Nuevas dianas relevantes en
CPNCP tras la era de EGFR y ALK
Alfredo Sánchez
CHPC
Lung Cancer Mutation Consortium
Yu Clin Cancer Res 13
Nuevas dianas de relevancia tras la era de
EGFR y ALK
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ROS1
HER2
BRAF
RET
NTRK1
MET
FGFR1
DDR2
ROS1
• 50 ptes con reordenamiento de ROS1 tratados con crizotinib
• TR: 72% : 3 RC + 33 RP
• Mediana de duración de respuesta: 17,6 m
• SLP mediana: 19,2 m
• Perfil de seguridad similar a los vistos en los pacientes ALK+
*Crizotinib mostró una actividad muy destacada en pacientes con
reordenamiento ROS1
Shaw NEJM 14
ROS1
• Estudio retrospectivo de pacientes con ADC de pulmón Estadio IV con
reordenamiento de ROS1 (FISH) que habían recibido Crizotinib
• 32 p
– Edad mediana 50,5 a.
– 64,5% mujeres
– 67,7 no fumadores
– TR: 80 %
– SLP mediana 9.1 meses
– Sin AE inesperados.
*Crizotinib muestra alta tasa de actividad en ptes ROS1, lo cual sugiere
que los pacientes con adc de pulmón deberían ser testados para ROS1
Mazières JCO 15
Próximos pasos en ROS1
• La IHQ tiene una alta sensibilidad y especificidad en la detección del
reordenamiento de ROS1 (Boyle Clin Lung Cancer 15)
• Cabozantinib supera la resistencia a crizotinib en ROS1+ (Katayama CCR 15)
• PF-06463922 es un inhibidor potente y selectivo de ROS1/ALK de nueva
generación capaz de bloquear las mutaciones de resistencia a ROS1
• Ensayos Clínicos:
– Cabozantinib en pacientes con RET fusion + y aquellos con otros
genotipos: ROS1 o fusiones de NTRK o incremento de actividad de MET
o AXL
– LDK378 (ceritinib) en reordenamiento de ROS1
– PF-06463922 en ptes con ALK o ROS1 +
HER2
• Se han descrito mutaciones en el dominio HER2 quinasa en ADC de
pulmón (Shigematsu Cancer Res 05)
• La mutación de HER2 se asocia a respuesta a Trastuzumab + Paclitaxel
(Capuzzo NEJM 06)
• 22 pacientes tratados con QT + trastuzumab: 50% TR. (Mazières JCO 13)
• Dacomitinib (Kris WLCC Sydney 13)
– 26 p con mutación HER2
• 3 RP (13%), duración de las respuestas: 4, 13, 14 m
• SLP mediana 3 m, SG: 10 m
– 4 p con amplificación de HER2, sin respuestas
HER2
• Afatinib
– Induce regresiones en modelos transgénicos animales. Su efecto se
incrementa con rapamicina (inhibidor mTOR). (Perera PNAS 09)
– 3 case report: RP en 3/3 ptes evaluables con HER2-mut (De Greve
Lung Cancer 12)
• Neratinib
– Fase I neratinib/temsirolimus, 7 p con CPNM con mutaciones HER2, 2
tratados previamente con trastuzumab: 2RP/no EP (Gandhi JCO 14)
• Trastuzumab emtansina (TDM1)
– Rápida respuesta en un paciente HER2 + (Weller JTO 15)
Neratinib +/- temsirolimus en ptes con
CPNM y mutaciones somáticas de HER2
• 13 p recibieron neratinib, 14 la combinación
• Neratinib: 54% de EE/ 46% EP; SLP 2,9 m
• Neratinib/temsirolimus: 21% RP/ 79% EE; SLP 4.0 m
• Toxicidad G 3 de la combinación: 21% vómitos; 14% diarrea
Besse ESMO 14
Próximos pasos de HER2 en CPNM
• La TR en ptes con HER2 tratados prospectivamente con inhibidores de
HER2 parece más baja que la observada en otras mutaciones activadoras
(ej. EGFR)
• Otros marcadores predictivos?
– Inserciones vs otras
– Papel de la expresión de p95HER2 como resistencia
• Estrategias terapéuticas en marcha
– Neratinib/Temsirolimus
– Ensayo Fase II ETOP con Afatinib
– Ensayo Fase II con TDM1
BRAF
• Las mutaciones de BRAF aparecen en el 2% de adenocarcinoma de
pulmón avanzado, las más común es la V600E (Villacruz Cancer 15)
• Casos reportados con Vemurafenib
– Pacientes con BRAF V600E (Gautschi JTO 12, Peters JCO 13)
– Paciente con mutación BRAF G469L, refractario a Vemurafenib
(Gautschi Lung Cancer 13)
• Dabrafenib
– Datos preliminares de eficacia de 20 p con mutación BRAF V600E,
DCR: 60% (Planchard ASCO 13)
Dabrafenib en ptes con CPNM con
mutación BRAF V600E: Ensayo Fase II
• 78 p previamente tratados; edad mediana 66 a; 50% mujeres; 15% PS 2;
37% no fumadores
• 32% RP / 24% EE > 12 sem / 29% EP / 14 % NE
• Tasa de control de enfermedad: 51% por revisor independiente vs 56 %
investigador
• Duración mediana de respuesta: 11,8 m
• SLP: 5,5 m
• Toxicidad específica tolerable, mayor toxicidad cutánea en escamosos.
Planchard ESMO 14
Próximos pasos de BRAF en CPNM
• Identificación de los mecanismos de resistencia adquirida a los inhibidores
de BRAF. Casos reportados:
– Tras RP a dabrafenib, en la biopsia a la progresión se identifica
mutación en G12D de KRAS( Rudin JTO 13)
– Pérdida simultanea de la expresión de BRAF V600E y expresión de una
via aberrante de BRAF (Lin PNAS 14)
• Combinación de terapias diana
– Ensayo con dabrafenib/trametinib en reclutamiento
ADC con fusión genética de RET: experiencia
en diagnóstico y terapias dirigidas
• 529 muestras tumorales analizadas en 12 m
• 12 (2%) tumores RET+ por FISH
• Sin mutaciones simultaneas de EGFR, HER2, KRAS, BRAF, ALK o ROS1
• 4 pacientes con fusión de RET, recibieron inhibidores de RET; Se
obtuvieron RP con cabozantinib y vandetanib
Gautschi ELCC 14
Pacientes con terapias diana
Gautschi ELCC 14
Próximos pasos de RET en CPNM
• Ensayos clínicos:
– Cabozantinib en RET y en otras alteraciones (ROS1, MET ó AXL)
– Vandetanib en reordenamiento de RET
– Ponatinib en translocación de RET
– Seguridad y actividad de lenvatinib (E7080) en KIF5B-RET
NTRK1 (Neurotrophic TK Receptor tipo 1)
• El reordenamiento de NTRK1, que codifica la proteína TRKA, se ha
identificado en muestras de 3/91 (3%) de ptes no fumadores sin
alteraciones oncogénicas conocidas (Valsanavi Nat Med 13)
• En modelos preclínicos, los inhibidores quinasa con actividad frente TRKA
(ARRY-470, lestaurtinib y crizotinib) inducen parada del ciclo celular e
inhibición de la proliferación.
• Ensayos clínicos:
– Fase I de RXDX-101: inhibidor oral de Pan-TRK, ROS1 y ALK (De Braud
ESMO 14)
– Cabozantinib con otras alteraciones
ASCO 2014
Amplificación MET como mecanismo de
Resistencia Adquirida a EGFTKIs
• Fase Ib/II de cabozantinib +/- erlotinib. Actividad prometedora en
población previamente tratada con erlotinib. 1 RP en un paciente con
amplificación de MET (Wakelee ASCO 12)
• Fase IB/II de INC280/gefitinib en ptes EGFR+ (con RA) y MET+ (IHQ) (Wu
ASCO 14)
– RP en 8/46 (17%)
– Los p que respondieron tenían alta amplificación de MET (IHQ o FISH)
• Fase I de EGF816 combinado con INC280 en pacientes con RA a EGFR.
Inhibición de FGFR en SCC, BGJ398
• Fase I de escalada de dosis en ptes con alteración genética de FGFR que
progresan a una primera línea con platino (N: 21 SCC ptes)
– Detección de amplificación de FGFR1 por FISH/CISH
• Resultados: 17 ptes evaluables
– 2 RP (+2 tras la fecha de corte de datos)
– 3 EE con regresión tumoral
• Seguridad:
– Hiperfosfatemia, estomatitis, astenia y anorexia, manejables y
reversibles
• Conclusión:
– Estos datos dan soporte al desarrollo de BGJ398 en ptes con
amplificación de FGFR y optimizar biomarcadores predictivos de
sensibilidad al inhibidor de FGFR
Nogova J Clin Oncol 2014
Inhibición de FGFR en SCC, AZD4547
• Fase I de AZD4547 en ptes previamente tratados con SCC y amplificación
de FGFR1
• Resultados:
– 15 p: 1 RP, 4 EE, 9 EP
• La RP se observó en un paciente con alta amplificación de FGFR1
• Seguridad
– AEs más comunes: GI y cutáneos
– Grado ≥3 en 3 ptes (retinopatía central, hiponatremia, deshidratación)
• Conclusión:
– El objetivo preespecificado de TR de AZD4547 para continuar su
desarrollo no se cumplió
Paik J Clin Oncol 2014
Inhibidores de FGFR en ensayo en CPNM
DDR2 (discoidin domain receptor TK2) en
Escamosos
• En 290 muestras de SCC, 3,8% de mutaciones de DDR2 (Hammerman
Cancer Disc 2011)
– Las mutaciones de DDR conducen alteraciones moleculares cuya
activación es inhibida con dasatinib
• Ensayo de dasatinib in ptes con cáncer avanzado y mutación de DDR2 o
mutación inactiva de BRAF. Terminado, con falta de eficacia y lento
reclutamiento
Recomendación ESMO
Recomendación NCCN
Conclusiones
• CPNM se divide en subgrupos según las alteraciones moleculares descritas
• A dia de hoy, EGFR, ALK y ROS1 deberían ser testados en CPNM no SCC
• Retos:
– Obtener el genotipo de las muestras
– Se debería hacer un esfuerzo para identificar a los ptes con
alteraciones moleculares tan infrecuentes
– Hay pocos ensayos en estas alteraciones moleculares tan infrecuentes
– Colaboración internacional.
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Nuevas dianas relevantes en CPNCP tras la era de EGFR y ALK