Fase 2 de nuevos ARVs
 BMS-663068, prodroga de BMS-626529 (inhibidor de la unión)
– Estudio AI438011
 TAF (prodroga de TFV)
– Estudio 292-0102
– Estudio 299-0102
 Doravirine (inhibidor no nucleosido de la transcriptasa reversa)
– Estudio MK1439007
 Cabotegravir (inhibidor de la integrasa)
– Estudio LATTE
Estudio AI438011: BMS-663068 Fase II
 Diseño
–
–
–
–
Fase IIb, randomizado, activo, controlado, ciego para dosis de BMS-663068
Pacientes experimentados en ARV > 18 años, CV > 1,000 c/mL, CD4 > 50/mm3
Susceptibilidad a RAL, TDF y ATV
BMS-626529 IC50 < 0.1 μM (100 nM) por testeo de susceptibilidad Phenosense®
Ciego parcial
(dosis de BMS-663068)
BMS-663068
400 mg bid
+ RAL + TDF
N = 50
BMS-663068
800 mg bid
+ RAL + TDF
N = 49
BMS-663068
600 mg qd
+ RAL + TDF
N = 51
BMS-663068
1 200 mg qd
+ RAL + TDF
N = 50
ATV/r
300/100 mg qd
+ RAL + TDF
N = 51
7 días de BMS-663068 monoterapia : 10 pacientes por rama
D1
Inicio de la terapia combinada
S24
Endpoints primarios
S48
Endpoint secundario
S96
Seguimiento a largo plazo con la dosis seleccionada
AI438011 Study
Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86; Thompson M, CROI 2015, Abs. 545
Estudio AI438011: BMS-663068 Fase II
 Objetivo
– Endpoints primarios (S24) :
– CV < 50 c/mL
– % de eventos adversos serios y EA que llevaron a discontinuación
– Endpoints secundarios (S48) :
– % CV < 50 c/mL
– Cambio en recuento de CD4 desde el basal
– % EAs serios EA que llevan a la discontinuación
AI438011 Study
Thompson M, CROI 2015, Abs. 545
Estudio AI438011: BMS-663068 Fase II
Características basales y disposición
BMS-663068 + TDF + RAL
400 mg BID
N = 50
800 mg BID
N = 49
600 mg QD
N = 51
1200 mg QD
N = 50
TDF + RAL
+ ATV/r
N = 51
39
37
40
40
39
Mujer
38%
43%
43%
32%
43%
CV (log10 c/mL), mediana
4.97
5.01
4.88
4.78
4.78
CV > 100,000 c/mL
46%
51%
45 %
36 %
35%
CD4 cell/mm3, mediana
214
237
226
224
249
CD4 < 200/ mm3
38%
33%
41%
42%
37%
HIV subtipo B / C
70% / 16%
59% / 25%
69% / 22%
64% / 20%
67% / 18%
6 (12%)
17 (35%)
9 (18%)
16 (32%)
14 (28%)
Por pérdida de eficacia
-
5
1
5
2
Por evento adverso
1
2
-
2
2
Pérdida de seguimiento
2
1
2
5
2
No adherencia
1
4
2
-
1
Retiro de consentimiento
1
2
-
2
3
Otros
1
3
4
2
4
Edad mediana, años
Discontinuación a S48
AI438011 Study
Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86; Thompson M, CROI 2015, Abs. 545
Estudio AI438011: BMS-663068 Fase II
7 días de monoterapia con BMS-663068
Media de cambio de CV desde el basal (log10 c/ml)
0,5
0,0
400 mg bid (N = 7)
800 mg bid (N = 5)
-0,5
-1,0
-1,5
- 0.69
600 mg qd (N = 10)
- 1.22
- 1.37
- 1.47
1 200 mg qd (N = 10)
-2,0
0
2
4
6
8
Día
AI438011 Study
Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86
Estudio AI438011: BMS-663068 Fase II
CV < 50 c/mL o < 400 c/mL a S24
BMS-663068 + TDF + RAL
400 mg bid
800 mg bid
600 mg qd
1200 mg qd
ATV/r + TDF
+ RAL
CV < 50 c/ml (mITT, snapshot)
80%
69,4%
76,5%
72%
74,5%
CV < 400 c/ml (mITT, snapshot)
92%
80%
90%
80%
82%
CV < 50 c/ml (observado)
87%
81%
78%
84%
86%
%
CV < 50 c/ml a S24 por CV basal (observado)
100
80
CV basal < 100,000 c/mL
CV basal > 100,000 c/mL
60
40
20
0
400 mg
bid
800 mg
bid
600 mg
qd
1 200 mg
ATV/r
qd
300/100 mg qd
BMS-663068
AI438011 Study
Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86
Estudio AI438011: BMS-663068 Fase II
CV < 50 c/mL o < 400 c/mL a S48, mITT snapshot
BMS-663068 + TDF + RAL
400 mg bid
(N = 50)
800 mg bid
(N = 49)
600 mg qd
(N = 51)
1 200 mg qd
(N = 50)
ATV/r +
TDF + RAL
(N = 51)
CV < 50 c/mL, %
82
61.2
68.6
68
70.6
CV > 50 c/mL, %
4
18.4
19.6
16
9.8
Discontinuación por pérdida de eficacia, %
0
4.1
0
2
0
Discontinuación por otras razones, %
6
2
5.9
12
5.9
2
4
2
4.1
10.2
0
0
5.9
0
2
0
0
3.9
9.8
0
86
75.5
84.3
80
74.5
79
88
No datos virológicos a S48
Discontinuación por EA o muerte %
Discontinuación por otras razones, %
Datos faltantes en la ventana, pero aun
en el estudio %
CV < 400 c/mL, %
CV < 50 c/mL a S48, observado
CV < 50 c/ml, %
AI438011 Study
91
73
69
Thompson M, CROI 2015, Abs. 545
Estudio AI438011: BMS-663068 Fase II
Datos de seguridad a S48
BMS-663068 + TDF + RAL
400 mg bid
(N = 50)
800 mg bid
(N = 49)
600 mg qd
(N = 51)
1 200 mg qd
(N = 50)
ATV/r + TDF
+ RAL
(N = 51)
EAs serios*
3 (6.0)
5 (10.2)
4 (7.8)
3 (6.0)
5 (9.8)
EAs que llevaron
a discontinuación **
1 (2.0)
2 (4.1)
0
2 (4.0)
2 (3.9)
EAs clinicos relacionados
grado 2-4
4 (8.0)
4 (8.2)
3 (5.9)
6 (12.0)
15 (29.4)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (2.0)
0
0
0
0
0
0
1 (2.0)
0
0
0
0
0
2 (3.9)
2 (3.9)
4 (7.8)
2 (3.9)
3 (5.9)
2 (3.9)
N (%)
Presente en > 2 sujetos
Dolor abdominal
Nauseas
Hiperbilirrubinemia
Ictericia
Incremento de bilirrubina
Cefalea
* Absceso anal, encefalitis herpética, sobredosis (3), tuberculosis extrapulmonar (2), herpes zoster, dolor abdominal, mialgia,
aborto espontaneo, falla renal aguda, celulitis (2), linfangitis, colecistitis crónica, dolor de espalda, neumonía, pielonefritis,
diarrea, colelitiasis, migraña
** Uso de sustancias ilegales, tuberculosis extrapulmonar (3),falla renal aguda, distensión abdominal, flatulencia, nausea, ictericia ;
6/7 EA llevaron a la discontinuación en las primeras 24 semanas
AI438011 Study
Thompson M, CROI 2015, Abs. 545
Estudio AI438011: BMS-663068 Fase II
Anomalías de laboratorio grado 3-4 (≥ 2 sujetos)
BMS-663068 + TDF + RAL
400 mg bid
(N = 50)
800 mg bid
(N = 49)
600 mg qd
(N = 51)
1 200 mg qd
(N = 50)
ATV/r + TDF
+ RAL
(N = 51)
Neutrofilos (absoluto)
1 (2.1)
1 (2.0)
2 (3.9)
2 (2.1)
1 (2.0)
FAL
ALT
AST
Bilirrubina total
0
0
1 (2.1)
0
0
0
1 (2.0)
0
0
0
0
0
1 (2.1)
2 (4.2)
2 (4.2)
0
0
1 (2.0)
2 (4.0)
29 (58.0)
0
0
0
1 (2.0)
1 (2.0)
0
1 (2.0)
2 (3.9)
0
2 (4.2)
0
2 (4.2)
2 (4.0)
0
0
N (%)
CPK
Glucemia
Acido úrico
Media de cambio desde el basal a S48 en lípidos, mg/dL
Ramas BMS-663068
ATV/r
Colesterol total
-7.39 ; +0.7
+10.48
LDL-colesterol
-0.5 ; -9.75
+6.46
-23 ; +0.5
-1.15
Triglicéridos
AI438011 Study
Thompson M, CROI 2015, Abs. 545
Estudio AI438011: BMS-663068 Fase II
 Conclusión
– Las tasas de respuesta virológica (mITT y observado) y respuesta
inmunológica fueron similares en las ramas de BMS-663068 y ATV/r
a semana 48
– Todas las dosis de BMS-663068 fueron bien toleradas sin falta de
respuesta con ninguna de las dosis reportada
– Dosis BMS-663068 1200 mg QD para la fase IIB del estudio
– Estudio fase III para pacientes experimentados con limitadas opciones
terapéuticas
• Dosis seleccionada para fase III: 600 mg BID
• Sujetos enrolados independientemente de la susceptibilidad basal a
BMS-626529
• Se debe realizar un análisis retrospectivo para determinar si el fenotipo
basal es necesario en el futuro
AI438011 Study
Thompson M, CROI 2015, Abs. 545
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