Análisis de coste efectividad
de los medicamentos
biológicos para el tratamiento
de la artritis soriática (AS).
Yolanda Bravo Vergel, Neil Hawkins, Christian Asseburg,
Steve Palmer, Karl Claxton and Mark Sculpher
Centre for Health Economics, University of York, U.K.
AES, Barcelona 13-15 Julio 2005
Objetivos
Determinar la estrategia coste-efectiva para el
tratamiento de la artritis soriática en adultos,
comparando dos medicamentos biológicos
(infliximab, Remicade® y etanercept, Enbrel®)
con cuidados paliativos, según indicaciones
terapéuticas de sus respectivas licencias.
Infliximab y etanercept han sido objeto de análisis
reciente por el National Institute for Clinical
Excellence, NICE (Woolacott et al. in press).
Artritis Soriática (AS)
 Poliartropatía inflamatoria crónica y progresiva, asociada a
soriasis de la piel, caracterizada por:
– dolor
– destrucción de las articulaciones
– limitación funcional
 Discapacidad y reducción calidad de vida del paciente
 Mayor riesgo mortalidad cf población general
 UK: Prevalencia ± 0.3%; incidencia anual 3.5/100,000
 HAQ - Instrumento para evaluación global actividad:
– Capacidad funcional física (0 - 3, máx. incapacidad)
– Buena correlación calidad de vida (AVAC)
 PsARC - criterio mínimo de respuesta terapéutica
Tratamiento estándar
 Tratamientos tomados de AR
 AS - dolor e inflamación; deformidad e incapacidad
 FARMEs:
– alivio sintomático, potencial para inducir remisión y
reducir destrucción articulaciones.
– toxicidad, comorbididad, embarazo
– licencia para AS: leflunomida (Arava®)
 1/3 respuesta terapéutica a cualquier FARME
 Largo plazo: pacientes refractarios al tratamiento (falta
de eficacia o toxicidad).
 Indicación terapéutica anti-TNFs:
“Cuando la respuesta a dos o más fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad ha demostrado ser inadecuada”
Agentes Anti-TNF
 Receptor proteico soluble humano, bloquea la acción
inflamatoria de los TNF (factor de necrosis tumoral- ).
 Eficacia y baja toxicidad demostrada a corto plazo en
estudios clínicos controlados (inflamación y dolor).
 Eficaz tratamiento Soriasis
 Largo plazo:
– mantenimiento de la eficacia?
– potenciales efectos adversos? (infecciones)
– freno / inhibición de la progresión radiológica?
 Coste elevado
Métodos
 Modelo de decisión probabilístico.
 Estructura: modelo cohorte que toma la forma de un árbol
de decisión recursivo (ciclos 3 meses).
 Compara las 3 estrategias objeto de analisis
 Combina las 2 principales medidas eficacia:
– respuesta terapéutica inicial (3 m, PsARC)
– progresión: capacidad funcional física (HAQ).
 Incorpora la probabilidad anual de fallo terapéutico
 Coste incremental por AVAC.
 Perspectiva financiador público (UK NHS)
Figura 1: Estructura básica del modelo
N o P sA R C re sp o nse a t 1 2 w e e k s
 p a llia tive c a re
E te ne rc e p t
P sA R C re sp o nse
T re a tm e n t fa ilu re (t
1
)  p a llia tive c a re
T re a tm e n t fa ilu re (t
2
)  p a llia tive c a re
T re a tm e n t fa ilu re ( t n )  p a llia tive c a re
N o tre a tm e nt fa ilu re
P a llia tive c a re
N o P sA R C re sp o nse  p a llia tive c a re
In flix im a b
P sA R C re sp o nse
T re a tm e n t fa ilu re (t
1
)  p a llia tive c a re
T re a tm e n t fa ilu re (t
2
)  p a llia tive c a re
T re a tm e n t fa ilu re ( t n )  p a llia tive c a re
N o tre a tm e nt fa ilu re
Métodos
HAQ:
 La discapacidad progresiva causada por AS es modelada
utilizando la “progresion natural” (N) medida en términos
de HAQ en pacientes que han fallado   2 FARMEs y sólo
reciben cuidados paliativos [cohorte Leeds].
 Calidad de vida (EQ-5D) y costes directos para el sistema
sanitario = f(HAQ), basado en 2 modelos de regresión
[Kobelt 2002; Wyeth].
Efecto rebote de la enfermedad tras fallo terapéutico:
S1) Igual a la mejora experimentada: i.e. inhibición de la
trayectoria de progresión.
S2) Vuelta a la historia natural: i.e. efecto analgésico
Figura 2: Escenarios alternativos de rebote de la
enfermedad tras un fallo terapéutico.
3
Initial
gain
0
Rebound equal to gain
Rebound to natural history progression
Time
Métodos: Bayesian evidence synthesis
 Ensayos clínicos - cadena de evidencia:
T ria ls
M ease et al. 2 00 0
M ease et al. 2 00 4
Im p act 200 3
T re a tm e n t o p tio n
E tan ercep t
P laceb o
In flixim ab
X
X
X
X
X
X
 Se requirió una síntesis de toda la evidencia disponible
utilizando métodos estadísticos Bayesianos, para:
– Estimar la eficacia relativa de los 3 tratamientos
– Combinación 2 principales medidas eficacia
– Estimación simultánea de las posterior distributions
y la estructura de correlación de múltiples outputs.
Métodos: Bayesian evidence synthesis
Consistió en 2 metaanálisis unidos, que estiman:
1. Ratio de respuesta (PsARC)
2. Cambio medio en la puntuación del indice HAQ,
condicionada por respuesta al tratamiento.
Supuestos:
 Heterogeneidad ensayos clínicos – modelo de efectos
mixtos: p(resp) placebo & progresión natural HAQ (N).
 Eficacia relativa – modelo de efectos fijos, usando la
escala “log-odds”:
– P(resp) etanercept, P(resp) infliximab
– Cambio medio en HAQ | criterio respuesta PsARC,
para etanercept e infliximab
Figura 3: Ajuste del efecto placebo
pt
N  i  resp  p plac i  plac
Treatment
1  p t N  i  noresp  p plac i  plac
Palliative care
1
N
pt
N  i  resp  p plac i  plac
Treatment
Palliative care
1  pt
N
1
N
Initial 3 months cycle: We add the
HAQ increment for treatment nonresponders
Long-term model: We add the HAQ
increment for treatment nonresponders separately whenever
they are taken off treatment (annual
withdrawal rate)
N = natural progression; iΔ = incremental HAQ change due to treatment response;
p = probability of response to either treatment or placebo.
Caso base y escenarios alternativos
BASE CASE
Gender
Time horizon
Rebound
Infliximab dosage
Progression whilst
responding to
biologics
Discount rates
ALTERNATIVE SCENARIOS
Males
10 years
Both
4 vials
0
Y
1y, 5y, 40y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
3 vials
Y
1.5% outcomes,
6% costs
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Equal to
natural
progression
Y
Y
Y
Y
Y
Y
3.5% both
Nota: Los resultados demostraron ser prácticamente idénticos en ambos géneros.
Tabla 1: Resultados caso base
R E B O U N D E Q U A L T O G A IN
P rob ab ility cost-effective for th resh old of:
T reatm en t
M ean costs M ean Q A L Y s
IC E R
£20,000
£30,000
£40,000
0.000
0.001
0.009
0.070
0.693
0.931
0.930
0.306
0.060
0.000
0.741
0.041
0.889
0.159
0.809
0.259
0.070
0.032
T im e horizon 10 years – M ales
Inflixi mab
£64,274
4.636
£165,363
b
E tanercept
£44,111
4.51 4
£26,361
P alliative C are
£10,718
3.248
NA
E tanercept
£82,414
£58,178
6.558
6.271
P alliative C are
£17,355
3.854
a
T im e horizon 40 years – M ales
Inflixi mab
£84,473
£16,891
a
b
NA
R E B O U N D E Q U A L T O N A T U R A L H IS T O R Y
P rob ab ility cost-effective for th resh old of:
T reatm en t
M ean costs M ean Q A L Y s
IC E R
£20,000
£30,000
£40,000
0.00 0
0.000
0.005
0.005
0.995
0.446
0.554
0.878
0.117
0.001
0.006
0.041
0.043
0.587
0.854
0.956
0.407
0.105
T im e horizon 10 years – M ales
Inflixi mab
E tanercept
P alliative C are
£64,418
4.455
£205,345
£44,169
£10,679
4.356
3.263
£30,628
NA
£83,085
5.485
£168,753
a
b
T im e horizon 40 years - M ales
Inflixi mab
E tanercept
£58,813
5.341
P alliative C are
£17,475
3.855
£27,805
NA
a
b
a= Ratio coste-efectividad (ICER) calculado comparando inflimixab vs etanercept;
b= etanercept vs cuidados paliativos.
Fig 4: Curva de coste-efectividad: Efecto rebote de la
enfermedad igual a la mejora experimentada; 10 años.
ICER= £26,361
1
0. 9
0. 8
P r oba bi lity C os t-E ffe c tive
0. 7
0. 6
In flixim a b
E ta ne rce pt
0. 5
P a lliat ive ca re
0. 4
0. 3
0. 2
0. 1
0
£0
£1 0 ,00 0
£2 0, 00 0
£ 3 0, 00 0
£ 4 0,0 0 0
£ 50 ,0 0 0
£ 60 ,0 00
M ax im um W TP pe r Q ALY g ai ne d
£7 0 ,0 00
£8 0 ,0 00
£9 0, 00 0
£ 10 0 ,0 00
Fig 5: Curva de coste-efectividad: Efecto rebote de la
enfermedad igual a la mejora experimentada; 40 años.
ICER= £16,891
1
0. 9
0. 8
Inf lixim a b
P r oba bi lity C os t-E ffe c tive
0. 7
E tan e rcep t
P allia tive care
0. 6
0. 5
0. 4
0. 3
0. 2
0. 1
0
£0
£1 0 ,00 0
£2 0, 00 0
£ 3 0, 00 0
£ 4 0,0 0 0
£ 50 ,0 0 0
£6 0 ,0 00
M ax im um W TP pe r Q ALY g ai ned
£7 0 ,0 00
£8 0, 00 0
£ 9 0, 00 0
£ 10 0 ,00 0
Tabla 2. Proporción costes acumulados según diferentes
horizontes temporales (Caso base).
U K cos ts (£ 2004)
Re bound equal to gain, males
90,0 00
80,0 00
70,0 00
60,0 00
50,0 00
40,0 00
30,0 00
20,0 00
10,0 00
0
t- 1
D rug c o sts
D irec t c osts (HAQ)
ye
ar
e
1y
ar
a
ye
rs
a
ye
rs
a
ye
rs
a
ye
rs
a
ye
rs
5
0
0
5
0
0
b- 1 b - 1 t- 4 b - 4
e p im a e p tbt
c
a
p
a
a
er
ep
im r c e
rc
l ix
im e r c ix im
an I nf ane
lix
x
e
t
f
i
n
E
fl
fl
In t a n
Et
In E ta
In
E
ye
ar
s
Nota: Resultados prácticamente idénticos para el escenario vuelta
a la historia natural.
Tabla 3: Resultados comparados principales evaluaciones
económicas publicadas sobre anti-TNFs en artritis reumática
Study
B rennan et al. 2004
K obelt et al. 2003¶
W ong et al. 2002
B arton et al. 2004 (BR A M)
M odelling approach
C urrency (year)
Perspective used
Tim efram e
C om parators
Indiv idual patient- level s im ulation
G BP (2000/2001)
UK NHS
Lifetim e
Etanercept m onotherapy third -line
vs. D M AR D s only (for patients w ho
had already failed M TX and SSZ).
M ar kov m odel
G BP (1999/20 00)
Societal & U K N H S
10 years
Inflix im ab+M TX versus M TX only (for
patients w ho had already failed a
m ean of 2.5 -2.8 D M ARD s).
M ar kov m odel
$ (1998)
Societal & U S health service
Lifetim e
Inflix im ab+M TX versus M TX only,
N SAID s, D M AR D s, M TX+D M AR D s
(for patients w ho had already failed
a m ean of 2.5 -2.8 D M AR D s)
M ain source of
effectiveness data
AC R 20 at 3 and 6 m onths, trial data.
M ean H AQ progression for non responders (baseline) estim ated
from a U K cohort study (ER AS).
H AQ , ATTR AC T trial (U K, 54 w eeks).
Transition probabilities U K cohort
study (ER AS).
Sum m ary of costeffectiveness results
The central es tim ate cost per Q ALY
gained is £16,330
M ain C onclusions
Etanercept is cost-effective after the
failure of 2 D M AR D s. H owever,
even in the best scenar io of
inc lud ing nurs ing hom e costs and
productiv ity costs, the net cost
difference is still £12,733 against
etanercept.
The central es tim ate cost per Q ALY
gained is £25,700 (1 year treatm ent,
only d irect costs). Inc ludin g effec t los s
at d is continuation, the IC ER is reduced
to £21,100 per Q ALY.
R esults for inflix im ab rem ain w ith in the
usual range of treatm ents to be
recom m ended (£20 to £30K per
Q ALY). A lthough 1 -2 years of
treatm ent w ill le ad to sav ings in both
direct & in direct costs these w ill not
offset drug cos t.
H AQ , ATTR AC T trial (U K, 54
w eeks). After 1 year of treatm ent,
patients are dis continued, projection
of natural progress ion based on the
AR AM IS co hort study (U S).
For the base -case s cenario, the
IC ER of inflix im ab is $30,500 (1 year
treatm ent, only d irect cos ts).
Indiv idual patient- level s im ulation
G BP (2000/2001)
UK NHS
Lifetim e
Tw o analys is w ere run: (1)
Bio logics vs . p lacebo; (2)
sequence using b iolo gic s v s. tw o
sequences that represent current
practice in the U K.
H AQ im provem ents on different
biolo gic drugs and D M AR D s
estim ated based on published
trials, inc ludin g the ATTR AC T
trial.
For the base -case s cenario
against p lacebo, the IC ER of
etanercept is £42,289 and for
inflix im ab £55,988.
For 1 year treatm ent w ith inflix im ab
and for patients w ho have already
failed 2 D M AR D s, results for
inflix im ab could rem ain w ith in the
usual range of treatm ents to be
recom m ended in the U K.
Even under best scen ar io
circum stan ces, resu lts for both
etanercept and inflix im ab are not
w ith in the usual r ange of
treatm ents to be recom m ended in
the U K.
¶ Results for the Swedish NHS not reported.
ICER= Incremental Cost-Effectiveness Ratio, QALYs= Quality Adjusted Life Years, BRAM= The Birmingham Rheumatoid Arthritis Model.
Conclusiones
 Tras inadecuada respuesta a   2 FARMEs, resultados
para etanercept se sitúan en el rango de tratamientos
recomendables por el NICE (£20 to £30K por AVAC).
 ICER para infliximab muestra un rango de £85K - £205K
por AVAC (i.e. estrategia dominada a efectos prácticos).
 SA probabilístico: etanercept y cuidados paliativos tienen
la mayor probabilidad de ser coste-efectivos para
diferentes WTP del sistema sanitario.
 Parámetros clave, evidencia limitada al corto plazo:
– progresión (HAQ) durante respuesta al tratamiento
– probabilidad anual de fallo terapéutico
– efecto rebote
Discusión
 Primer estudio que compara ambos anti-TNF en términos
de coste-efectividad en AS, utilizando toda la evidencia
clinica disponible y el apoyo de expertos clinicos.
 Resultados principales EE de anti-TNFs para AR: aunque
difieren en cierta medida (ensayos clínicos, supuestos),
sugieren pueden ser coste-efectivos administrados tras
inadecuada respuesta a   2 FARMEs
 Limitaciones:
– falta evidencia LT
– parámetros clave basados en evidencia muy limitada
– daño radiográfico en AS avanzada (limitaciones HAQ)
– beneficio Soriasis (PASI)
Agradecimientos
Dr Nerys Woolacott and reviewers from the Centre for Reviews and Dissemination
(CRD), University of York.
Dr Robert Chalmers, Consultant Dermatologist, University of Manchester
Dr Ian Bruce, Senior Lecturer and Consultant Rheumatologist, University of
Manchester
Prof Tony Ades, MRC Health Services Research Collaboration, University of Bristol.
Project funded by the HTA Programme (04/04/01) commissioned on behalf of NICE.
The views and opinions expressed therein are those of the authors and do not
necessarily reflect those of the Department of Health.
Referencias
Spiegelhalter D, Abrams K, Mules J. (2004) Bayesian Approaches to Clinical Trials
and Health Care Evaluation. John Wiley & Sons, Ltd.
Mease PJ, Goffe BS, Metz J, VanderStoep A, Finck B, Burge DJ. Etanercept in the
treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet
2000;356:385-90.
Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P, et al. Etanercept
treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression.
Arthritis Rheum 2004;50:2264-72.
Centocor. A multicenter placebo-controlled, double-blind, randomised study of antiTNF chimeric monoclonal antibody (cA2, infliximab) in patients with active
psoriatic arthritis (IMPACT): protocol no. P02114 [Industry submission]. Malvern,
Pa.: Centocor; 2003 Nov 14.
Lu, G and Ades, A. Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment
comparisons. Statistics in Medicine 2004; 23: 3105-3124.
Ades, T. A chain of evidence with mixed comparisons: models for multiparameter
synthesis and consistency of evidence. Statistics in Medicine 2003; 22: 2935-3016
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Análisis de coste efectividad de los medicamentos