Resistencia a los antibióticos
1
Antibacterianos
Penicilinas y Cefalosporinas
• Algunos gérmenes son naturalmente
resistentes a las penicilinas
• Otros pueden adquirir resistencia por
distintos mecanismos y con el uso de las
drogas
se
seleccionan
las
cepas
resistentes
• Los 3 principales mecanismos de
resistencia son:
–
–
–
Producción de betalactamasas
Impermeabilidad al antibiótico
Baja afinidad del antibiótico a las PFP
2
Antibacterianos
Monobactámicos
• Es destruido por algunas betalactamasas producidas por
algunas cepas de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa
• Ha sido descrita la resistencia mediada por betalactamasas
tanto cromosómicas como plasmídicas.
3
Antibacterianos
Aminoglucósidos
• Presencia de enzimas que modifican aminoglucósidos:
– Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y
fosfatasas) que modifican grupos sustituyentes de la molécula,
lo que resulta en un compuesto de baja afinidad por el
ribosoma bacteriano
– Los genes que codifican estas enzimas en general se
encuentran en plásmidos, lo que permite la transferencia de los
mismos a otra bacteria
• Alteraciones en los sitios de unión. Se debe a mutaciones en
los genes que codifican los sitios de unión a estas drogas
• Disminución del ingreso: Determinado por alteraciones a nivel
de la membrana externa para el caso de Pseudomonas
aeruginosa, que dificultan la entrada de la droga a la bacteria
4
Antibacterianos
Quinolonas
• El número de bacterias resistentes a las quinolonas ha ido
aumentando, lo que se relaciona a la presión selectiva de su
extenso uso
• La alteración de la ADN-girasa parece ser el factor principal
de resistencia y consiste en la alteración de alguno de los
aminoácidos en posición 67 a 106 de la subunidad A de la
girasa
• El grado de resistencia se relaciona con el número de
mutaciones en esa subunidad. Para S. aureus y P. aeruginosa
es suficiente una sola mutación. Para E. coli se necesita más
de 1 mutación
5
Antibacterianos
Macrólidos
• Impermeabilidad de la pared celular: se observa por ejemplo
en enterobacterias y Pseudomonas sp. Azitromicina penetra
mejor la membrana externa de la pared de bacterias gram
negativas
• Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior: puede ser de
origen plasmídico
• Inactivación de la droga: mediante enzimas bacterianas que
hidrolizan el anillo lactónico. Descrita en bacilos Gram
negativos
• Alteración en el sitio de unión del antibiótico: El cambio de un
solo aminoácido a nivel de la proteína blanco del ribosoma
determina una disminución de la afinidad
6
Antibacterianos
Glicopéptidos
• Se describen 3 tipos principales de resistencia en Enterococcus sp.:
– Resistencia van A. Es de alto nivel, inducible por glucopéptidos, plasmídica y
transferible. Se observa especialmente en Enterococcus faecium y en menor
medida en E. faecalis. Produce resistencia cruzada entre los 2 glucopéptidos
– Resistencia van B: Bajo grado, inducible, cromosómica y no transferible. Sólo
para vancomicina. E. faecium y menos en E. faecalis
– Resistencia van C: Bajo grado, cromosómica y con poca repercusión clínica.
Sólo para vancomicina.
7
Antibacterianos
Glicopéptidos
8
Antibacterianos
Glicopéptidos
• Se han encontrado cepas de Staphylococcus sp. (SCN)
resistentes a teicoplanina
• Se han descrito cepas de S. aureus tolerantes a vancomicina,
y algunos resistentes a teicoplanina
• in vitro se ha podido transferir la resistencia de E. faecium a S.
aureus
• Las estrategias para limitar la diseminación de estas cepas se
basan en educación del personal, políticas de aislamiento de
los pacientes infectados o colonizados, mejora en los
sistemas de detección de estos gérmenes y restricciones en
el uso de vancomicina.
9
Antibacterianos
Lincosaminas
El mecanismo de resistencia es similar al de los macrólidos.
La resistencia bacteriana se debe principalmente a la alteración del sitio
"blanco“
Se ha observado resistencia transferible mediada por plásmidos en B.
fragilis. En casos raros los cocos Gram positivos pueden inactivar la
clindamicina por mecanismos enzimáticos, hecho que parece no tener
importancia clínica
10
Antibacterianos
Sulfonamidas y trimetoprim
• La resistencia a las sulfonamidas está muy extendida, tanto para gérmenes
comunitarios como nosocomiales
• Cromosómica: A través de mutaciones que producen un cambio en las
enzimas de lo que resulta una disminución de afinidad por las sulfas, o
aumentando la producción de PABA lo que neutraliza la competencia de las
sulfas
• Extracromosómica: La producción de una enzima dihidripteroato sintetasa
alterada, que es 1.000 veces menos sensible a la droga, es el principal
mecanismo de resistencia a sulfonamidas
11
Antibacterianos
Metronidazol
El mecanismo principal de resistencia está en relación con la aparición de
mutaciones que producen una disminución de la reducción intracelular del
fármaco y por lo tanto de producir sus derivados activos
Tetraciclinas
• El mecanismo principal de resistencia es la disminución del ingreso de la
droga a la célula
• En general es plasmídico e inducible
• La resistencia a uno de los compuestos suele acompañarse de resistencia
a todos los de la familia
12
Antibacterianos
Rifampicinas
• La rápida emergencia de cepas resistentes es un problema importante
durante el uso de rifampicina en monoterapia
• La resistencia se debe a mutaciones que afectan genes que codifican la
RNA polimerasa dependiente de DNA
Cloranfenicol
• Producción de acetil transferasas : que acetilan la molécula del antibiótico
impidiendo su unión a los ribosomas bacterianos. Este mecanismo es
extracromosómico y determina resistencia de alto nivel en Haemophilus
sp., Shigella sp. y Salmonella typhi
• Modificación del sitio blanco a nivel de la subunidad 50S : En este caso la
disminución de la afinidad por la droga se acompaña también de
resistencia a macrólidos y clindamicina
• Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana a la droga : Suele
13
asociarse a resistencia a tetraciclinas
Antibacterianos
14
Antiparasitarios
Benzimidazoles
• Albendazol: Unión a beta-tubulina
Pérdida de afinidad
• Mebendazol: No bien estudiada
Avermectinas
• Ivermectina: Apertura de canales de cloruros
No bien estudiada
Pirazinoisoquinolinas
• Piraziquantel: Apertura de canales de calcio
No esclarecido
15
Antiparasitarios
Otros fármacos
• Atovaquona: inhibición de transporte de electrones Mutaciones en cytB
• Dapsona: Antagonista de PABA
• Pentamidina: Bloqueo de timidina sintasa
No esclarecido
No esclarecido
16
Antimicóticos
Fármacos
• Flucitosina:
– Penetración (permeasa), conversión a fluorouracilo (deaminasa)
– Diversas levaduras distintas mutaciones
– Utilización restringida
– Tratamiento combinado con anfotericina B
• Azoles:
– Inhibición de cytP450 14α-demetilasa (lanosterol-ergosterol)
– Fluconazol, Ketoconazol mayores tasas de resistencia que itraconazol
– Dos tipos de resistencia
• Primaria ó intrínseca (Aspergillus sp., Candida krusei)
• Secundaria o adquirida (Candida albicans)
– Tres mecanismos:
• Eflujo del fármaco
• Alteraciones en los sitios de unión de la demetilasa
• Utilización de rutas alternativas en la síntesis de esteroles
17
Antimicóticos
Fármacos
• Anfotericina B:
– Resistencia intrínseca por un gran número de cepas de Candida lusitaniae
– Cryptococcus neoformans en paciente con VIH (2006)
18
Antivirales
19
Descargar

Document