Karin I. Kirmayr
Bariloche, 20 de julio 2011
Introducción
IMPACTO DEL PROBLEMA
 Alta proporción de pacientes que reciben GC por
períodos prolongados.
 La toxicidad por GC es la causa más frecuente de
enfermedad de origen iatrogénico en pacientes con
enfermedades inflamatorias crónicas.
 La dosis y el tiempo de exposición correlacionan en
forma independiente con la aparición de efectos
adversos.
 Faltan recomendaciones aplicables a la práctica
clínica.
Annals Rheum Dis, 2010
Objetivos
1. Tipos de GC (equivalencias, rango de dosis)
2. Repasar los efectos adversos serios / significativos
3. Manejo del paciente:
1. Inmunizaciones
2. Profilaxis de infecciones oportunistas (TBC, PCP)
3. Situaciones de estrés (perioperatorio)
4. Prevención de osteoporosis
5. Embarazo y lactancia
6. Suspensión del tratamiento (tapering)
Situaciones clínicas
Suplementación GC por
insuficiencia suprarrenal
Dosis fisiológica de GC
con actividad GC/MC
Emergencias médicas
Dosis alta de GC por
pocos días
Enfermedades inflamatorias
e inmunológicas
GC por períodos prolongados
a dosis (PDN ó eq)
Alta: ≥30mg/día
Moderada: >7.5- <30mg/d
Baja: ≤ 7.5mg/día
Equivalencias y potencias
GLUCOCORTICOIDES
Dosis equivalente (mg)
CORTISOL
20
HIDROCORTISONA
20
PREDNISONA (Meticorten®)
5
MEPREDNISONA (Deltisona®)
4
METILPREDNISOLONA (Solumedrol ®)
4
ACTIV. MINERALO
CORTICOIDEA 0.8
DEFLAZACORT (Azacortid ®)
6
5
0.5
0.75
30
0
DEXAMETASONA/BETAMETASONA
1
1
ACTIV. ANTI
INFLAMATORIA 4
Toxicidad
Factores asociados:
 Tipo de preparado, vía de administración
 Dosis y tiempo de exposición
 Tasa de metabolización individual
 Clearance de la droga
Composición de la droga
ACTIVACIÓN del GC endógeno
CORTISONA  CORTISOL (11-βDH tipo 1)
INACTIVACIÓN del GC endógeno
CORTISOL  CORTISONA (isoenzima tipo 2)
Riñón, colon, gl salivales, PLACENTA
Resistente a isoenzima 2
Fluorados
DEXAMETASONA
BETAMETASONA
FLUDROCORTISONA
GC metilados
METILPREDNISOLONA
Metiloxazolina en pos 16-17
DEFLAZACORT
PREDNISONA
MEPREDNISONA
son inactivadas en
placenta
Dosis y tiempo de exposición
Estudio de caso-control. Pacientes con AR con y sin GC a dosis ≤
15mg/día por > 1 año:
Riesgo de EA:
PDN 5-10mg/d: OR 4.5 (IC95% 2.1-9.6)
PDN 10-15mg/d: OR 32.3 (IC95% 4.6-220)
Tiempo al primer EA
fue dosis
dependiente
Bajas dosis por largo tiempo correlaciona con desarrollo de EA.
Am J Med. 1994;96(2):115
Eliminación
Toxicidad
•El clearance renal del GC varía con el ritmo circadiano,
siendo menor durante la mañana y disminuye con la edad.
•Los pacientes obesos tienen menor clearance renal y
mayor efecto farmacodinámico.
•Enfermedades comórbidas como IRC (hemodíálisis),
insuficiencia hepática, sindrome nefrótico no modifican
significativamente la biodisponibilidad.
Aumentan la biodisponibilidad:
-Anticonceptivos (≈ 100%)
-Indometacina (≈ 40%)
-Ketoconazol (≈ 50%)
-Naproxeno (≈ 35%)
Efectos adversos serios
CANCER DE PIEL NO-MELANOMA
Carcinoma epidermoide SIR = 2.45 [IC 95% 1.37 - 4.04]
Carcinoma basocelular SIR = 1.52 [IC 95% CI = 1.09 - 2.07])
GLAUCOMA
Mayor riesgo de glaucoma en pacientes con antecedentes familiares
que reciben >10mg/día de PDN ó eq.
Recomendación de expertos: control oftamológico en pacientes en
tratamiento prolongado con dosis moderadas ó altas para detección
temprana de cataratas y glaucoma.
PSICOSIS
El riesgo es mayor a dosis de 20mg/día de PDN por períodos
prolongados. La presencia de hipoalbuminemia es un factor de
riesgo.
J Natl Cancer Inst. 2004;96(9):709
Ophthalmology. 2004;111(9):1708 / Psychosomatics 1989; 30(2):13
Efectos adversos serios
SINDROME CUSHING / SOBREPESO
El sobrepeso y las manifestaciones típicas son directamente
proporcionales a la dosis y a la duración de tratamiento:
• dosis de <5mg/d de PDN: frecuencia de 3% (a 6 meses)
• dosis >7.5mg/d de PDN: frecuencia de 25% (a 6 meses)
• el tratamiento prolongado con ≤7.5mg/d PDN se asoció con
aumento de peso en forma significativa.
Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1119
Arthritis Rheum. 2006;55(3):420
Efectos adversos serios
CARDIOVASCULAR
Riesgo de enfermedad cardiovascular:
• con dosis ≥7.5mg/día= diferencia de riesgo absoluto: 59 eventos
/ 1000 personas año (RR 2.56 [IC 95% 2.18 - 2.99]).
• Mayor riesgo con tratamiento contínuo y durante los últimos 6
meses previo al evento.
• ICC= OR 2.66 (IC95% 2.46-2.87)
• IAM= OR 1.20 (IC95% 1.11 to 1.29)
• FA ó flutter= con GC reciente inicio: OR 3.62 (IC95% 3.11-4.22)
con GC prolongado: OR 1.66 (IC95% 1.53-1.80)
• HTA no parece asociado a dosis <10mg/d.
Ann Intern Med. 2004;141(10):764 / 2006;166(9):1016 / 2009;169(18):1677 /Heart 2004; 90(8)
:859 / J Am Acad Dermatol. 1994;30(5 Pt 1):768
Efectos adversos serios
ENFERMEDAD ULCERO-PEPTICA
La asociación con AINES aumenta el riesgo: RR 4.4 (IC95% 2-9.7)
PERFORACIÓN DE ABSCESO DIVERTICULAR
OR 31.9 (IC95% 6.4-159.2)
NECROSIS AVASCULAR
El riesgo parece ser bajo a dosis <15-20mg/día.
La exposición temprana a dosis altas podría estar asociado a NOA.
La duración del tratamiento no parece ser un factor de riesgo.
MIOPATÍA INDUCIDA POR ESTEROIDES
El riesgo es bajo con dosis <10mg/día y mayor con los fluorados.
Ann Intern Med. 1991;115(10):787 / Ann Rheum Dis. 2004;63(5):588
Am J Med. 1985;79(5):596 / Neurology. 1991;41(8):1235
Insuficiencia suprarrenal
Supresión del eje HHA:
- Dosis <5 mg/día de PDN no suprimen el eje.
- Con dosis ≥5mg/día de PDN la supresión es variable.
- El tiempo requerido para la supresión depende de la dosis y de la
tasa de metabolización del paciente.
La dosis única matinal se suma a la secresión endógena y
disminuye el riesgo de supresión del eje.
J Clin Pharmacol. 1997;37(4):304
Am J Med. 1993;95(3):258
SIN RIESGO de insuficiencia suprarrenal
-Dosis <5mg/día de PDN ó eq
-Cualquier dosis de GC por menos de 3 semanas,
EXCEPTO administración parenteral
- Esquema de GC en días alternos, cuya dosis es
equivalente a la dosis fisiológica de 2 días (2.5-7.5mg/d
PDN)
J Clin Pharmacol. 1997;37(4):304
CON RIESGO de insuficiencia suprarrenal
-Dosis de ≥ 20mg/día de PDN (ó eq) por > 3 semanas.
-Paciente con sindrome Cushing clínico.
-Dosis vespertina ó nocturna por más de algunas
semanas.
NO REQUIERE PRUEBA DIAGNÓSTICA
TRATAR COMO INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
DESCENSO GRADUAL DE GC
J Clin Pharmacol. 1997;37(4):304
Riesgo INCIERTO de insuficiencia suprarrenal
-Dosis de 10-20mg/día de PDN ó eq por > 3 semanas.
-Dosis <10mg/día por más de algunas semanas, cuando
no hubiera sido tomada en dosis única vespertina.
- GC inhalados y tópicos clase I durante >3 semanas.
EN EMERGENCIA: prueba de estimulación
EN URGENCIA: suplementación GC
J Clin Pharmacol. 1997;37(4):304
Manejo perioperatorio
1952- Primer caso reportado de muerte por insuficiencia suprarrenal
aguda durante el post-op.
Indicación de suplementación con 100mg cortisol pre-op y durante 3
días post-op.
2 ECR + 5 estudios
prospectivos
n= 315 pacientes
Pacientes en tratamiento crónico con GC.
Randomizados a dosis usual vs suplementación (ECR) ó dosis usual sin
suplementación (cohorte) y seguimiento.
Bajo número de pacientes con hipotensión pop. Buena respuesta a
reposición de volumen.
La mayoría de los estudios incluyó pacientes con insuficiencia
suprarrenal en las pruebas de estimulación.
Manejo perioperatorio
La dosis habitual de GC + la producción endógena serían suficientes
para responder a la demanda del estrés quirúrgico en pacientes en
tratamiento crónico con GC.
∆ EXCEPCION: pacientes con Addison.
Variations in perioperative steroid management among surgical
subspecialists. Am Surg 2010 Dec;76(12):1363-7
Cuestionario enviado a cirujanos miembros de las sociedades de
Cirugía general, transplante, colo-rectal, endocrinológico.
Utilizaban dosis 100mg HC: variabilidad 22-93%.
Taper dosis IV en 3 días: cirujanos colo-rectales y general (44 y 24%).
Taper en 2 días: cirujanos de transplante y endócrino (33 y 50%).
Régimen de descenso a dosis de mantenimiento heterogéneo.
Manejo perioperatorio
FUERTE RECOMENDACIÓN DE SUPLEMENTACIÓN según riesgo y tipo
de cirugía (opinión expertos)
-Bajo nro pacientes, estudios moderada calidad, riesgo-beneficio.
 Paciente sin riesgo de insuficiencia suprarrenal:
Continúa recibiendo dosis habitual de GC
 Paciente con riesgo incierto de insuficiencia suprarrenal:
Debe realizar prueba de estimulación (ACTH 250mcg):
test normal: continúa recibiendo dosis habitual. No suplementar.
Control estricto
Manejo perioperatorio
 Paciente con riesgo de insuficiencia suprarrenal:
Cirugía mayor:
100mg HC pre-inducción anestésica + 50mg cada 8hs por 24 hs.
Continuar con taper 50% diario hasta alcanzar dosis de
mantenimiento.
Cirugía estrés moderado : (ortopedia)
50mg HC pre-op + 25 mg cada 8hs por 24hs.
2º día pop: dosis habitual.
Cirugía menor ó con anestesia local:
Dosis habitual matinal.
Riesgo de infección
30-90% mayor en pacientes que reciben >10mg/día de PDN ó dosis
acumulada >700mg (RR 1.6, IC 95% 1.3-1.9).
Las comorbilidades aumentan este riesgo (enf neurológica RR 2.8,
IC95% 1.9-4.3, enf renal y pulmonar NS)
Mayor riesgo de infecciones a gérmenes comunes: Staphilococcus
aureus, cándida, viral.
Infecciones oportunistas: evidencia a favor de mayor riesgo
Herpéticas / Zoster
-Ptes con DM-PM: dosis media 20mg/d se asoció con 4 veces más
riesgo de inf herpética (HR 3.71 [IC95% 1.02-13.41]).
Incidencia acumulada a 5 años de 18% (9-29%) para Zoster
-Ptes con AR: HR 2.51 (IC95% 2.05-3.06)
Rev Infect Dis. 1989;11(6):954 / Arch Dermat 2009;145(8):889-93
Riesgo de infección
- Reactivación de infecciones parasitarias intestinales
- PCP (Pneumocistis jirovecci)
Profilaxis en pacientes con PDN ≥ 20mg/d por ≥ 1 mes MAS segundo IS
- Reactivación de TBC
•Dosis baja-moderadas alteran la respuesta hipersensibilidad
retardada, produciendo anergia de pruebas cutáneas.
•Dosis altas en pulsos en pacientes con AR no modificaron la
respuesta a la PPD e histoplasmina.
PDN ≥15mg/día por ≥ 1 mes
Riesgo reactivación moderado
Tratamiento LTBI:
Considerar toxicidad por
IHN (dep. edad)
Recomendación CDC: PPD en pacientes < 65 años
Arth&Rheum2007;57(8):1431 / Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:S221.
Inmunización
Respuesta inmunogénica
• Escasos estudios, mayor evidencia con tratamiento a dosis
<40mg/día en patologías crónicas y transplantados.
• La vacuna antineumonocócica y anti-influenza son inmunogénicas
en pacientes con enf pulmonar, renal y ETC.
• En pacientes transplantados la respuesta inmunogénica se vió en la
vacunación 7 meses posteriores al transplante.
 Dosis altas en pulsos (1gr MPD) no alteran la respuesta
inmunogénica.
J Lab Clin Med. 1978;91(4):625
Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97(1):113
Inmunización
 Indicar las vacunas inactivas según grupo etario.
 Las VVA pueden indicarse en:
•Pacientes que reciben ≤ 20mg/día de PDN ó eq por ≤ 14 días.
•Pacientes que reciben dosis fisiológicas de reemplazo GC
(preparados de acción corta a 20mg/día).
•Pacientes en tratamiento GC tópico, intraarticular ó por vía aérea.
Pacientes que reciben dosis > 20 mg/día de PDN deben suspender
el tratamiento al menos durante un mes, previo a recibir la VVA.
Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97(1):113
CDC Recommended adult immunization schedule – MMWR ep 2011; 60(4)
Osteoporosis inducida por esteroides
• La pérdida de masa ósea es mayor durante los primeros meses
de tratamiento GC.
• El riesgo de fractura se incrementa significativamente luego de 3
meses de tratamiento.
• La dosis acumulada correlaciona con disminución de la DMO.
• Riesgo
de
fractura
postmenopáusica/senil.
con
mayor
DMO
que
la
Osteoporos Int. 2002;13(10):777
Arthritis Care Res 2010; 62:1515
Osteoporosis inducida por esteroides
Recomendación ACR 2010:
• Cualquier dosis GC por ≥ 3 meses: aporte de calcio 1200mg/día +
Vit D 800 UI/d.
• La indicación de bifosfonatos en pacientes sin osteoporosis
establecida depende de:
-edad (hombres < o ≥50 años)
-pre-ó postmenopausia
-T-score
-riesgo de fractura a 10 años (FRAX)
-dosis y duración del tratamiento con GC
Osteoporos Int. 2002;13(10):777
Arthritis Care Res 2010; 62:1515
Osteoporosis inducida por esteroides
Bifosfonatos en mujeres premenopáusicas:
Sólo si fractura durante tratamiento con GC ó descenso de DMO
>4%/año:
• con potencial fertilidad: si dosis PDN ≥ 7.5mg/día por ≥ 3 meses
• sin riesgo de embarazo: si dosis de PDN > 5mg/día por >1mes
Recomendación:
• DMO pre-tratamiento GC, anual y luego cada 2-3 años.
• Actividad física
• Cese tabaquismo
• Prevención de caídas
Arthritis Care Res 2010; 62:1515
Embarazo y lactancia
Dexa y betametasona atraviesan la barrera placentaria y son activos
a nivel fetal.
Prednisona y meprednisona son metabolizadas a nivel placentario
(FDA categoría B)
Tasa de malformación mayor fue similar a población: ≈3%
RS de estudios caso-control (n= 188 embarazos)
Riesgo de malformación mayor: OR 1.45 (IC95% 0.80-2.60).
Riesgo de paladar hendido/labio leporino: OR 3.35 (IC95% 1.97-5.69).
Riesgo RPM, retardo del crecimiento intrauterino, HT gestacional, DBT
gestacional, infección.
Teratology. 2000;62(6):385
Embarazo y lactancia
Recomendación:
•Evitar GC durante el primer trimestre del embarazo.
•Dosis de suplementación durante el parto de pacientes que
recibieron >20mg/día PDN por 3 semanas en los 6 meses previos.
•Iniciar lactancia 4 hs posteriores a la ingesta de GC cuando la
dosis fuera de PDN 20 mg.
Tapering
Dos situaciones requieren suspensión inmediata del GC:
-Psicosis inducida por esteroides
-Queratitis por herpes
Los pacientes con riesgo de insuficiencia suprarrenal ó riesgo
incierto deben realizar un descenso progresivo de la dosis de GC.
Test de función de eje HHA:
No es necesario previo a iniciar el descenso de GC.
 Recomendado en pacientes con dificultad en el taper a partir de
≤ 5 mg/día por síntomas no relacionados a la enfermedad.
UtD19.2
Tapering
No existe consenso sobre el mejor esquema.
Se sugiere descenso de 10% de la dosis cada 1-2 semanas.
Esquema UtD:
• >60mg/día PDN: disminuir 10mg/d
• 60-20mg/día: disminuir 5mg/d
• <20-10mg/día: disminuir 2.5mg/d
• <10-5mg/día: disminuir 1 mg/d
•<5mg/día: disminuir 0.5mg/d (5 y 4 mg en días alternos)
Esquema de días alternos:
Recomendado a partir de dosis 30-20mg/día: disminuir 5mg/día
cada 1-2 semanas
 Control de la enfermedad de base con medidas de
evaluación objetivas.
 Anticipación
de
complicaciones
asociadas
al
tratamiento con GC.
 Utilizar la menor dosis el menor tiempo posible.
 Suspensión del GC una vez alcanzado el máximo
beneficio ó ante la presencia de complicaciones.
Descargar

Manejo del paciente en Tratamiento Crónico con Corticoides