Diagnóstico Molecular del Hepatocarcinoma
Beatriz Mínguez Rosique
Servicio de Medicina Interna-Hepatología
Hospital Vall d´Hebron
IV Curso para Residentes sobre DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPATICAS
AEEH, Barcelona 19 Octubre 2013
Epidemiología del Hepatocarcinoma
• 6º cáncer más común. Aumento incidencia última década
(↑ infección VHC)
• Principal causa de muerte en pacientes con cirrosis
(600.000 muertes/año)
• Tercera causa de mortalidad relacionada con el cáncer
• 1/3 de los pacientes diagnosticados: candidato a
tratamientos potencialmente curativos
• HCC: desarrollo en un órgano enfermo:
diferentes etiologías responsables del daño hepático →
gran variabilidad molecular
El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma: recent trends in the United States. Gastroenterology 2004;127:S27-34.
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.
Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003;362:1907-17.
Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-36.
El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma. NEJM 2011.
El-Serag, NEJM 2011
Epidemiología del Hepatocarcinoma
• 6º cáncer más común. Aumento incidencia última década
(↑ infección VHC)
• Principal causa de muerte en pacientes con cirrosis
(600.000 muertes/año)
• Tercera causa de mortalidad relacionada con el cáncer
• 1/3 de los pacientes diagnosticados: candidato a
tratamientos potencialmente curativos
• HCC: desarrollo en un órgano enfermo:
diferentes etiologías responsables del daño hepático →
gran variabilidad molecular
El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma: recent trends in the United States. Gastroenterology 2004;127:S27-34.
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.
Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003;362:1907-17.
Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-36.
El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma.
2011.
LozanoNEJM
et al,
Lancet 2012
Epidemiología: Incidencia y supervivencia
El-Serag, NEJM 2011
Epidemiología del Hepatocarcinoma
• 6º cáncer más común. Aumento incidencia última década
(↑ infección VHC)
• Principal causa de muerte en pacientes con cirrosis
(600.000 muertes/año)
• Tercera causa de mortalidad relacionada con el cáncer
• 1/3 de los pacientes diagnosticados: candidato a
tratamientos potencialmente curativos
• HCC: desarrollo en un órgano enfermo:
diferentes etiologías responsables del daño hepático →
gran variabilidad molecular
El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma: recent trends in the United States. Gastroenterology 2004;127:S27-34.
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.
Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003;362:1907-17.
Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-36.
El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma. NEJM 2011.
El Proceso de Hepatocarcinogénesis
Farazi, Nat Rev Cancer 2006
Terapias Moleculares en HCC: Sorafenib
Dosis: 400 mg/12h
Hazard ratio (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55, 0.88).
Sorafenib
Mediana: 10.7 m
(95% CI: 40.9, 57.9)
Placebo
Mediana: 7.9 m
(95% CI: 29.4, 39.4)
Llovet et al. N Engl J Med. 2008
Clasificación BCLC
CHC
Estadio 0
Estadio D
Estadios A-C
Okuda 1-2, PST 0-2, Child-Pugh A-B
PST 0, Child-Pugh A
Estadio muy inicial 0 Estadio Inicial A
Único< 2cm.
Carcinoma in situ
Estadio Intermadio B
Estadio Avanzado C
Multinodular, PS 0
Invasión Portal, N1,M1,
PS 1-2
Único o 3 nódulos < 3cm,
PS 0
Unico
Okuda 3, PST >2, Child-Pugh C
Estadio Terminal D
3 nódulos <3cm
Presión portal/ bilirrubina
Enfermedades
Asociadas
Elevada
Normal
Resección
No
Transplante
hepático
Si
PEI/RF
Quimioembolizacion
Sorafenib
Nuevos Tratamientos
Tratamiento
Sintomático
Tratamientos Curativos
Supervivencia a 5 años: 50-70%
Tratamientos paliativos
Ensayos Clinicos Aleatorizados
Supervivencia mediana
20 meses
Supervivencia mediana
11 meses
Supervivencia al
año:10%
Llovet JM, Burroughs A , Bruix J. Lancet, 2003
Terapias Moleculares en HCC: Sorafenib
Celula tumoral
Celula endotelial o Pericito
Mecanismo
Autocrino
EGF/HGF
Estimulacion
Paracrina
PDGF-b
VEGF
PDGFR-b
VEGFR-2
Apoptosis
RAS
RAS
RAF
RAF
MEK
Sorafenib
Mitochondria
Mitochondria
HIF-2
ERK
MEK
Angiogénesis:
EGF/HGF
PDGF
Nucleus
Sorafenib
VEGF
Proliferación
Supervivencia
Apoptosis
ERK
Diferenciación
Proliferación
Migración
Nucleus
EFECTO EN PROLIFERACIÓN CELULAR Y ANGIOGÉNESIS
Wilhelm S et al. Cancer Res. 2004
Inhibidores Tirosin Kinasa
•Tirosin kinasas: Enzimas que trasfieren grupos fosfato del ATP a la proteína diana:
ACTIVACIÓN FUNCIONAL
• Inhibidores Tirosin Kinasa: Interfieren con la señalización celular y el crecimiento.
• 2001: Imatinib,
primer ITK aprobado
por FDA para
Leucemia Mieloide
Crónica
“Era Molecular en la Oncología Moderna”
Desarrollo de inhibidores de tirosin kinasa para tumores sólidos
Estímulo investigación de bases moleculares de cáncer
Cetuximab
Trastuzumab
Bevacizumab
IMC-A12
IGFBP3
VEGF
EGF
IGF2
Gefitinib
IGF-IR
FGFR
c-KIT
PDGFR
VEGFR
Her2/neu
SCF
EGFR
Membrana celular
IGF1
PDGF
Sorafenib
Lapatinib
Sunitinib
XL-228
Erlotinib
AEE788
TSU-68
XL- 647
Cediranib
RAS
Sorafenib
RAF
VIA DE
SEÑALIZACIÓN
RAS/MAPK
PPP
Brivanib/
PI-88
VIA DE
SEÑALIZACIÓN
PI3K/Akt/mTOR
PI3K
PTEN
XL-765
Akt
MEK
Rapamicina
PROLIFERACION, SUPERVIVENCIA
CELULAR, CICLO CELULAR
Terapias Moleculares en
desarrollo preclínico para HCC
DIFERENCIACION CELULAR
VIA DE SEÑALIZACION
WNT/ßCATENIN
FKHR
BAD
Everolimus
Terapias Moleculares en
Fase II y III en HCC
ßCatenin
Mdm2
mTOR
ERK
Terapias Moleculares
Aprobadas por FDA para HCC
ICG-001
Gli
VIA DE SEÑALIZACION
HEDGEHOG
RECEPTOR FRIZZLE
Smo
XL-0984
PTC
Membrana celular
WNT
ligand
Hh ligand
Mínguez et al, Curr Opin Gastroenterol. 2009
Diagnóstico no Invasivo:
Criterios radiológicos
Hipercaptación en fase arterial
Lavado “washout” en fase venosa
Evaluación de Respuesta: RECIST vs mRECIST
Lencioni, Llovet. Seminars in Liver Diseases, 2010
Patogénesis Molecular del HCC
Predicción Pronóstica
Información molecular
derivada del tumor
• SNP arrays: Copy number changes
• Whole genome sequencing
• Perfiles de expresión génica
• Activación de vías de señalización
•Información pronóstica (supervivencia)
Subclases Moleculares de CHC
Adaptado de Hoshida Y et al. Cancer Res. 2009
Patogénesis Molecular del HCC
Predicción Pronóstica
Información molecular
derivada del tejido cirrótico adyacente
no tumoral “ Field effect”
• Riesgo de recurrencia o HCC de novo
• Información relacionada con función
hepatica/microambiente
Hoshida et al, NEJM 2008
Patogénesis Molecular del HCC
Patrones de recurrencia. “Field effect”
Hoshida et al, Seminars in Liver Disease 2010
Clasificación del HCC:
Integración clínica y molecular
Villanueva, Mínguez et al, Annu Rev Med. 2010
Epigenética y Cáncer
Metilación
HCC
Epigenética
Genética
Modificación
De Histonas
Remodelación de
Nucleosomas
Regulación de
Expresión Génica
Qiu J, Nature 2006
Epigenética y HCC
•
Hipermetilación islas CpG en regiones
reguladoras de los genes: silenciación.
•
Hipometilación: inestabilidad genómica
•
Perfiles de metilación: capacidad
pronóstica
•
Diana terapéutica: agentes
demetilantes e inhibidores de histona
deacetilasa
– Panobinostat: modificador de
histona deacetilasa (fase I).
Esteller M, Nature Reviews Genetics 2007
Micro ARNs (miRNAs)
• Pequeños ARNs no codificantes:
regulación negativa de expresión de
ARNm a nivel post-trascripcional
• Implicados en
• proliferación celular
• diferenciación celular
• apoptosis
• mantenimiento de las células madre
• Genes supresores de tumores u
oncogenes en función de sus genes diana
Chen, NEJM 2005
• Frecuentemente disregulados en cáncer.
miRNAS en HCC:
Clasificación molecular, capacidad pronóstica y diana terapéutica
Subclases moleculares,
información complementaria a
clasificación molecular
Perfiles expresión miRNA:
Clasificación cancer (organoespecífico)
Biomarcadores
Expresión
miRNA
Implicación clínica
Sobreexpresado
miRNA 221
miRNA 125
miRNA 143
Multinodularidad/Recurrencia
Buena supervivencia
Metástasis
Infraexpresado
Let 7
miRNA 26
miRNA 122
Recurrencia/ Mal pronóstico
Mala supervivencia
Mala supervivencia
Firmas
genéticas
20-miRNA
19-miRNA
Sobreexpresión
4 miRNA
Metástasis, mala
supervivencia
Mala supervivencia
Pobremente diferenciado
Potencial diana terapéutica: Antagomirs
Toffanin et al, Gastroenterology 2011
“High-Throughput Technology Era” en Cancer
•
Capacidad de identificar nuevas dianas terapéuticas
•
Alto rendimiento frente a precisión
•
Tecnología de secuenciación: identificación de mutaciones, alteraciones del
número de copias…
•
Gran cantidad de datos, dificil integración funcional. Complejidad análisis.
•
HCC: Mutaciones TP53 y CTNNB1: más prevalentes
– Gran número de mutaciones poco prevalentes.
– Potenciales oncogene addiction loops
• Firmas de expresión génica:
• Series retrospectivas de muestras históricas
• Origen geográfico y diferente etiología HCC: dificultan validación de
hallazgos
Ensayos Clínicos Fase III para HCC con
Terapias Moleculares
Población diana
HCC avanzado
Objetivo
Primera línea
Terapia
Sorafenib +/- Erlotinib
Sorafenib vs Brivanib
Sorafenib vs Sunitinib
Sorafenib vs Linifanib
Sorafenib +/- Y90
Sorafenib +/- Doxorrubicina
Sorafenib +/- Lenvatinib
Segunda línea
Brivanib vs Placebo
Everolimus vs Placebo
Ramucirumab vs Placebo
Regorafenib vs Placebo
Tivantinib vs Placebo
Cabozantinib vs Placebo
Tivantinib vs Placebo: Segunda Línea en
HCC irresecable
• Multicenter, randomized phase II trial
Tivantinib 360 mg PO BID
(n = 38)
Patients with unresectable
HCC following failure of
1 systemic therapy,
ECOG PS < 2
(N = 107)
Tivantinib 240 mg PO BID
(n = 33)
Placebo PO BID
(n = 36)
 Primary endpoint: TTP
 Secondary endpoints: DCR, PFS, OS, safety
Tivantinib: OS en MET+
Tivantinib
Placebo
OS
7.5
3.8
Pacientes Eventos
22
17
15
15
HR 0.38 (95%CI: 0.18-0.81) Long rank p -0.01
Santoro et al, Lancet Oncol 2013
Patogénesis Molecular del HCC
FUNCIONES MOLECULARES
Alteraciones Moleculares
Responsables de
Proliferación y
Supervivencia
celular
Especificas de
cada subclase
SUBCLASES HCC
Clase A
Clase B
Clase C
Proliferación:
Akt/mTOR
Ras/MEK
IGF
Activación
C-met
InterferonWnt
TGF-β
Response
Clase D
Otras
Alteraciones de Ciclo Celular (p53, Rb, CCND1)
Alteraciones Moleculares
Evasión de apoptosis (BCL2, p53)
Comunes en todos
los cánceres
Potencial Replicativo Ilimitado (TERT)
Angiogénesis (VEGF, PDGFR)
Llovet and Bruix, Hepatology 2008
El futuro: Terapias Individualizadas
Villanueva & Llovet, Gastroenterology 2011
Conclusiones
• Patogenia molecular del HCC: cambio en el abordaje y dianas terapéuticas
•
Aberraciones genéticas en HCC (Mutaciones, amplificaciones, angiogénesis...)
•
Clasificación molecular: Subclases comunes
•
Futuro:
•
Secuenciación del genoma: Identificación de nuevas dianas terapéuticas
•
Oncogene addiction loops para HCC
• Sorafenib: Primera terapia sistémica con resultados favorables en supervivencia.
• Fracaso de EC fase III: Selección de pacientes
• Terapias combinadas: inhibición de diferentes vías de señalización o el bloqueo
de diferentes mecanismos moleculares (epigenética): opción terapéutica de futuro
• Integración de datos de biología molecular en los algoritmos y práctica clínica:
medicina personalizada para pacientes con HCC
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Dra.-Minguez