CD4+ y células B
ARTRITIS REUMATOIDEA

Activación CD4+

mediadores de la inflamación

citoquinas

Auto-antígeno: glicoproteína 39 del cartílago

Producción auto-anticuerpos (Factor
Reumatoideo)

Complejos inmunes
DERMATOMIOSITIS
POLIMIOSITIS

Patogenia desconocida

Dermatomiositis: anticuerpos + complemento
(C5-9)

Polimiositis: Acción CD8+

Anticuerpos anti-nucleares (ANA)

Anticuerpos anti-tRNA sintetasa
INMUNODEFICIENCIAS:
Clasificaciones


De acuerdo al tipo o línea celular alterada.

Deficiencias de células B.

Deficiencias de células T.

Deficiencias de células primordiales
indiferenciadas.
De acuerdo a la forma de origen.

Primarias (genéticamente determinadas).

Secundarias o adquiridas.
INMUNODEFICIENCIAS
PRIMARIAS

Causa genética.

Afectan inmunidad específica (humoral y celular)
o mecanismos inespecíficos (mediados por
complemento o células, como fagocitos y células
NK).

Diagnóstico entre los 6 meses y los 2 años de
edad.
CELULAS LINFOIDES: Maduración y
diferenciación
Célula
pre-B
Célula
primordial
pluripotencial
Célula B
inmadura
Célula B
madura
Célula B
activada
Célula
plasmática
Célula
primordial
LINFOIDE
Citotóxicas/supresoras
Célula
pre-T
Timo
Subpoblaciones
T maduras
Colaboradoras/inductoras
INMUNODEFICIENCIAS:
Patogenia
Célula
pre-B
Célula B
inmadura
2
Célula
primordial
pluripotencial
Célula B
madura
3
Célula B
activada
Célula
plasmática
4
Célula
primordial
LINFOIDE
1
Citotóxicas/supresoras
Célula
pre-T
1. Inmunodeficiencia combinada grave
2. Agammaglobulinemia de Bruton
3. Déficit aislado de IgA
4. Inmunodeficiencia variable común
5. Síndrome de Di George
6. SIDA
Timo
Subpoblaciones
T maduras
Colaboradoras/inductoras
5
6
INMUNODEFICIENCIAS:
Patogenia
Célula
pre-B
Célula B
inmadura
2
Célula
primordial
pluripotencial
Célula B
madura
3
Célula B
activada
Célula
plasmática
4
Célula
primordial
LINFOIDE
1
Citotóxicas/supresoras
Célula
pre-T
1. Inmunodeficiencia combinada grave
2. Agammaglobulinemia de Bruton
3. Déficit aislado de IgA
4. Inmunodeficiencia variable común
5. Síndrome de Di George
6. SIDA
Timo
Subpoblaciones
T maduras
Colaboradoras/inductoras
5
6
AGAMMAGLOBULINEMIA DE
BRUTON

Ausencia total de inmunoglobulinas séricas.

Ligada a cromosoma X, afecta sólo a varones.

Infecciones recidivantes y graves desde los 8 o 9 meses de edad.

Patógenos piógenos (estafilococos, Haemophilus influenzae, etc).

Conjuntivitis, faringitis, otitis, bronquitis, neumonías, infecciones cutáneas).

Otras enfermedades asociadas (virales, y autoinmunitarias).

Ganglios linfáticos y bazo sin centros germinales.

Ausencia de células plasmáticas en ganglios, bazo, médula ósea y tejidos.

Amígdalas mal desarrolladas.
INMUNODEFICIENCIAS:
Patogenia
Célula
pre-B
Célula B
inmadura
2
Célula
primordial
pluripotencial
Célula B
madura
3
Célula B
activada
Célula
plasmática
4
Célula
primordial
LINFOIDE
1
Citotóxicas/supresoras
Célula
pre-T
1. Inmunodeficiencia combinada grave
2. Agammaglobulinemia de Bruton
3. Déficit aislado de IgA
4. Inmunodeficiencia variable común
5. Síndrome de Di George
6. SIDA
Timo
Subpoblaciones
T maduras
Colaboradoras/inductoras
5
6
INMUNODEFICIENCIA VARIABLE
COMUN (I)

Congénita o adquirida, esporádica o familiar.

Hipogammaglobulinemia todas Igs o sólo IgG.

Dotación normal de células B en sangre y tejidos linfoides, pero son
incapaces de diferenciarse a células plasmáticas.

Déficit intrínseco de la célula B, habitualmente no asociado a alteración
T.

Patogenia variable (mutaciones de genes reguladores de
inmunoglobulinas, células B defectuosas y ocasionalmente defecto de
células T CD4+ o CD8+).

Algunos pacientes con deleciones HLA C4A o alteraciones de HLA C2.
INMUNODEFICIENCIAS:
Patogenia
Célula
pre-B
Célula B
inmadura
2
Célula
primordial
pluripotencial
Célula B
madura
3
Célula B
activada
Célula
plasmática
4
Célula
primordial
LINFOIDE
1
Citotóxicas/supresoras
Célula
pre-T
1. Inmunodeficiencia combinada grave
2. Agammaglobulinemia de Bruton
3. Déficit aislado de IgA
4. Inmunodeficiencia variable común
5. Síndrome de Di George
6. SIDA
Timo
Subpoblaciones
T maduras
Colaboradoras/inductoras
5
6
DEFICIT AISLADO DE
IgA

Muy frecuente (1 de cada 600 habitantes en USA).

Niveles bajos de IgA sérica y secretora.

Familiar o adquirido (asociado a toxoplasmosis, sarampión
u otras infecciones virales).

Infecciones respiratorias, gastrointestinales y urogenitales.

Asociado a déficit selectivo subclases IgG2 e IgG4.

Mayor incidencia alergias y enfermedades autoinmunitarias
(LED, AR).

Defecto de diferenciación de linfocitos B IgA.
INMUNODEFICIENCIAS:
Patogenia
Célula
pre-B
Célula B
inmadura
2
Célula
primordial
pluripotencial
Célula B
madura
3
Célula B
activada
Célula
plasmática
4
Célula
primordial
LINFOIDE
1
Citotóxicas/supresoras
Célula
pre-T
1. Inmunodeficiencia combinada grave
2. Agammaglobulinemia de Bruton
3. Déficit aislado de IgA
4. Inmunodeficiencia variable común
5. Síndrome de Di George
6. SIDA
Timo
Subpoblaciones
T maduras
Colaboradoras/inductoras
5
6
Síndrome de DiGeorge
(Hipoplasia Tímica)

Déficit selectivo de células T que deriva de la falta de desarrollo de la
tercera y cuarta bolsas faríngeas (timo, paratiroides, algunas células claras
del tiroides y el cuerpo últimobranquial).

Ausencia total de respuestas inmunitarias de tipo celular, tetania,
cardiopatías congénitas y malformaciones de grandes vasos.

Boca, orejas y cara puede ser anormal.

Recuento bajo de células T con depleción de áreas T de ganglios y bazo.

No hereditario, secundario a lesión fetal intrauterina en la octava semana.
INMUNODEFICIENCIAS:
Patogenia
Célula
pre-B
Célula B
inmadura
2
Célula
primordial
pluripotencial
Célula B
madura
3
Célula B
activada
Célula
plasmática
4
Célula
primordial
LINFOIDE
1
Citotóxicas/supresoras
Célula
pre-T
1. Inmunodeficiencia combinada grave
2. Agammaglobulinemia de Bruton
3. Déficit aislado de IgA
4. Inmunodeficiencia variable común
5. Síndrome de Di George
6. SIDA
Timo
Subpoblaciones
T maduras
Colaboradoras/inductoras
5
6
INMUNODEFICIENCIA
COMBINADA GRAVE (I)





Defecto combinado de células B y T.
Lactantes propensos a infecciones graves recidivantes
(Candida albicans, Pneumocistis carinii, Pseudomonas, CMV,
varicela y muchas bacterias).
Forma clásica (suiza) con defecto de células linfoides
primordiales es infrecuente.
Defecto combinado del compartimiento T con alteración
secundaria de la inmunidad humoral (más frecuente).
Dos patrones de herencia
 Herencia autosómica recesiva.
 Herencia recesiva ligada a cromosoma X.
INMUNODEFICIENCIA
COMBINADA GRAVE (III): Morfología


Timo pequeño, carente de células linfoides

En déficit de ADA hay restos de corpúsculos de
Hassall.

En forma ligada a X el timo contiene lóbulos de
células epiteliales indiferenciadas similares al timo
fetal.
Tejidos linfoides hipoplásicos con depleción de
áreas T y a veces de zonas T y B.
INMUNODEFICIENCIAS
SECUNDARIAS (I)

Desnutrición.

Agentes infecciosos.



Infecciones virales (Sarampión).
Infecciones bacterianas (Lepra lepromatosa,
Sífilis).
Infecciones por protozoos (Malaria).

Radiaciones.

Drogas citotóxicas.

Corticoides.
SÍNDROME DE
INMUNODEFICIENCIA
ADQUIRIDA
HISTORIA
• 1979: Presentación de 2 casos inusuales en homosexuales:
• Kaposi’s sarcoma
• Pneumocystis carinii
• Pacientes inmunosuprimidos debido a ausencia total de
células T.
• 1981 - 1993:
• Sobre 289.000 casos diagnosticados y 1 - 2 millones de
infectados en USA
• 1981:
•Primer diagnóstico clínico de SIDA (California)
•1959:
•Evidencias serológicas
Pacientes de riesgo






Varones homo y bisexuales
Toxicómanos vía parenteral
Hemofílicos (antes 1985)
Receptores de sangre y hemoderivados no
hemofílicos
Los contactos heterosexuales de los
miembros de los grupos anteriores
Paciente pediátrico por transmisión vertical
ETIOLOGIA


VIH (virus de la inmunodeficiencia humana)
retrovirus humano perteneciente a la familia
de los lentivirus
Características del retrovirus




Largo periodo de incubación, seguido de una
evolución mortal lentamente progresiva
Tropismo por los sistemas hematopoyético y
nervioso
Capacidad para provocar inmunodepresión
Efectos citopáticos in vitro
Estructura viral VIH-1



Esférico.
Centro : electrodenso rodeado de una
envoltura lipídica derivada de la membrana de
la célula huesped. Contiene p 124 y p l8, dos
cadenas de ARNgenómico y la enzima
transcriptasa inversa.
Envoltura : glucoproteínas virales, gp120 y
gp 41
Estructura viral VIH-1
PATOGENIA


Compromiso de sistema inmunitario y SNC
Profunda inmunodepresión celular con
pérdida de células T CD4+, así como de una
alteración de la función de las células T
colaboradoras supervivientes
MOLECULA CD4
receptor de alta afinidad por VIH
gp120
gp41
Transcriptas
a reversa
Genoma viral (ARN)
CD4
ETAPAS DE INFECCION




Captación de la glucoproteína de la envoltura gp
120 por las moléculas CD4
Fusión del virus con la membrana celular y su
internalización (gp 41 ?)
Internalización, transcripción inversa (ADN
proviral)
Al dividirse la célula T se integra el virus al
genoma de ella (infección latente)
LISIS DE CELULAS T





Citólisis directa
Pérdida de precursores inmaduros de las células T CD4+
(por infección directa, falta de citocinas para la
diferenciación)
Fusión de células infectadas y no infectadas, con
forrmación de sincitios (células gigantes)
La gp 120 soluble liberada por las células infectadas pueden
unirse a las células no infectadas
inversión creciente CD4/CD8 en la sangre periférica
INFECCIÓN DE MACRÓFAGOS



Células en tejidos (encéfalo y pulmón)
Infección : vía de la gp 120-CD4
por fagocitosis
Se localizan en vacuolas intracelulares
INFECCIÓN DE MONOCITOS






Escasos en sangre
Alteración de la actividad microbicida
Disminución de la quimiotaxis
Menor secreción de IL-1
Producción inadecuada de TNF
Escasa capacidad para presentar los
antígenos a las células T.
Inmunopatogenia del SIDA
HIV
CD4
Infección por VIH
Fagocitosis
Célula T Célula folicular
dendrítica
Macrófago
VIH en vacuolas
Latencia clínical
Latente Crónico bajo nivel Latente
Crónico bajo
nivel
Activación por
citoquinas
EstimulaciónAg
TNF
Replicación Viral
Intensiva
Lisis de células CD4+
Signos clínicos
Infecciones oportunistas, neoplasias
Transporte a tejidos
especialmente encéfalo
EVOLUCIÓN

En la actualidad se admite que el provirus
integrado, sin expresión viral (infección
latente), puede permanecer en las células
durante meses o años. Sólo tras la activación
de la célula infectada se completa el ciclo vital
del virus y en el caso de las células T CD4+,
ello significa la lisis celular.
PROPAGACIÓN DEL VIRUS

Activación fisiológica : estimulación
antigénica (Citomegalovirus, el VEB, el
virus de la hepatitis B y el virus herpes
simple).
CELULAS LINFOIDES B



Hipergammaglobulinemia
e
inmunocomplejos
circulantes por activación policlonal de serie B.
Activadores de celulas B : infección por CMV o el
VEB, la propia gp 120 y los macrófagos infectados por
el VIH, que producen mayores cantidades de IL-6.
El paciente es incapaz de elaborar una respuesta
defensiva (streptococcus pneumoniae y haemophilus
influenzae).
CELULAS T CD4+


Regulan respuesta inmunitaria: producen IL-2,
IL-4, IL-6, INF, factores quimio-tácticos para
los macrófagos y factores de crecimiento
hematopoyético.
Por tanto, la pérdida de estas células influye en
las demás células del sistema inmunitario.
INFECCIÓN S.N.C.





Blanco principal de la infección por el VIH.
Macrófagos y las células de estirpe monocitomacrófago (microglia).
Se producirían factores solubles que pueden ser
citotóxicos para las neuronas (IL-1).
Lesión directa de las neuronas por la gp 120
soluble del virus.
VIH encefálico: subgrupo especial (cepa).
HISTORIA NATURAL DE LA
ENFERMEDAD

Fase aguda precoz

Fase crónica media

Fase final o de crisis
FASE AGUDA PRECOZ




Respuesta inicial de un adulto inmunocompetente a la
infección por el VIH.
Alto nivel de producción de virus con siembra
generalizada en los tejidos linfoides.
Controlada por respuesta inmunitaria antivírica.
Clínicamente : enfermedad aguda autolimitada (50 a
70 %) entre 8 y 6 semanas después aparecen síntomas
inespecíficos.
FASE CRONICA MEDIA




Período de latencia clínica
Replicación lenta del VIH, sobretodo en los
órganos linfoides
Paciente asintomático o desarrollan adenopatías
generalizadas y persistentes
Replicación viral e inicio de la fase de crisis
FASE FINAL O DE CRISIS



Bajan defensas del huésped, reactivación de la
replicación del virus la aparición de una
enfermedad clínica.
Signos: fiebre de un mes, fatiga, pérdida de peso,
diarrea, infecciones oportunistas, neoplasias.
CD4+ desciende (<200).
MANIFESTACIONES
CLINICAS

Manifestaciones inespecíficas (salvo las lesiones
cerebrales):

Infecciones oportunistas generalizadas.

Sarcoma de Kaposi.

Tumores linfoides.
COMPROMISO GANGLIONAR

1° fase : hiperplasia folicular




Folículos irregulares, a/v con bordes aserrados en corteza y
médula.
Manto atenuado.
Activación policlonal de células B y de la
hipergammaglobulinemia.
2° fase : involución folicular



Hialinización de centros germinales.
Disminuye cantidad de virus.
Aparición de patógenos oportunistas.
TUMORES

Sarcoma de Kaposi.

Linfomas no Hodgkin que afectan a los
ganglios y a ciertos órganos extra-ganglionares,
como el hígado, el aparato gastrointestinal o la
médula ósea, son fundamentalmente neoplasias
de células B de alto grado de malignidad.
Sarcoma de Kaposi
SARCOMA DE KAPOSI


MUCHAS
MUCHAS
GRACIAS
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