LA BILIRRUBINA
- Producto de la degradación de hemoglobina
- 80 % proviene de eritrocitos sensibles o viejos
- 20 % de otras fuentes
eritropoyésis ineficaz
celeritroides inmaduros
Metabolismo de
proteínas con grupo HEMO (citocromos, mioglobina)
- Hay 2 clases
INDIRECTA O NO CONJUGADA O
LIBRE (90%, unida a la albúmina)
DIRECTA O CONJUGADA: (la
conjugación ocurre con el ác. Glucurónico en el hepatocito)
Síndrome de Criegler-Najjar tipo II
• Intensa hiperbilirrubinemia no conjugada.
• Bilirrubina Total 20 – 45 mg/dl (aparece en la infacia).
• Otras pruebas hepáticas normales sin hemólisis.
• Hay expresión del gel UGT1A1 menor al 10%
(Bilirrubina-UDP-glucuronil transferasa).
• Responde a inductores enzimáticos (fenobarbital).
• Baja incidencia de kernicterus.
• Tratamiento
– Fenobarbital al momento de acostarse.
Síndrome de Gilbert
• Hiperbilirrubinemia no conjugada
leve.
• Otras pruebas hepáticas normales.
• Bilirrubina Total < a 3 mg/dl.
• Habitualmente se diagnóstica en la
adolescencia o edad adulta.
• Actividad de la Bilirrubina-UDPglucuronil
transferasa 10- 35 %
• Frecuencia de 8 % o más, con
predominio masculino.
Síndrome de Dubin-Johnson
• Trastorno benigno y raro.
• Hiperbuilirrubinemia
conjugada de baja
intensidad.
• Bilirrubina total de 2-5 mg/dl.
• Otras pruebas hepáticas
normales.
• Se encuentra alterada la
excresión biliar.
• Expresiones defectuosa de la
MPR2 (Proteína
asociada multirresistencia a
fármacos).
Síndrome de Rotor
• Clínicamente similar al de
DubinJohnson.
• Menor frecuencia aún.
• Otras pruebas hepáticas
normales.
• Alteraciones histológicas
diferentes al
síndrome de Dubin-Johnson
• La base molecular no ha
podidos ser
aclarada.
Hemoglobina
1.
2.
3.
4.




bilirrubina
Apertura del anillo de protoporfirina IX, y formación de verdoglobina
Pérdida del hierro con formación de biliverdiglobina
Pérdida de la globina con formación de biliverdina
Reducción del metenilo con formación final de bilirrubina
Bilirrubina

hemo
estercobilinógeno
Eliminación heces
urobilinógeno (urobilina)
Eliminación orina
Bilirrubina abandona el SMF, pasa a la sangre, es transportado por la
albúmina hacia el Hígado
Reacción con UDP- GT (difosfatiglucuróniltransferasa) se conjuga con
al ác. glucurónico (Bilirrubina conjugada o directa o esterificada)
La B. Conjugada es vertida al intestino dónde por las bacterias
saprófitas es transformada a estercobilinógeno
Este es eliminado por las heces
Parte de estercobilinógeno es reabsorbido y circula por la sangre,
dónde es eliminado por la orina, como urobilina.
MÉTODOS
Van den Berg:
Reacción directa mide la reacción entre un reactivo (diazólico) y bilirrubina,
corresponde a la bilirrubina conjugada o directa
de B. conjugada es de origen hepático
Reacción indirecta cuando no reacciona con ese reactivo (diazólico) se
adiciona otro, y mide la bilirrubina no conjugada o indirecta
de B no conjugada es por hipercatabolismo de la hemoglobina
en el SMF ( hemólisis), o alteración en la UDP-GT
[ ] NORMAL DE BILIRRUBIA EN PLASMA 1mg /dl (90%
no conjuga o libre)
Patologías
HIPERBILIRRUBINEMIAS
Conjugada
No Conjugadas (más frecuentes)
NO CONJUGADA: Autosómico Recesivo
Alteraciones a nivel de la UDP-GT Aumento de la B. No Conjugada
- Medicamentos
- hormonas como la cortisona y la tiroxina,
- defectos congénitos síndrome de Crgler-Najjar tipo I y II
- enfermedad de Gilbert
Tratamiento con fenobarbital induce a la actividad de dicha enzima
CONJUGADA:
Autosómico Dominante
Enfermedad de Dubin Johnson Aumento de la B. Conjugada
- Eliminación de coproporfirina I por la orina

La ictericia indica un incremento en la concentración
sang. De BILIRRUBINA.

Formada a partir de la hemoglobina y otras proteínas que
contengan el grupo hemo.

Su isómero más abundante es la bilirrubina IX alfa.

Baja solubilidad en soluciones acuosas.

Al exponerla a la luz se forma fotobilirrubina y
ciclobilirrubina (más solubles).

Proviene en un 75% de le degradación de la hemoglobina.

El 20-25% viene de otras prot. Que tengan el grupo hemo
(citocromos y catalasa).

Precursores marcados del grupo hemo (glicocola y gammaaminolevulínico),aparecen dos alzas de bilirrubina:
Degr. Citocromo P-450 (15m)
– temprano: a las 24 hrs.
Degr. Hemo de med. Osea.
– Tardío: vida glob. Rojos.
CO
Fe
HEMO
BILIVERDINA
hemooxigenasa
microsómica

Esta enzima puede ser bloqueada por metalporfirina,
produce una disminución de bilirrubina.
BILIVERDINA
BILIRRUBINA
biliverdina reductasa
citoplasmática

Es una reacción de alto gasto energético(hígado, bazo, riñón)

Las aves, peces y reptiles excretan biliverdina.

En mamíferos se excreta bilirrubina excepto conejo y nutria.

La bilirrubina es transportada por la albúmina.

Ác. Grasos libres, sulfonamidas, salicilatos, ampicilina,
impiden la fijación, aumento de bilirrubina en la sangre,
puede atravesar barrera hematoencefálica y producir daño
al sist. Nervioso.

Requiere conc. Muy elevadas o una hipoalbuminemia.

Bilirrubina puede unirse irreversiblemente a albumina
formando gamma-bilirrubina o bil-alb. No es eliminada por
riñón, causando elevados niveles de bilirrubina persistentes.

En el hígado la bilirrubina se separa de la albúmina y
atraviesa memb. Sinusoidal

En la memb. Hay tres proteínas para el transporte:
– bilitraslocasa (BTL)
– proteína fijadora de aniones orgánicos (OABP)
– proteína fijadora de bromosulfoftaleína/bilirrubina
(BBBP).

En el interior del hepatocito se puede unir a dos proteínas:
– Y o ligandina: función seria evitar el reflujo del pigmento
– prot. Z
Esto ocurre para que la bilirrubina llegue al retículo
endoplasmático.
Otra posibilidad es que llegue mediante el contacto directo
entre memb.

En el retículo se conjuga formando complejos (unión de
azúcares),formandose compuestos monoconjugados y
diconjugados.

La bilirrubina conjugada es la “directa” y la no conjugada
es la “indirecta”.

Los monoconjugados pueden formar dos tipos (C8 o
C12), catalizada por la bilirrubina UDPglucuroniltransferasa, y estos se transforman en
diconjugados.
Conjugados de Bilirrubina

Hombre: Diglucuronidos con cantidades
pequeñas de glucosidos y xilosidos.

Rata, oveja y conejo:
monoglucuronidos.
Membrana Microsomica
(estructura del Ret. Endoplasmatico)
Es poco permeable a sustratos polares.
 Para que la UDP- Glucuroniltransferasa
actue debe permeabilizarse los
microsomas con detergentes (por
tratamiento de fosfolipasas).
 Para esto hay dos teorias:
compartimental y de constriccion.


La conjugacion de la bilirrubina con el
Ac. Glucuronico se desarrolla por
completo tras el nacimiento.

A las 14 semanas se ve un nivel adulto
de conjugacion.

Por eso cuando se nace se nace con
hiperbilirrubinemia fisiologica. (por menor
actividad de la UDP-Glucuroniltransferasa.)

En 1939 se encontro una cepa mutante
de Rata Gunn, enf. autosomica recesiva.
(por defecto de UDPgluruconiltransferasa).
Sindrome de Crigler-Najjar
Asociado a deficiencia en la actividad de
la UDP-Glucuroniltransferasa. Se divide
en:
 Tipo I: Hiperbilirrubinemia intensa, con
encefalopatias.
 Tipo II: Hiperbilirrubinemia mas suave,
sin encefalopatias.

Sindrome Gilbert

De gran incidencia en la poblacion
occidental (de 2%a 12%, con mas
incidencia en hombres), la cual
presenta hiperbilirrubinemia, por
limitada actividad de UDPglucuroniltransferasa y anomalias en la
captacion hepatica de la bilirrubina.

El UDP-gluruconiltransferasa se veria
regulado por la presencia de
N-acetilglucosamina y tambien por
diversos factores hormonales.
Los androgenos reducirian la actividad
de la UDP-gluruconiltransferasa, y las
hormonas sexuales femeninas
aumentarian la actividad del a UDPgluruconiltransferasa.
 Por esto los niveles plasmaticos de
bilirrubina son mayores en hombres que
en las mujeres.


Existen estudios que sugieren que hay
vias alternativas que implicarian la
oxidacion de la bilirrubina por citocromo
P-450IA1 y P-450IA2, esto aun esta en
experimentacion para la busqueda de
otra via para disminuir los niveles
plasmaticos de bilirrubina en enfermos.
Cromatografia liquida (HPLC)


Gracias a esta se distinguen 3 distintas
alteraciones en el metabolismo de la
bilirrubina:
Hiperbilirrubinemia No conjugada pura (sindromes de Gilbert
y Crigler-Najjar)


Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada (enf.
Hepatocelulares o en la obstruccion hepatica)
Hiperproduccion de bilirrubina (hemolisis y eritropoyesis
ineficaz)
Por medio de energia la diconjugada y
la monoconjugada se segrega a los
canaliculos biliares contra gradiente de
concentracion.
 La bilirrubina viaja con un grupo de
aniones: bromosulfotaleina, cisteinil, y
leucotrienos.


Todo esto es transportado por la misma
proteina, la cMOAT (canalicular multiorganic
anion transporter), la cual es integral de la
mb plasmatica canalicular del
hepatocito.

Los ac. Biliares a pesar de usar distintos
transportadores pueden modificar la
excrecion biliar tanto de la bilirrubina
como de otros aniones organicos,
debido a una incorporacion de estos a
las micelas mixtas formadas por los ac.
Biliares en la bilis.
La bilirrubina conjugada no se absorbe
en el intestino ni en la vesicula biliar. Es
degradada por bacterias colonicas en
urobilinogenos.
 De estos una pequeña fraccion se
reabsorbe y el resto se excreta.

FIN
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