Trasplante hepático de alto
riesgo
Insuficiencia Hepática Crónica
Reagudizada
SETH. Badajoz
9 de octubre 2009
Rafael Bañares
Hospital General Universitario Gregorio
Marañón. CIBEREHD
• ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica
Reagudizada ?
• Cambios fisiopatológicos
• Evaluación del pronóstico
• Tratamiento y posible papel de los
sistemas de soporte artificial
BTY:Cirrosis
SESIONES
MARS
con ↑necrosis.
45E. Hepática
GPVH=26
mmHg
40
Bacilos gram
negativos
8
THO 7
35
6
30
5
Brb
25
4
20
Cr
INR
3
15
2
10
5
1
Deterioro de la
Función Renal
0
2
8
9
10 14
15 16
22
25
29 30
0
31
DIAS
Concepto de insuficiencia hepática
crónica agudizada
Cambios Fisiopatológicos
Citoquinas
Situación clínica
estable
Sepsis
Hemorragia
Estrés oxidativo
Desequilibrio
circulatorio
Insuficiencia
hepática
¿Cuál es la epidemiología
de la IHCA?
Alcohol
Fármacos
Evento precipitante
Fracaso Circulatorio
SHR
Encefalopatía
Ensayo RELIEF
• Estudio aleatorizado multicéntrico europeo
– MARS+SMT Vs. SMT
• Variable principal
– Supervivencia libre de trasplante a los 28 días
• Cálculo del tamaño muestral
– “20 % de reducción en mortalidad en el grupo
experimental” (de 40 % a 20 %)
– 176 pacientes
Inclusion Criteria (I)
• Acutely decompensated
liver cirrhosis
– Presumed cirrhosis (clinical
and imaging)
– Triggering event (i.e.
infection, bleeding etc.)
• AND… intrahepatic
cholestasis (BL>5 mg/dl)
without evidence of
extrahepatic origin
– AND… at least one of the
following events
• HRS (according to criteria
of International ascites
Club) and/or
• Hepatic encephalopathy
> or equal º II and/or
• Progressive
hyperbilirubinemia
(Bilirubin > 20 mg/dl or
>340 µmol/l, defined as a
more than 50% increase
before enrollment,
whether in referring or in
current hospital)
Exclusion Criteria (I)
• Progressive jaundice as a
consequence of the
natural course of cirrhosis
• Very low platelet count
(less than 50000/mm3)
• INR >2.3
• Need for renal
replacement therapy
within 3 days prior to
inclusion
• Uncontrolled infection/
Infection without ABCs
for at least 24 hours
• Active bleeding within 48
hours prior to enrollment
• HCC> 4 cm or tumoral
and non-tumoral portal
vein thrombosis
• Severe cardiopulmonary
disease
• Pregnancy and lactation
• Hemodynamic instability
(MAP < 60 mmHg despite
vasopressor therapy)
Working definition of acute-on-chronic
liver failure
Pathophysiological changes
Cytoquines
Hemorragia
NO
Liver failure
Patient in stable
clinical
condition
Sepsis
Oxidative stress
Alcohol
Fármacos
Evento precipitante
Circulatory failure
HRS
Encephalopathy
Evento precipitante. Estudio
RELIEF
Ingesta masiva de alcohol
Infección bacteriana
Hemorragia
Alteraciones electrolíticas
Otras
142 (80%)
77 (43.75%)
25 (14.2%)
18 (10.2%)
11 (6.25 %)
Es frecuente la presencia de más de un
evento precipitante
Working definition of acute-on-chronic
liver failure
Pathophysiological changes
Cytoquines
Bleeding
NO
Insuficiencia
hepática
Patient in stable
clinical
condition
Sepsis
Oxidative stress
Alcohol
Drugs
Precipitating event
Circulatory failure
HRS
Encephalopathy
Gravedad del fracaso hepático
Bilirrubina (mg/dl)
INR
MELD (puntos)
Child-Pugh (puntos)
60
75 % de casos
Bil> 18 mg/dl
50
40
25 % de casos
Bil> 35 mg/dl
30
20
10
0
Total bilirubin at admission
26.2 (11.2)
1,77 (0.39)
26,11 (8.03)
10,64 (1.61)
50
45
40
35
30
25
20
15
10
75 % de casos
MELD> 22
25 % de casos
MELD> 32
MELD score at admission
Working definition of acute-on-chronic
liver failure
Pathophysiological changes
Cytoquines
Bleeding
NO
Insufic.hepática
Patient in stable
clinical
condition
Sepsis
Oxidative stress
Alcohol
Drugs
Precipitating event
Fracaso Circulatorio
SHR
Encefalopatía
10
Hepatorenal syndrome
98 (55.7 %)
Hyperbilirubinemia>20 mg/dl
125 (71%)
Hepatic encephalopathy ≥ grade 2 78 (44 %)
Hepatic Encephalopathy ≥ grade 2 29 (15.4%)
Hepatorenal syndrome
21 (11.2 %)
Hyperbilirubinemia >20 mg/dl
50 (26.6 %)
HE plus HRS
13 (6.9 %)
HE plus Hyperbilirubinemia
11 (5.8 %)
HRS plus Hyperbilirubinemia
Three events
SOFA
% of SOFA>8
Necesidad de ventilación
25 % de casos
Cr> 2.5 mg/dl
8
6
4
2
0
39 (20.7 %)
25 (13.3 %)
7 (6-9)
25 %
23 (12.6 %)
Serum Creatinine at baseline
46.7 %
Resumen
• La definición actual de IHCA se caracteriza
por:
– Estar habitualmente asociada a ingesta
enólica excesiva
– Marcado deterioro de la función hepática
– Asociación frecuente a fracaso multiorgánico
– Pacientes de muy alto riesgo para trasplante
hepático
• ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica
Agudizada ?
• Cambios fisiopatológicos
– Alteración circulatoria y renal
– Alteración cerebral
• Evaluación del pronóstico
• Tratamiento y posible papel de los sistemas de
soporte artificial
Cambios hemodinámicos en la IHCA
‫٭‬
10
22,9
19,8
8
6
10
4
5
2
0
0
HVPG
Etoh Cirrhosis
‫٭‬
12
9,4
8
7,5
1000
800
600
‫٭‬
15
20,5
‫٭‬
‫٭‬
20
‫٭‬
1200
14
din.seg.cm-5
25
l/min
30
833
821
666
400
200
0
CO
AAH 100
Rincón et al. APT 2007; Mookerjee et al. Hepatology 2007
SVR
HCV Cirrhosis
Modulación de la actividad inflamatoria y
cambios hemodinámicos en la IHCA
Infliximab
Infliximab
La inhibición del TNF produjo cambios intensos en la hemodinámica esplácnica
y sistémica
Jalan et al. Gut 2003
Incremento de la concentración de
amonio en IHCA
Amonio arterial
400
300
200
100
0
Sanos
Cirrosis
TIPS
IHCA
FHF
↑ PIC
Mecanismos patogénicos comunes de la
encefalopatía hepática de la IHCA y del
fracaso hepático agudo
Cirrosis
Fracaso hepático agudo
Edema cerebral
Aumento de la
presión intracraneal
Encefalopatía
hepática
Lesión aguda hepática
Sepsis
Trastorno neuropsiquiátrico
• ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica
Agudizada ?
• Cambios fisiopatológicos
• Evaluación del pronóstico
• Tratamiento y posible papel de los
sistemas de soporte artificial
• Requerimientos de un sistema pronóstico
en la IHCA
– Mortalidad del episodio
– Identificación de necesidad de tratamientos
específicos
– Respuesta a tratamiento
– Necesidad de tratamientos alternativos
– Indicación de soporte hepático artificial
– Posible indicación de trasplante hepático
Estimación del pronóstico de la
IHCA
• No existen estimaciones fiables del pronóstico
– Mortalidad del grupo control de los estudios
controlados (40-60 %)
• Los sistemas pronósticos habituales no parecen
ajustarse a las características de la enfermedad
– Child: “Es igual de importante 4 mg/dl que 40 mg/dl”
– MELD: “Pocos pacientes con MELD tan elevado en la
elaboración del modelo”
– SOFA/APACHE: Proceden de pacientes de cuidados
críticos y no incorporan aspectos esenciales de la
enfermedad hepática
• Es necesario incorporar otros elementos
APROXIMACIONES AL PRONOSTICO
Sistemas
pronósticos
Influencia pronóstica de
cambios fisiopatológicos
Diseño de tratamientos basados
en la patogenia de la enfermedad
Alteración
circulatoria
Hipertensión portal
Rincón et al.
APT 2007
Disfunción endotelial
Mookerjee et al.
Hepatology 2007
Flujo portal
Duvoux et al.
Hepatology 2004
Mediadores
inflamatorios
Receptores TNF
Spahr et al.
J Hepatol 2004
Supervivencia
Disfunción
leucocitaria
Activación
leucocitaria
en reposo
Fagocitosis
Mookerjee et al.
Hepatology 2007
Respuesta
al tratamiento
Genes
candidatos
Expresión genética
diferencial
Colmenero et al.
Gastro 2007
Requisitos de un sistema pronóstico
Puntuación pronóstica
Evaluación de la calidad del diagnóstico:
Nº de
Pacientes
Validación
Procedimiento
estadístico
adecuado
Variables
fáciles,
objetivas y
reproducibles
Capacidad pronóstica en
a) Diferentes intervalos de tiempo:
Niveles de
corte
Estratos
Pronósticos
Sistemas pronósticos
Función
discriminante
MELD
Glasgow
Lille
Clinic
Bilirrubina
Tiempo de
protrombina
Bilirrubina
INR
Creatinina
Edad
Leucocitos
Urea
Bilirrubina
Protrombina
Edad
Insuficiencia
renal
Albúmina
Tiempo de
protrombina
Bilirrubina
Bilirrubina 7 º
día
Edad
Bilirrubina
INR
Creatinina
> ó < 32
Nivel de corte
no definido
>ó< 9
> ó < 0.45
<6.7
6.7-8.99
> 9
Comparación entre la calidad de los
diferentes scores pronósticos
Score
Nº de
Validación
pacientes
Modelo
Estadist.
Variables
Objetivas
Cut-off
Estratos
Predicción
pronósticos de
respuesta
Maddrey
+
No
¿?
++
+++
2 estratos
No
MELD
+
No
RLOG
+++
¿?
¿?
No
++
Interna
RLOG
++
++
2 estratos
Sí
+++
Interna
RLOG
++
++
2 estratos
Sí
++
Interna
Externa
Cox
+++
+++
3 estratos
No
Glasgow
Lille
CLINIC
Asociación entre en estadio RIFLE y Mortalidad
% Muertos
% Vivos
100
80
60
40
20
0
No disfunción
Huerta et al. AASLD 2009
Riesgo
Daño
Fracaso Renal
MH: Análisis Multivariado
–
–
–
–
–
–
–
Edad
Motivo ingreso UCC (No HDA Vs. HDA)
Encefalopatía hepática (Sí Vs. No)
Grado de ascitis (I – II – III)
Puntuación MELD
Categoria RIFLE* (0 – 1 – 2)
Categoria FOS.
Ascitis
Categoria FOS
Categoria RIFLE*
OR
IC 95%
p
45.8
5.2 - 403,7
.001
6
2.6 – 14.2
<.000
2.5
1.2 – 5.2
<.000
MH: Comparación curvas ROC
Sensitivity
100
80
60
40
AUC
IC 95%
Modelo
.91 (.03)
.84 -.96
MELD
.83 (.04)
.74 - .89
.046
SOFA
.81 (.04)
.73 - .88
.001
CTP p
.76 (.05)
.67 - .84
.001
20
100-Specificity
20
40
60
80
100
p
• ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica
Agudizada ?
• Cambios fisiopatológicos
• Evaluación del pronóstico
• Tratamiento y posible papel de los
sistemas de soporte artificial
Tratamiento
• Tratamiento de las complicaciones
– Tratamiento de la hemorragia digestiva
– Tratamiento del síndrome hepatorrenal
– Tratamiento de la encefalopatía
– Tratamiento de la coagulopatía
– Soporte nutricional
– Tratamiento de las infecciones
– Tratamiento de la I. suprarrenal relativa
• Tratamiento del factor desencadenante
– Tratamiento de la hepatitis aguda alcohólica
• ¿ Soporte hepático artificial ?
Effect of albumin dialysis on portal pressure
mmHg
45
40
35
45
HVPG change during MARS therapy
Mean decrease
23±18 %
P = 0,02
30
25
22.3±6 mmHg
17.5±7.3 mmHg
0
Baseline
4h
End of session
2,4
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
0,8
0,6
NS
10
5
WHVP
FHVP
Baseline
End first session
2,2
1,0
30
15
10
μM
35
20
15
5
40
25
20
p = 0.04
P = 0,01
Baseline ADMA
Final ADMA
The effect of MARS on portal pressure
is independent of extracorporeal
circulation
Sen S et al. J Hepatol 2005
Effect of albumin dialysis on systemic
hemodynamics
Catalina et al. AASLD 2004
Effect of albumin dialysis on vasoactive
mediators
ng/ml/h
40
PRA
30
pg/ml
800
700
600
25
500
20
400
15
300
10
200
5
100
35
0
pg/ml
3000
2500
p=0.04
18 %
p=0.08
55 %
pg/ml
300
Baseline End sessions
ANP
p=0.04
250
2000
200
1500
150
1000
100
500
50
0
53 %
p=0.04
0
Baseline End sessions
NE
ALDOSTERONE
Baseline End sessions
Catalina et al. AASLD 2004
0
Baseline End sessions
62 %
Effect of MARS in cytokine levels
Cytokine
Effect
Nº of patients
Author/year
IL 18, caspase 1
Unaffected
10/ACLF
Roth/Dig Liv Dis 2009
IL6, TNFα
Unaffected
5 /HRS
Wong/ Gut 2009
IL6, IL1, IL10, TNFα,
HGF
Improvement
15/ACLF
Novelli/ Transp Proc 2009
IL6, IL8, IL10, TNFα,
TNFαR
Unaffected
9/ACLF
RCT
Stadlbauer/ Crit Care 2006
IL6, IL8, IL10, TNFα,
TNFαR
Unaffected
9/ACLF
RCT
Sen/ Liv Transpl 2004
TNF α, IL8, IL10, IL6
Unaffected
32/ACLF
Iloeni/ Transp Proc
2006
IL6, TNFα
Improvement
TNFα, IL1 β, IL6, IL10
Improvement
13
Dicampli/ Transp Proc
2005
TNFα, IL6, IL8, IFNγ
Improvement
24
Ho/ Liv Int 2003
Ambronio/ Acta Biomed,
2003
No firm conclusion may be obtained about
the role of MARS in cytokine profile
Lack of effect of MARS in improving
albumin function in ACLF
Jalan et al. Hepatology 2009
Pathophysiological effects of
MARS in AoCLF: summary
• Proven beneficial effect
– Decrease portal pressure
– Amelioration of hyperdinamic circulation
• Controversial effects
– Plasmatic cytokine levels
• Absence of effects
– Effective albumin detoxification
Clinical studies with MARS in ACLF
Study
Nº
RCT
Biochemical
improvement
Hemodynamic
effects
HE effects
Survival
Stange
13
No
Yes
N/A
Yes
69 %
Schmidt
8
No
Yes
Yes
No
50 %
Jalan
8
No
Yes
Yes
Yes
50 %
Di Campli
13
No
Yes
N/A
Yes
38 %
Mitzner
13
Yes
Yes
Yes
No
Yes
37.5 %
Vs 0 %
Heemann
23
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
90 % Vs.
55 %
Sen
18
Yes
Yes
Yes
Yes
No 45
%in both
Hassanaien
70
Yes
N/A
Yes
Yes
N/A
Laleman
18
Yes
Yes
Yes
N/A
N/A
MARS in hepatorenal syndrome
Type I Hepatorenal syndrome
n=13
Hemodiafiltration
n=5
Primary end-point
30-day survival
MARS albumin dialysis
n=8
Small sample size (n=13)
SMT not appropriate
(terlipressin+albumin)
Mitzner et al. Liver Transplantation 2000
MARS in HRS refractory to vasoconstrictor
therapy
Pilot, observational, pathophysiological study
HRS-1 refractory to vasoconstrictors + albumin
n=6
GFR, RPF, Neurohormones, NO, TNFα, IL6
No changes in GFR, RPF, cytokine profile nor neurohormones
No apparent impact on survival
Wong F et al; Gut epub
MARS in acute-on-chronic liver failure
Cirrhosis with “superimposed” liver injury
Serum bilirubin > 20 mg/dL
Screened patients
n=46
Exclusion criteria; n=8
ALF (1)
Sepsis (1)
Active bleeding (1)
HRS (4)
Spontaneous decrease in Br
n=12
Included patients
n=24
SMT
n=12
SMT + MARS
n=12
2/12 (17 %)
Primary end-point
Bilirubin< 15 mg/dL (3 days)
5/12 (42 %)
6/12 (50 %)
Secondary end-point
In-hospital mortality
1/12 (8 %)
Heeman et al. Hepatology 2002
MARS in acute-on-chronic liver failure
• Cons
– Small sample size
– End-point different to
mortality
– Patient selection
No differences in adverse
events between groups
Heeman et al. Hepatology 2002
MARS in hepatic encephalopathy
Cirrhosis with severe HE (grade III or IV)
Screened patients
n=82
Absence of inclusion
criteria
n=10
Exclusion criteria
n=2
Included patients
n=70
4.00
3.50
MARS
SMT
3.00
2.50
2.00
1.50
1.00
0.50
0.00
0
12
24
36
48
60
hours
SMT
n=31
Primary end-point:
Two grade improvement
in HE
percent with 1st improvement
mean cum num of improvements/person
MARS
n=39
72
84
96
10
8
120
Effect of albumin dialysis in severe HE
80%
MARS
SMT
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0
12
24
36
48
60
72
hours
84
96
108
Time to improvement
120
MARS in hepatic encephalopathy
Predictors of response:
MARS therapy (adjusted OR: 3.8)
Child-Pugh score
Glasgow Coma Scale
Survival rate was greater in patients with rapid recovery
of encephalopathy
No significant adverse events
Hassanaien et al. Hepatology 2007
Impact of liver transplantation in
survival of MARS treated patients
Pacientes trasplantados
Kantola et al. World J Surgery 2009
Pacientes no trasplantados
Papel del trasplante hepático en la
IHCA
•
•
•
•
•
Teóricamente atractivo
Paciente de muy alto riesgo
Indefinición de la indicación ¿Cuándo?
Indefinición de la priorización
Existencia de contraindicaciones
– Absolutas: Edad/Infección no controlada
– Relativas: Hepatitis aguda alcohólica/FMO
• ¡¡ Necesidad de definición de la Hª natural !!
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Insuficiencia Hepática Crónica Reagudizada