TROMBOSIS DEL STENT
Clinica cardiovascular Santa Maria
Medellin; Colombia
Trombo: El enemigo en SCA, AMI
y PCI
Plaquetas
Fibrina
Globulo Rojo
Trombosis Stent
TROMBOSIS: RIESGO INHERENTE
N Engl J Med. 2006; 354: 483 – 95.
Trombosis Stent
 1991: Serryus et al, reportan 24%
oclusión del stent, 21% < 14 dias
(Wallstent)
1993: Benestent – Stress: ERA STENT
• Oclusión subaguda: 3.7%
1999: Stents → 84.2% intervenciones
coronarias percutáneas.
 Lesión endotelial
•Trombosis (1ª causa muerte post PCI)
•Restenosis (Hiperplasia neointimal)
RETO
N Engl J Med. 2006; 354: 483 – 95.
Trombosis Stent
INCIDENCIA
Depende procedimiento evaluado
• Angioplastia / Aterectomia: 2.0 – 13.5%
• > 2/3 en sala
• Características del paciente
• Comorbilidades de riesgo: DM, UA
• Edad, mujer.
• Angiográficas: Trombosis pre PCI (73%).
• Momento histórico evaluado: plastia, BMS,
DES, Asa, Asa + tienopiridina, Inh. GpIIbIIIa…
20% → 5% → 3% → 1%
SINDROMES CORONARIOS
AGUDOS / PCI
sindrome coronario Agudo
Angina estable
Dolor torácico con esfuerzo
cambios ECG transitorios
No elevación de biomarcadores
Angina estable
IAM
Dolor nuevo creciente, severo o en reposo
depresión ST
elevación ST Onda Q
Troponina-T+
CK/CKMB++
Ruptura
Trombo
Oclusión
2–3.5mm
Ateroma
Ruptura causada por PCI
PCI es Inherentemente Trombogénica
Generación Trombina
Factor Tisular
• Inhibidores indirectos
– UFH
– LMWH
• Inhibidores Directos
– Bivalirudina
Activación plaquetaria
• Aspirina
• Tienopiridinas
• Inh. Gp IIbIIIa
Moléculas de adhesión
Lesión pared vascular
• Inflamación
COAGULACIÓN
Factor Tisular
• Factor iniciador mas importante.
• Derivado de la pared del vaso lesionado.
 Ha sido clonado y reproducido genéticamente.
Trombina
• Factor regulador mas importante
 Promueve la coagulación
• Marcadores detectables: FPA, F1.2
• Estimula activación plaquetaria
 FP-4 y heparina son blanco de IgG que liga el
receptor Fc plaquetario promoviendo activación
plaquetaria y producción FP-4
LA PLAQUETA
Plaquetas en reposo
 Célula pequeña, anucleada;
función primaria: Hemostasis
 1.5 trillones circulantes, vida
pormedio 10d.
 Adhiere al endotelio vascular
Plaquetas activadas
 Sustancias activadoras:
cambios en forma y
membrana.
 Al activarse secreta factores
coagulación, vasocontrictores
y factores de crecimiento.
Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9
COAGULACIÓN
Cascada Coagulación
Vía Extrínseca
Plaquetas
Vía Intrínseca
HK
XII
PK
XIa
VIIa
TF
X
IXa
VIIIa lípido
Xa
Va lípido
XI
XIa
Colágeno
TxA2
ADP
X
GPIIb/IIIa
Cambio conformacional
II
fibrinógeno
IIa
fibrina
Agregación plaquetaria
COAGULACIÓN: VISIÓN
CONTEMPORÁNEA
 No tan sencillo
 Superficie plaquetaria desempeña papel central
• “Ensamblaje” factores coagulación.
• Iniciador de generación de trombina.
 Tres fases de coagulación:
• I: Iniciación
• II: Amplificación
• III: Propagación.
Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9
Formación del coágulo I: Iniciación
IX
IXa
II
VIIa
- PCI
- Ruptura
de placa
X
Xa
TF
Endothelium
TROMBINA
• Lesión vascular expone Factor Tisular a la
circulación el cual se acopla con Factor VIIa
• Activación del Factor X y Factor IX
• Generación pequeña concentración de trombina en
la superficie plaquetaria.
Formación del coágulo II: Amplificación
IX
XI
XIa
VIII
VIIIa
IXa
Plaqueta
Activated
Inactiva
Platelets
TROMBINA
V
Va
• Trombina activa plaquetas
• Trombina estimula su propia producción: activa Factores V,
VIII
• Factores de coagulación se adhieren a la superficie
plaquetaria activada (VIIIa, Va, IXa); tenasa = plaq. ligada
IXa y VIIIa; protrombinasa = plaq. ligada Xa y Va.
Formación del coágulo III:
Propagación
Fibrinógeno
TROMBINA
IXa
X
X
Xa
Plaquetas
Activas
VIIIa
FIBRINA
II
II
Va
• Complejos Tenasa y protrombinasa continúan la cascada en
la superficie de plaqueta activada.
• Conversión de protrombina a trombina.
• Conversión of fibrinogeno a fibrina estabiliza coágulo.
• Feedback positivo : trombina activa plaquetas y plaquetas
activan generación trombina.
Activación plaquetaria vía PARs
Posterior a la acción de Trombina sobre los PARs, estos se “plegan”
en si mismos y disparan la activación plaquetaria – así el papel de
trombina en la activación PAR es desenmascarar el ligando en
superficie plaquetaria.
Membrana plaquetaria
Activación plaquetaria
Cambios
forma
Secreción de
gránulos (FP- 4)
expresión Integrina
(IIb/IIIa % otros)
ROL DE TROMBINA
 Trombina es nexo clave entre la lesión tisular, la
coagulación y la respuesta plaquetaria.
ADP
Agregación
plaquetaria
Activación
Plaqueta
Colágeno
TXA2
Trombina
Fibrinógeno
Cascada
Factor
Coag. Protrombina
Tisular Plasma
• Trombina es mediador crítico en la coagulación.
• Genera múltiples respuestas plaquetarias.
fibrina
TROMBO
Otras acciones de Trombina
• Plaquetas
– Liberación ADP, Tromboxanos, Serotonina,
quimioquinas, factores de crecimiento, activa
receptor Gp IIbIIIa, moviliza Selectina P a la
superficie y Ligando CD 40.
• Endotelio
– Liberación de vWF, Selectina P y
quemoquinas → Plaquetas y GR a endotelio.
– ↑ permeabilidad.
Sitios de Acción de Medicación
Antitrombótica
Factor Tisular
Colágeno
Aspirina
Cascada plasmatica de la coag.
ADP
Tromboxano A2
Protrombina
LMWH
Heparina
AT
Factor
Xa
Activación plaquet.
AT
Trombina
Bivalirudina
Hirudinas
Argatroban
Fibrinógeno
Trombolíticos
Ticlopidina
Clopidogrel
GPIIb/IIIa
inhibidores
Agregación Plaq.
Fibrina
Trombos
Inhibición plaquetaria “pluripotente”
Serotonina Colágeno
Epinefrina
“Shear Stress”
Aspirina
Stent
ADP
Trombina
Clopidogrel
b-bloq.
AA
Bivalirudina
Aspirina
TxA2
Baja actividad integrina GP IIb/IIIa
Limitada agregación plaquetaria
PREDICTORES TROMBOSIS STENT
COHORTE, OBSERV. PROSPECTIVO, 2.229 PACIENTES, SES / PES, 9 MESES.
“MUNDO REAL”. INCIDENCIA: 1.3%, 9 (SES) y 20 (PES) p = 0.09,
45% MORTALIDAD, > 70% IAM.
Colombo et al, JAMA Mayo 4, 2005 – Vol 293, 117
TROMBOSIS AGUDA
 Predictores
• Técnicos
 Subexpansión stent.
 Disección no corregida
 Hematoma intramural.
 Fenómeno no reflujo.
 Protrusion de placa (IVUS)
 Trombo
TROMBOSIS AGUDA
Uren et al, Eur Heart J 2002, 23: 124 - 132
TROMBOSIS TARDÍA
 Factores de riesgo
•
Braquiterapia + stent: Restenosis.
•
Endotelización tardía del stent +
disfunción endotelial.
•
Reclutamiento plaquetario + fibrina.
•
↑ reactividad vascular + espasmo c.
•
Disección residual pos PCI.
•
Erosión tisular peri stent.
Ajani et al, J of Interv Cardiol Vol 16, No1, 2003
Trombosis tardía: Hipersensibilidad
Trombosis BM - SES - PES: ¿Hay
Diferencia?
Estudio de cohortes consecutivas, retrospectivo, 2002 – 2003, BMS = 506,
SES = 1.017, PES = 989, Incidencia: 1.03%
Conclusiones:
• La incidencia de trombosis del stent (TS) es baja y acorde estudios previos
• Importante asociación con morbi – mortalidad.
• Pacientes con TS, presentan características de alto riesgo, independientes de tipo Stent.
• Bifurcaciones, Bifurcaciones + IAM ( p = 0.01 y 0.001)
Serruys et al, J Am Col Cardiol 2005; 45:947 - 53
Trombosis BM - SES - PES: ¿Hay
Diferencia?
Serruys et al, J Am Col Cardiol 2005; 45:947 - 53
Trombosis BM vs PES
Metanalisis, 3.817 ptes. 1.995 PES, 1.822 BMS, 1año.
Bhatt et al, JACC , Marzo 15, 2005: 941-46
Trombosis SES vs PES
Metanálisis, estudios SES vs PES Enero 2003 – Abril 2005, 3.669 pacientes
JAMA Agosto 17, 2005 – Vol 294, No. 7
Trombosis Stent
CONSECUENCIAS
Trombosis subaguda
• Mortalidadad a corto plazo: 20 –
25%
• IAM: 60 – 70% casos*.
* Popma et al, Circulation. 2001; 103: 1967 - 1971
Correlaciones y evolución de ptes con
trombosis de Stent (DES)
2.974 ptes. (2.148 SES - 826 PES), Abril 2002 a Nov. 2004, Washington Hosp.
Center. TS = 38 ptes documentados (1.27%): 5 agudos, 25 subagudos, 8 tardíos.
29 (SES), 9 (PES). Control = 2936 TS (-) a 12 m.
Circ. Feb, 2006: 113: 1108 - 1113
Correlaciones y evolución de ptes
con trombosis de Stent (DES)
2.974 ptes. (2.148 SES - 826 PES), Abril 2002 a Nov. 2004, Washington Hosp.
Center. TS = 38 ptes documentados (1.27%): 5 agudos, 25 subagudos, 8 tardíos.
29 (SES), 9 (PES). Control = 2936 TS (-) a 12 m.
Circ. 2006: 113: 1108 - 1113
Correlaciones y evolución de ptes con
trombosis de Stent ( DES)
2.974 ptes. (2.148 SES - 826 PES), Abril 2002 a Nov. 2004, Washington Hosp.
Center. TS = 38 ptes documentados (1.27%): 5 agudos, 25 subagudos, 8 tardíos.
29 (SES), 9 (PES). Control = 2936 TS (-) a 12 m.
Circulation. 2006: 113: 1108 - 1113
Acciones: ↓ Incidencia trombosis
stent
 Bifurcación
• Dilatación “Kissing Balloon”.
 Búsqueda cuidadosa de factores técnicos
predisponentes.
 Uso indicado de terapia antiplaquetaria y / o
antitrombínica.
•
•
•
•
Asa + clopidogrel
Inh. Gp IIbIIIa
UFH / LMWH
Bivalirudina
Trombosis Stent
Terapia en PCI durante los años
1970-s
2000-s
1990-s
Anti-Xa,
Danaparoide, TFPI
Antitrombínicos
GPIIb/IIIa
GPIIb/IIIa
Tienopiridinas
Tienopiridinas
Tienopiridines
Stent
Stent
Alta dosis
Heparina
Heparina
Baja
Heparina
Baja dosis
Heparina, LMWH
Aspirina
Aspirina
Aspirina
Aspirina
Stent
Trombosis Stent
Anticogulación en PCI
 Heparina (UFH)
–
–
–
–
–
–
NE: IC
ACT 200 - 250s con inhibidores GPIIb/IIIa, >250s sin.
Baja tasa de mortalidad, IAM, revascularización urgente o nueva PCI < 48h.*
Ajustada según peso: rápida decanulación y traslado*.
Uso rutinario post PCI no complicada no está recomendado actualmente. NE: III
En caso necesario (trombos / disección): SC*
No infusión durante uso de Inh. Gp IIbIIIa
 LMWH
–
–
–
–
–
Bolo único (0.5mg/kg) Estudio STEEPLE
Combinación con Inh. IIbIIIa (dosis: 0. 50mg/kg)
Alterntiva a UFH en UA / IMNST → PCI
Segura, eficaz, más rápida decanulación y alta hospitalaria.
Alternativa a UFH en IMST → PCI
NE: IIA – B
NE: IIB – B
* Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005
Trombosis Stent
Anticogulación en PCI
Inhibidores Directos Trombina (IDT)
• Bivalirudina ha mostrado menor tasa de sangarado y mayor
eficacia que UFH en angina post-IM → PCI (dosis: 0.75mg/kg
bolo + 1.75mg/kg/hr durante PCI
• HIT NE: IA
• Alternativa a UFH + Abciximab en PCI bajo riesgo NE: IIA –B
Precaución
• Sólo UFH puede revertirse totalmente.
• LMWH y DTI pueden acumularse con falla renal.
* Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005
Trombosis Stent
Heparina: Activación plaquetaria
No-inmune
Inmune
10 - 30%
1 – 3%
> 25%
100%
1 - 4 dias
5 - 14 dias
Dismin. plaquetas
Leve
Variable
Mediado GPIIb/IIIa
Si
No
Mediado Anticuerpos
No
Si
Riesgo trombosis
Aumentado
Alto
Riesgo Hemorragia
Aumentado
Raro
Trombocitopenia
Activación Plaquetaria
(est.)
Inicio de acción
Recomendaciones uso Heparina en
PCI
• Valor: ACT
– 250 – 300 s Hemotec
– 300 – 350 s Hemochron
– 200 s if GP IIb/IIIa antagonist is used
• Dosis bolo :
– 70 – 100 IU/kg no GP IIb/IIIa
– 50 – 70 IU/kg con GP IIb/IIIa
– No se recomienda infusión post PCI
Complicaciones trombóticas en PCI
con LMWH vs UFH
Enoxaparin
UFH
(n = 2321) (n = 2364)
Any unsuccessful PCI
3.6
3.4
Any threatened abrupt closure 1.1
1.0
Any abrupt closure
1.3
1.7
Emergency CABG
0.3
0.3
JAMA: 2004. 292:45-54
Trombosis Stent
Antiagregación plaquetaria en PCI
Asa + Clopidogrel
•
•
Carga: Clopidogrel y Asa
Terapia post PCI
 Asa 300 mg /d: 1, 3, 6 meses
 Clopidogrel: 1, 3, 6 meses
NE: IA NE: IC
Clopidogrel + Inh. Gp IIbIIIA in PCI
 Carga > 300 mg
 Braquiterapia: tx indefinido
NE: IB
NE: IB
NE: IIA – B
NE: IIA – C
NE: IIA – C
Trombosis potencialmente catastrófica
• < 50% inhibición agregación plaquetaria
NE: IIB – C
* Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005
Antiagregación plaquetaria en PCI
From PCI to 30 days
MI, urgent revascularization
or CV death
Placebo
+ ASA*
N = 1345
Clopidogrel +
ASA*
N = 1313
RRR
6.4%
4.5%
30%
0.03
8.0%
3.5%
6.0%
1.5%
25%
57%
0.047
12.6%
8.8%
31%
0.002
P value
From PCI to follow-up
MI or CV death
STEMI (Q-wave MI)
Overall Events: Before & After PCI
MI or CV death
Mehta et al for the CURE Investigators. Lancet.
2001;358:527-533.
Trombosis Stent
Inhibidores IIbIIIa en PCI
Ptes UA / IMNST → PCI sin clopidogrel
NE: IA
UA / IMNST → PCI con clopidogrel
NE: IIA - B
IMST → PCI : Abciximab, otros
NE: IIB – C
PCI electiva: (Abcx. Tirof. Eptif.)
NE: IIA - B
NE: IIA - B
* Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005
Trombosis Stent
Inhibidores IIbIIIa en PCI
Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005
Trombosis subaguda en PCI +
Abxicimab: CADILLAC
IAM <12 horas, cualquier edad, choque cardiogénico (-), Lesiones
elegibles para stent N = 2,082 - 76 centros in N.A., S.A. and Europa -
5%
30 dias
P=0.01
4%
P=0.05
3%
2%
P=0.03
1,9%
0,8%
1%
1,0%
0,0%
0%
PTCA
Dangas et al AJC 2004
PTCA +
Abciximab
Stent
Stent +
Abciximab
Trombosis Stent
Terapia: Pros y Cons
Muerte
Infarto
Rev. urgente
Hemorragia
Complicaciones
isquémicas
Sangrado
Fármacos Emergentes: Cilostazol
Cilostazol (IP3) vs Ticlopidina, ensayo clínico, prospectivo, aleatorizado, 100 ptes
PCI + stent
Han et al, Am H Journal Sept. 2005
Fármacos Emergentes: Cilostazol
Cilostazol (IP3) vs Ticlopidina, ensayo clínico, prospectivo, aleatorizado, 100 ptes
PCI + stent
Han et al, Am H Journal Sept. 2005
Esquemas Emergentes:
antiplaquetarios x 3
Trombosis Stent
3.012 ptes consecutivos: Asa + clopidogrel / ticlopidina vs Asa + Cilostazol +
Tienopiridina
Esquemas Emergentes:
antiplaquetarios x 3
Trombosis Stent
3.012 ptes consecutivos: Asa + clopidogrel / ticlopidina vs Asa + Cilostazol +
Tienopiridina
Trombosis Stent
CONCLUSIONES
Trombosis de stent: Complicación
grave.
Alta tasa de mortalidad y morbilidad.
No diferencias significativas entre tipo
de Stent.
Factores predisponentes: Prevencion?
Terapia antiplaquetaria: Fundamental
Antitrombóticos: inicial, luego (?)
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Trombo: El enemigo en SCA, AMI y PCI