Anemia Hemolítica
Auto Imune
Zuleica de Oliveira Apparecido
São Paulo 5/12/2005
Definição
Anemia Hemolítica Auto Imune representa
uma condição clínica na qual auto-anticorpos
ligados a antígenos pertencentes as
membranas dos eritrócitos iniciam sua
destruição via sistema de complemento e
sistema reticuloendotelial.
Am J Hematol. 2002 Apr; 69 (4) : 258-71
Diagnóstico das Anemias Hemolíticas
Auto Imune

História Clínica
Sintomas associados a anemia
Associação com exposição ao frio
Ingestão de drogas
Doenças infecciosas
Doenças auto imunes
Doenças linfoproliferativas
Diagnóstico das Anemias Hemolíticas
Auto Imune

Manifestações clínicas são determinadas por:
Taxa de hemólise
Habilidade do organismo processar os
subprodutos da hemólise
Medula óssea em responder com  de reticulócitos
Capacidade  de carrear oxigênio
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
Diagnóstico das Anemias Hemolíticas Auto
Imune

Exame Físico :
Icterícia
Febre
Esplenomegalia
Hepatomegalia
Acrocianose
Letargia
Obnubilação
Edema pulmonar
Insuficiência Renal
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
Diagnóstico das Anemias Hemolíticas Auto
Imune

Achados de laboratório clínico :
Avaliação de lâmina de sangue periférico (ex: esferócitos,
esquisócitos, policromasia, eritroblastos)
Reticulócitos 
Níveis de DHL 
Níveis de BI 
Níveis de haptoglobina 
Níveis de hemoglobina livre no plasma 
Hemoglobinúria
Hemosidenúria
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
Diagnóstico das Anemias Hemolíticas Auto
Imune
Propriedades sorológicas:
Quando a história, exame físico e resultados
laboratoriais são sugestivos de anemia
hemolítica auto-imune, a confirmação do
diagnóstico depende dos resultados dos testes
imuno hematológicos e são classificadas de
acordo com as características de reatividade
térmica do auto-anticorpo ligado ao eritrócito
L.D. PETZ , Immunohematology, Review: evaluation of patients with immune hemolysis ; 2004:20 (3) 167-76
Classificação das Anemias Hemolíticas Auto
Imune
AHAI por Anticorpos a Quente
•
•
Idiopática
Secundária:
LLC, Linfomas, Lupus eritematoso sistêmico, TMO
AHAI por Anticorpos a Frio
Síndrome de Aglutinina a frio
•
•
Idiopática
Secundária:
Dç. não malignas: infecções por m. pneumoniae, mononucleose, e virais
Dç. malignas: doenças linfoproliferativas e outras neoplasias
Hemoglobinúria Paroxística a Frio
•
•
Idiopática
Secundária
Síndromes virais e sífilis
AHAI combinada com anticorpos quentes e frios (mista)
•
•
Idiopática
Secundária
Drogas induzindo anemia hemolítica imune
•
•
•
Tipo auto-imune
Droga adsorvida
Neoantigeno
Objetivos dos testes imuno
hematológicos

Fornecer informação se os eritrócitos estão recobertos
por imunoglobulinas (anticorpos), complemento ou
ambos

Fornecer as características dos anticorpos do soro e do
eluato do paciente
L.D. PETZ , Immunohematology, Review: evaluation of patients with immune hemolysis ; 2004:20 (3) 167-76
Antígenos
São moléculas estruturalmente complexas
capazes estimular in vivo o sistema
imunológico (resposta imune).
 Diversidade estrutural ex:






Proteínas: sistemas Rh, M, N
Glicolipídios: sistemas ABH, Lewis, I i, P
Glicoproteínas: sistema HLA
Lipoproteínas: HBsAg
Medicamentos
Técnicas Modernas em Banco de Sangue e Transfusão 2º edição
Anticorpos






São imunoglobulinas encontradas nos líquidos corporais
humanos
Diferem com respeito ao tamanho molecular, conteúdos
dos carboidratos, atividade biológica e meia vida
plasmática
São formadas por 4 cadeias polipeptídicas sendo 2
cadeias leves idênticas e 2 cadeias pesadas idênticas
A estrutura química da cadeia pesada é a responsável
pela diversidade das classes de imunoglobulinas
Existem 5 classes: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM
No soro encontramos :





IgG 80%
IgA 13% (80% monômeros)
IgM 6%
IgD 1%
IgE presente em quantidade desprezível
Técnicas Modernas em Banco de Sangue e Transfusão 2º edição
Molécula de IgG
SÍTIO DE LIGAÇÃO DO ANTÍGENO
Cadeia Pesada
Cadeia Leve
SÍTIO DE FIXAÇÃO DO COMPLEMENTO
SÍTIO PARA O RECEPTOR Fc DO MACRÓFAGO
FRAGMENTO Fc
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
Tipos de anticorpos envolvidos na AHAI
Sistema Complemento






O sistema complemento é composto de pelo menos 20 tipos de
proteínas séricas, química e imunologicamente diferentes
Atividades enzimáticas
Atividades inibidoras
Interagem umas com as outras, com os anticorpos e com a
membrana celular
A função biológica mais importante do complemento, na sorologia
dos grupos sanguíneos, é a lise celular em alvos revestidos por
anticorpos
A ativação do sistema “cascata” do complemento pode ser realizada
através de 3 vias independentes e 1 via citolítica comum.*
Técnicas Modernas em banco de sangue e transfusão 2º edição
*Hematology Basic Principle and practice 4º edition
Sistema de Complementos
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
Fisiopatologia
A especificidade sorológica dos autos
anticorpos que causam destruição dos
eritrócitos em pacientes com AHAI
podem ser idênticos aos auto
anticorpos encontrados em pessoas
saudáveis e sem sinais de hemólise.
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
Influência no Grau de Hemólise:

Antígenos alvos:
Densidade, expressão e idade do paciente

Características dos anticorpos:
Quantidade
Especificidade
Amplitude termal
Habilidade de fixar complemento
Ligar-se ao tecido macrofágico
Am J Hematol. 2002 Apr; 69 (4) : 258-71
Fisiopatologia




A classe ou subclasse do anticorpo envolvido é
um determinante crucial na fisiopatologia AHAI
As IgA, IgM, IgG1 e IgG3 podem fixar
complemento
Se houver a ativação de C5 para C9 ocorre
hemólise intravascular
A hemólise intra vascular pode ser prevenida
pelos mecanismos reguladores dos níveis de
C4b, C3b que detêm o sistema de cascata
Fisiopatologia
A hemólise imune in vivo começa com a
opsonização do eritrócito por um auto anticorpo e
pode terminar por levar a destruição do eritrócito
na circulação (intra-vascular – ataque da
membrana) ou provocar sua retirada pelos tecidos
macrofágicos no baço, fígado ou ambos (extra
vascular – via clássica ou alternativa)
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
Fisiopatologia
AHAI Anticorpos Quentes

Os anticorpos IgG são ativadores relativamente pobres da via clássica do
complemento

A interação dos eritrócitos recobertos com IgG ou C3b ou por ambos,
ocorre através de receptores específicos encontrado nos macrófagos da:

Fração Fc da IgG (principalmente IgG1 e IgG3)

C3b

Eritrócitos ligados somente a IgG sofrem destruição extra vascular por
fagocitose dos macrófagos primariamente no baço, mas se ligados a C3b
ou IgM são destruídos por macrófagos no fígado.

A presença de ambos IgG e C3b aceleram o clearence imune sugerindo
que os receptores macrofágicos do Fc e do C3b atuam de modo sinérgico
AHAI Anticorpos Quentes

Anticorpos IgM ativam a via clássica do complemento facilmente

O sistema reticuloendotelial não apresenta receptores com atividade para a
fração Fc da IgM, como os da IgG, porem apresentam receptores abundantes
para C3b e iC3b resultantes da ativação do complemento

IgM que reage a uma temperatura de 37° sem a presença de IgG é
excepcionalmente rara

2% a 73% dos casos de AHAI com anticorpos IgM, ocorrem associados a IgG

Hemácias adsorvidos por IgM, sob certas circunstâncias, provocam hemólise
intra vascular severas via C3 e iC3b. Existem relatos na literatura de hemólises
fatais mediadas por IgM reativa a quente.

Proteínas reguladoras na superfície do eritrócitos CD 55 e CD59 podem
eliminar a hemólise intra vascular pela modulação do efeito patogênico.

A hemólise predominante nesses casos é extra vascular uma vez que esses
complementos permanecendo ligados à membrana, tornando-os alvos para a
fagocitose do sistema reticuloendotelial
AHAI Anticorpos Quentes

A incidência de IgA sozinha provocando AHAI é de 0,2% dos casos

14% a 21% dos casos de AHAI com IgA, apresenta-se associada a IgG

A IgA pode provocar a hemólise intra vascular porem o seu mecanismo
não é bem entendido. Sabe-se que pode ativar complemento pela via
clássica e alternativa

Receptores da fração Fc da IgA, foram descobertos nos linfócitos,
granulócitos e monócitos de seres humanos e presume-se que possam
mediar hemólise extra vascular
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
AHAI Anticorpos Quentes

Os auto-anticorpos são tipicamente pan aglutininas reagindo com
todas as células do painel de hemácias

Estudos recentes empregando o método de Imunoblott têm implicado
antígenos do sistema Rh; proteína banda 4.1, banda 3 e glicoforina A
da membrana como os “alvos” nos eritrócitos

No sistema Rh, os anticorpos estão direcionados freqüentemente
contra antígenos e, E, ou C.

Outros estudos demonstraram anticorpos com especificidade para
antígenos : A, B, K, Jka, Fyb, M, N, S, LW, U, Wrb, Ena e Ge
Coombs Direto ou Teste de Antiglobulina Direta

O papel do coombs direto é de auxiliar na avaliação de etiologia da
hemólise quando presente, e é considerado patognomônico de hemólise
imuno mediada.

Indica se existe in vivo eritrócitos ligados ou a IgG e/ou C3d (produto de
degradação do C3b)

O teste é realizado misturando-se eritrócitos anticoagulados do paciente
com soro de antiglobulina humana poliespecífico (atividade anti-IgG e
anti-C3d)

Quando o teste de CD é +, a amostra deve ser testada separadamente
com reagentes específicos para anti-IgG e anti-C3d
Coombs Direto ou Teste de Antiglobulina Direta
Coombs Direto + não é específico para auto-anticorpos eritrocitários
Causas primárias para CD+:

Reações transfusionais hemolíticas agudas ou tardias
 Transplantes
 Anticorpos droga induzidos
 Administração de várias terapêuticas incluindo: imunoglobulina intravenosa,
imunoglobulina Rh, globulina antilinfocítica e globulina antitimocítica
Causas secundárias para CD+:







Doença falciforme
 Talassemia
Doença renal
Mieloma múltiplo
Doenças auto-imunes
AIDS
Doenças com elevada globulina sérica
Clínica AHAI Quente
CD Positivo
Risco de Vida ?
Não
Não
PAI Positivo ?
Sim
Não
História transf
e/ou gestacional?
Não
Transfusão
com mais de
3 meses?
Sim
Não
Sim
Painel com eluato
Eluato
eluição ácida
tratamento de Hemácias
com cloroquina
Eluato
eluição ácida
tratamento de Hemácias
com cloroquina
Fenotipagem
eritrocitária do
paciente
Realiza autoadsorção
autológa
Eluato
eluição ácida
Painel com eluato
Fenotipagem
eritrocitária
se reticulócitos
(>1,5/mm³)
Sim
Pan reatividade ?
Sim
Não
Reatividade com
intensidades
diferentes?
Não
Realiza autoadsorção
alogenêica
R1R1, R2R2, rr
sim
Não
Painel de hemácias
Fenotipagem
eritrocitária do
paciente
Não
Bolsa com
antígenos iguais ao
paciente
Identificação do
auto-anticorpo
Painel de
hemácias com
soro diluido
Não
Aloanticorpo
identificado?
Ou
Fenotipagem
eritrocitária do
paciente
Sim
Ponderar transfusão
com bolsa antígenos
negativos para o auto
anticorpo
Transfusão ABO/Rh igual
Prova de Compatibilidade
Não
Aloanticorpo
identificado?
Sim
Transfusão ABO/RH igual
provas de compatibilidade
com hemácias antígenos
negativas
Eritrócito
autológo ou
alogenêico
Eluição
Adsorção
Aloanticorp
o
Auto-anticorpo
adsorvido
AHAI por Anticorpo a Frio

Existem 2 entidades clínicas distintas de
anemia hemolítica com auto-anticorpo
reativo à frio.

Síndrome de Aglutinina Fria (SAF)

Hemoglobinúria Paroxística a Frio (HPF)
AHAI por Anticorpo a Frio

Síndrome de aglutinina fria (SAF)




16% a 32% das AHAI
Idiopática: atingem adultos velhos com maior
incidência aos 70 anos
Secundária: estão ligadas a desordens
linfoproliferativas, infecções por micoplasma
pneumonia, mononucleose (adultos jovens),
adenovirus, HIV, Varicella Zooster, E. Coli, Listéria ,
Treponema pallidum
A AHAI secundária a processos infecciosos costumam
ser breves e por doenças linfoproliferativas de curso
mais crônico
AHAI por Anticorpo a Frio






Geralmente o laboratório geral fornece a 1ª evidencia de SAF
devido as complicações na realização do esfregaço de sangue
periférico e da passagem no contador automatizado. Há formação
de “grumo” que desaparece com o aquecimento da amostra.
Este grupo de pacientes tem um CD mais homogêneo do que o
grupo das AHAI a quente
A fisiopatologia envolve tipicamente IgM e complemento. O
paciente terá um CD+ com reagentes anti-C3 e poliespecíficos, e
CD- com anti-IgG
O auto-anticorpo IgM dissocia-se do eritrócito com subseqüente
ligação de C3 e geralmente não é detectado in vitro
Raramente os anticorpos frios são IgG ou IgA
Nos casos SAF, as imunoglobulinas IgM são monoclonais em
doenças de origem idiopática e doenças linfoproliferativas e
policlonais para processos infecciosos
AHAI por Anticorpo a Frio

Os anticorpos frios, por definição, são mais reativos a 0-4°C do que a
temperaturas maiores

São detectados, quando testados a 0-4°C, na maioria de pessoas
saudáveis e por isso considerados claramente benignos na sua
grande maioria

Os auto-anticorpos patogênicos são caracterizados por uma grande
amplitude termal ou um alto título, mas a amplitude termal é o melhor
valor preditivo para a hemólise

Amplitude termal refere-se a faixa de temperatura em que uma
aglutinação é detectável in vitro

A atividade a 37°C sempre corresponde a um anticorpo frio
clinicamente significante
Fisiopatologia AHAI a Frio
A fisiopatologia é claramente dependente da
temperatura




A amplitude térmica determina se, e onde ocorre a
iniciação
A hemólise se inicia quando um auto-anticorpo frio ligase ao eritrócito na circulação resfriada periférica
Como a temperatura na extremidade distal apresenta
uma faixa de variação entre 28 a 31°C, anticorpos frios
com um titulo significante a 30°C ou mais, pode causar
hemólise
Aglutininas frias com uma amplitude termal inferior,
requer meio ambiente excessivamente frio para ligar-se
ao eritrócito.
Fisiopatologia AHAI a Frio

Após a ligação com o eritrócito na extremidade, o autoanticorpo IgM fixa o complemento C1 e inicia a via
clássica da cascata do complemento. A temperatura alta
da circulação central facilita a hemólise por:
1º Maximizar a fixação e ativação do complemento
2º Provocar dissociação da aglutinina fria que permite então
ligação adicional ao retornar a circulação periférica fria,
repetindo o ciclo
3º Progressão do mecanismo de cascata ate o complexo de
ataque da membrana resultando em hemólise intra vascular.
Se não houver ativação do imunocomplexo de ataque da
membrana, a ligação com C3b leva para hemólise extravascular
Fisiopatologia AHAI a Frio




Os auto-anticorpos frios mostram comumente especificidade contra os
antígenos do sistema Ii (90% são direcionado contra o antígeno I)
Anticorpo com especificidade anti-I são comuns tanto nas formas
idiopática como nas secundária da SAF causadas por infecção de
mycoplasma pneumonie e doenças linfoproliferativas
Anticorpos com especificidade anti-i ocorrem com maior freqüência
nas infecções por mononucleose ( 8-69%), mas somente 0,1-3%
desenvolvem hemólise
Raramente pacientes com mononucleose e linfoadenopatia
angioimunoblástica podem desenvolver SAF por anticorpo IgG com
especificidade anti-i . Esses pacientes também produzem anticorpos
IgM anti-IgG que por fim iniciam a aglutinação e hemólise
Fisiopatologia AHAI a Frio



Anticorpos frios foram identificados contra antígenos Pr
que podem ser suspeitado quando a aglutinina a frio
reage forte e igualmente com ambos, sangue de cordão
e de eritrócitos adultos. Se a aglutinação desaparecer,
quando tratados com papaina, a sugestão é ainda maior
de se tratar de especificidade anti- Pr
As aglutininas anti Pr freqüentemente são patológicas
devido ao alto titulo e alta amplitude termal
Outro estudos relatam especificidade contra Gd, As, Lud,
Fl, Vo, M, N, D e P
Diferenças Sorológicas entre Auto-anticorpos
Reativos a Frio Patológicos e Benignos
Auto-anticorpos
Patológicos
Auto-anticorpos
Benignos
Temperatura que age como
aglutinina
30-34ºC
Geralmente < 25ºC
Temperatura que ativa
complemento
30-37ºC
Geralmente < 25ºC
Título a 4ºC
Freqüentemente > 500
Geralmente < 64
Título a 22ºC
Freqüentemente > 128
Geralmente < 16
Natureza do
auto-anticorpo
Idiopática: Monoclonal
Secundária: Policlonal
Policlonal
Transfusões na Síndrome de Aglutinina a Frio

Devem ser limitadas por duas razões :

A aglutininas a frio causam dificuldade sorológicas durante o
trabalho no banco de sangue, podendo ser necessário transfusões
de unidades com prova cruzada positiva o que aumenta o risco
para não ser detectado um aloanticorpo

Unidades transfundidas podem potencializar a hemólise. A maioria
dos anticorpos são contra antígenos I e unidades antígenos I
negativas são muito raras.

Quando baixos níveis de complemento limitam a hemólise, o
complemento exógeno transfundido (do plasma do doador) pode
exacerbar a hemólise
Transfusões na Síndrome de Aglutinina a Frio

Se for necessário transfusão, esta deverá ser
limitada a pacientes com doenças cardiovasculares
e cerebrovasculares latentes

As unidades deverão ser lavadas para retirar o
plasma

O sangue e o paciente deverão ser aquecidos
Hemoglobinúria Paroxística a Frio (HPF)
•
Hemoglobinúria paroxística a frio é incomum e
representa 2% a 10% dos casos de AHAI
• Clinicamente a HPF é caracterizada por febre
alta, tremor, dores nas costas ou nas pernas,
cólicas abdominais e outros sintomas como:
cefaléia, náuseas, vômitos e diarréia
• Hemoglobinúria típica ocorre produzindo urina
de cor vermelha escura a preta.
• Retrospectivamente poder ser identificado
exposição a temperaturas frias
Fisiopatologia da HPF





É causada por um auto-anticorpo IgG bifásico (anticorpo de DonathLandsteiner)
Fixa complemento a baixas temperaturas e dissocia a altas
temperaturas
DAT é positivo com anti-C3, mas geralmente negativo com anti-IgG
(a menos que seja realizado a temperatura fria)
A IgG bifásica liga-se ao eritrócito eficientemente em temperatura
de 0-4°C e subseqüentemente fixa complemento C1.
Outros componentes do complemento ligam-se com mais eficiência
e causam hemólise a temperatura quase normal do corpo
Fisiopatologia da HPF

Os anticorpos de Donath-Landsteiner são potentes e títulos
pequenos podem produzir hemólise

Exibem na maioria das vezes, especificidade contra o
antígeno P que são de alta freqüência

O teste de DL foi desenvolvido para detectar o auto-anticorpo
bifásico.
Teste de Donath-Landsteiner


O teste foi desenvolvido para observar
hemólise in vitro incubando-se o soro do
paciente com hemácias lavadas do grupo O
que expressam o antígeno P
São preparadas 3 amostras:
1.
2.
3.
A primeira amostra é incubada somente a
temperatura de 0-4°C
A segunda amostra é incubada somente a 37°C
A terceira amostra é incubada primeiro a 0-4°C
por 30 mim e então a 37°C por 60 mim.
Teste de Donath-Landsteiner

Avaliação de resultados :

O diagnostico de HPF só será realizado quando a
hemólise for observada na amostra que foi
incubada primeiro a 0-4°C por 30 mim e depois a
37°C por 60 mim (3ª amostra)
Teste de Donath-Landsteiner
Transfusão na HPF

Na necessidade de transfusão, a unidade ideal
seria a antígeno P negativa (rara)

Na utilização de unidade antígeno P positiva,
deveremos utilizar o sangue aquecido
Anemia Hemolítica Tipo Misto
 Alguns
pacientes com anticorpos quentes, também
possuem aglutininas a frio
 A maioria dessas aglutininas não são clinicamente
significantes, mas ocasionalmente apresentam
amplitude termal (> 30°C) ou altos títulos (> 1:1.000
a 0-4°C) para indicar Síndrome Aglutininas a Frio
(SAF)
 Os pacientes tem um curso de hemólise crônica
com severos períodos de exacerbação que resulta
em hemoglobina menores de 5,0 g/dL
Anemia Hemolítica Tipo Misto





Apresentam DAT positivo para IgG e C3
A anemia hemolítica tipo mista produz dificuldades
com a investigação dos anticorpos e com da prova
cruzada
O eluato indica pan-reatividade do auto-anticorpo
a quente.
O anticorpo frio exibe especificidade contra o
antígeno I, mas pode também ser contra o
antígeno i
As unidades transfundidas devem ser com provas
cruzadas menos incompatíveis devido aos
anticorpos
Droga Induzindo Anemia Hemolítica (DIAH)

DIAH resulta de vários tipos de interação entre a droga,
anticorpos e componentes do eritrócitos

Os três maiores mecanismos incluem :
1.
2.
3.
Indução de auto-anticorpo: a anticorpo é produzido contra a
droga
Formação de neoantígeno (imuno complexo): A droga liga-se
fracamente a um eritrócito normal, o sistema imune não
reconhece o complexo droga + eritrócito ou a conformação
alterada da membrana do eritrócito interpretando como
“estranho”.
Adsorção de drogas sobre o eritrócito: Anticorpos em grande
parte direcionado contra a droga interagem com o eritrócito para
o qual a droga esta fortemente ligada
Droga Induzindo Anemia Hemolítica (DIAH)
1
2
3
Anemias hemolíticas induzidas por drogas
Classificação
3
Adsorção de drogas
1
Droga dependente
2
Auto anticorpo
Drogas
Penicilina
Quinidina
Metildopa
Teste
Antiglobulina
Indireto
Não reagente a menos
que as hemácias
estejam
ligada a droga
Reagente na
presença
da droga
Reagente na
ausência da
droga
TAD
IgG
C3d
IgG
Eluato
Não reagente a menos
que as hemácias
estejam
ligada a droga
Não reagente mesmo
na presença da
droga
Reagente na
ausência da
droga
Droga Induzindo Anemia Hemolítica (DIAH)
Anemia Hemolítica Induzida por Drogas
Resultados Típicos CD em pacientes com AHAI
L.D. PETZ , Immunohematology, Review: evaluation of patients with immune hemolysis ; 2004:20 (3) 167-76
Características sorológicas da AHAI
Características Sorológicas dos Auto Anticorpos
AHAI Quente
Crioaglutinina
HPF
Temp. reação in
vitro do auto-anticorpo
37ºC
0-4ºC
0-4ºC liga Ac
37ºC hemólise
Tipo de
Imunoglobulina
IgG (mais freq)
IgM ou IgA
IgM
IgG bifásica
Apresentação
in vitro
Incompletos (80%)
(reativos em TAI)
Aglutininas
Algumas vezes
hemolisinas
0-4ºC a ligação
com Ac.
37ºC hemólise
Teste de
Coombs
Direto
IgG (24%)
IgG+C3d (67%)
C3d (7%)
Negativo (1%)
C3d
C3d
Eluato
Panaglutinina
Não Reativo
Não Reativo
Especificidade
do auto-anticorpo
Sistema Rh e Kell
LW, U, Ena, Wrb
Sistema I
Sistema Pr
P
Natureza
Policlonal
(monoclonal)
1ª: Monoclonal
2ª: Policlonal
Policlonal
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30_Anemia Hemolitica Auto Inume - CHSP