Metodología para el
desarrollo de comparaciones
indirectas entre fármacos
Actualizaciones en Farmacia Hospitalaria 2012
SEFH - Delegación autonómica de Andalucía
Sesión on-line (UNIVADIS) 30/3/2012
Emilio Alegre
Servicio de Farmacia - HU Puerto Real (Cádiz)
http://cimfarmaciapuertoreal.wordpress.com
1. Comparaciones
indirectas
¿QUÉ SON?
¿Quién hace comparaciones
indirectas?
 Los prescriptores de nuestro hospital, ¿utilizan
algún fármaco biológico en artritis reumatoide?
 El servicio de farmacia, ¿ha participado en la
selección de alguno de ellos?


¿Cómo lo hemos elegido, si no hay
comparaciones directas entre ellos?
Modalidades de comparación
indirecta que usamos en la práctica
clínica
ej: INFLIXIMAB
vs.
TOCILIZUMAB
en artritis reumatoide refractaria a FAME
1. CI implícita
 “Los dos han demostrado eficacia”: los uso
según otras consideraciones
tolerabilidad
 comodidad
 coste
 etc.
 renuncio a comparar
eficacia

su
2. CI naive
 Se compara:


el resultado de la rama de infliximab de un ensayo
con el de la rama de tocilizumab de otro ensayo
44%
27%
?
No se tiene en cuenta el efecto distinto del comparador común en los
ensayos: los pacientes de uno y otro ensayo responden de forma algo diferente
3. CI informal
 Se comparan los resultados referidos al
comparador común: RARs, RRs, NNTs…
No sabemos si la diferencia es
estadísticamente significativa
3b. Comparación indirecta
informal
 Se comparan los IC95% vs. el comparador común,
comprobando si se solapan
45%
IDEA: el
solapamiento
de intervalos
implica p>0,05
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
falso!
0%
infliximab vs. placebo
(ATTRACT)
golimumab vs. placebo
(GO-FORWARD)
Comparación indirecta
ajustada
Comparación indirecta
ajustada
Network meta-analysis
- mixed treatment comparisons
Modalidades de CIs
 Por eficacia en
indicación
 Comparación de
ramas
 Comparación de
RRs, NNTs, etc.

Comparación
indirecta
no ajustada
NO RECOMENDABLE
a menos que sea la única
opción
Comparaciones indirectas ajustadas
(Bucher, mixed treatment
comparisons…)
Comparaciones indirectas AJUSTADAS: 0
Todos hacemos comparaciones
indirectas (explícitas o implícitas)…
 Cada vez que se prescribe o selecciona un
fármaco entre varias alternativas
… sin tener una comparación directa (suponemos que es
igual o mejor que sus alternativas)
Todos hacemos comparaciones
indirectas (explícitas o implícitas)…
 Cada vez que comparamos NNTs, etc.
Todos hacemos comparaciones
indirectas (explícitas o implícitas)…
 Cada vez que comparamos datos de costes, o
de coste/eficacia
… sin tener una comparación directa
Alegre del Rey EJ y col. Pemetrexed en CPNM no escamoso. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. 15/06/2009,
revisado el 11/6/2010.
La cuestión no es si hacemos
comparaciones indirectas,
sino
CÓMO las hacemos
¿Cuándo es útil realizar una comparación
indirecta ajustada de ECA?
 Cuando no tenemos ECA con comparación directa.
 Cuando tenemos comparaciones directas de baja
calidad…




ECA mal diseñados, con posibles sesgos
ECA con bajo número de pacientes
ECA no consistentes o que generan dudas
ECA con variables de escasa relevancia clínica
…y comparaciones vs. comparador común de mejor
calidad
 Cuando necesitamos comparar numerosas alternativas –
Network meta-analysis
¿Qué características debe tener
una buena comparación
indirecta?
 Check-list Génesis (aún no
publicado)




Búsqueda y selección de los
estudios
Similaridad de los estudios poblaciones similares;
variables relevantes e
idénticas
Combinación ajustada de los
resultados: diversos métodos
Transparencia e
independencia
Check-list Génesis
(borrador 10 - aún no publicado)
Check-list Génesis
(borrador 10 - aún no publicado)
¿Qué fiabilidad (validez interna) tiene una “buena”
comparación indirecta de ECA?
•
Se trata de una comparación
de dos cohortes de pacientes
no aleatorizadas entre sí,
pero:
•
Las poblaciones tienen
origen diverso: resta
validez
•
Están ajustadas por el
resultado de un grupo
control común: aumenta
validez
Pensamos que su validez
interna es por tanto la de
un estudio observacional,
de cohortes. Pero puede
ser la mejor evidencia
científica disponible para
tomar una decisión.
2. Metodología
estadística para realizar
comparaciones
indirectas ajustadas
EL MÉTODO DE BUCHER
Ejemplo práctico de aplicación del
método Bucher a una comparación
indirecta (Rocío Castaño y col., Congreso SAFH 2011)
 Utilización del programa ITC
(Indirect Treatment
Comparisons, disponible
gratuitamente en la red)
desarrollado por la agencia
canadiense de evaluación de
nuevas tecnologías.
OBJETIVO
Determinar la eficacia y seguridad relativa
de apixaban, rivaroxabán y dabigatrán en
tromboprofilaxis en cirugía ortopédica de cadera,
mediante comparación indirecta de ensayos clínicos
frente a un control común.
MÉTODO
1. Buscamos EC fase III en tromboprofilaxis de cirugía ortopédica
de cadera que cumplan los siguientes requisitos:

fármaco control común,

población y duración similares,

que empleen las mismas variables

con resultados similares en el grupo control.
MÉTODO
2. Consideramos variables compuestas de mayor relevancia
clínica incluidas en todos los EC:
Variable Principal de
Eficacia ( V1E)
Variable Secundaria de
Eficacia (V2E)
-variable principal de los EC-
Trombosis Venosa Profunda Sintomática
Embolismo Pulmonar Sintomático
Todos los tromboembolismos
Muerte por cualquier causa
Hemorragia mayor
Variable de seguridad
(VS)
Hemorragia clínicamente relevante no mayor
MÉTODO
3.
Analizamos los datos mediante una comparación
indirecta por el método de Bucher mediante el software
“Indirect Treatment Comparison”.
ln RARAB = ln RARAC – ln RARBC
resultados
Encontramos 3 ECA que tienen como comparador común
ENOXAPARINA 40mg/24h
%Mujeres
Edad media
(años)
Peso medio
(Kg)
Historia de
TEV previos
Cirugía
ortopédica
previa (%)
Rivaroxaban
55%
63
78
2%
22
Apixaban
53%
61
80
2%
?
Dabigatrán
56%
64-65
78-79
3%
---
resultados
Dosis/pauta
Comienzo del
tratamiento
Días de
tratamiento
Enoxaparina
40mg/24h
12h antes
---
Rivaroxaban
10mg/24h
6-8h después
35
Apixaban
2,5mg/12h
12-24h depués
35
Dabigatrán
22omg/24h
1-4h después
28-35
Resultados de Enoxaparina en los ECA
Rivaroxaban
Apixaban
Dabigatrán
V1E
0,5
0,4
0,4
V2E
3,7
3,9
6,7
VS
2,5-4,2?
5,2
5,1
En todas la VP es la V2E
resultados
Resultados de los ECA frente a Enoxaparina 40mg/24h
expresados como RAR (IC95%):
Variables
Rivaroxaban
Apixaban
Dabigatran 220mg
V1E
0.23(-0.14 a 0.59)
0.22(-0.05 a 0.49)
-0.62 (-1.28 a 0.05)
V2E
2.59 (1.52 a 3.67)
2.47 (1.47 a 3.48)
0.67 (-1.60 a 2.93)
VS
-0.25 (-1.27 a 0.77)
0.29 (-0.89 a 1.47)
-1.17 (-3.05 a 0.71)
resultados
Resultados de la comparación indirecta:
V1EV1E
V2E
V2E
VS VS
Rivaroxabán
Apixabán
Rivaroxabán
Apixabán
Rivaroxabán
Apixabán
Apixabán
0,01%(0,41 a 0,44)
---
Dabigatrán
0.85% (0.09 a
1.61)
0.84% (0.12 a
1.56)
0.12%(-1.35a1.59) 1.92% (-0.59 a 4.43)
---
1.8%(-0.68 a 4.28)
-0.54%(1.02 a -2.1) 0.92%(-1.22 a 3.06)
---
1.46%(I-0.76 a 3.68)
3. Aplicación de la
metodología de las
comparaciones
indirectas
A LA DETERMINACIÓN DE
ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS
EQUIVALENTES
¿Qué significa ATE?
 Dos fármacos pueden ser considerados alternativas
terapéuticas equivalentes cuando no hay datos objetivos
y clínicamente relevantes de eficacia o seguridad que
nos obliguen a preferir uno de ellos.





En tal caso, es razonable elegir el de menor coste
Esto genera competencia y abaratamiento del precio
Se trata, pues, de una estrategia de minimización de
costes
Requiere un análisis minucioso de la evidencia científica
Muchas veces, puede no bastar carecer de evidencia
comparativa directa para considerar ATE
Definición de la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía
Ej: biológicos en artritis
reumatoide
 8 fármacos distintos
 Eficaces vs. placebo
 Con estudios pivotales similares



¿comparación naïve?
¿damos por supuesto que son iguales?
Hacemos una CI ajustada: comparación
con el más eficaz.
 Si
son similares al más eficaz, serán
similares entre sí
Elección del valor delta para un
estudio de equivalencia mediante
CCII
 Varias opciones:




A1. Determinado por consenso en un panel
independiente de expertos clínicos
A2. Elegido en un ensayo de equivalencia o no
inferioridad en la misma patología
B. Diferencia elegida como clínicamente
relevante en un ECA de superioridad en la
misma patología
C. Fracción de la eficacia determinada para
ambos fármacos sobre placebo (o sobre un
comparador de referencia previo).
Representación de los resultados
(ACR50 vs. etanercept)
Miriam Gallego y col., 2011
Casos que pueden presentarse –
cómo interpretarlos
Casos que pueden presentarse –
cómo interpretarlos
Posicionamiento Recomendado
situación 1
Posicionamiento Recomendado
situación 2
Cuando la diferencia de eficacia no supone un perjuicio
grave/irreversible
Cuando la diferencia de eficacia supone perjuicio grave
/irreversible.
A. EQUIVALENTE (estadística y clínicamente)
ATE
ATE
B.CLÍNICAMENTE EQUIVALENTE (diferencia
irrelevante)
ATE
ATE
C. PROBABLE EQUIVALENCIA CLÍNICA
ATE
no ATE
D.DIFERENCIA PROBABLEMENTE
IRRELEVANTE
ATE
no ATE
ATE/no ATE*
no ATE
F. DIFERENCIA PROBABLEMENTE RELEVANTE
no ATE
no ATE
G. DIFERENCIA RELEVANTE
no ATE
no ATE
Interpretación
(diferencia con significación estadística +
relevancia clínica)
E. POSIBLE DIFERENCIA RELEVANTE
A
B
C
D
E
F
G
Algoritmo de posicionamiento
utilizado en varias
evaluaciones del grupo
GHEMA (GFTHA): biológicos
en Ps (Rocío Castaño y col.)
y luego AR, APs, denosumab
vs. pamidronato en cáncer
Biológicos en artritis psoriásica
(Silvia Fénix y cols., GFTHA)
RAR ACR50 a la semana 24
vs etanercept
Comparación de seguridad vs. infliximab
Denosumab en prevención de ERE en
cáncer con afectación ósea (Patricia Monje, grupo
GHEMA)
14
12
10
8
6
4
2
0
-2
Denosumab vs. Zoledrónico
1
2
Denosumab vs. Pamidronato
-4
-6
-8
Zoledrónico vs. Pamidronato
-10
3
Nuevos ACO en fibrilación auricular
borrador del grupo GÉNESIS, autor anónimo (en espera del informe definitivo)
Gráfica 1. Resultados de eficacia de la variable principal ictus / embolismo sistémico
Ensayos ARISTOTLE, RE-LY y ROCKET AF. Análisis de población ITT. Comparación con los márgenes de
relevancia clínica definidos por el valor delta y su inverso (0,68-1,46). Valores de Dabigatran de la dosis de 150 mg.
Nuevos ACO en fibrilación auricular
borrador del grupo GÉNESIS, autor anónimo (en espera del informe definitivo)
Gráfica 2. Comparación indirecta Dabigatrán 150 mg y Apixaban.
Calculadora BUCHER. HR Ictus y embolismo sistémico
Resultados en base a HR
Lecturas complementarias
 Original y editorial sobre CCII en el




próximo número de Farm Hosp
Artículo de BMJ (Song et al., 2009)
¿What is… indirect comparisons?
(Song)
Check-list ISPOR (en espera del
check-list de Génesis)
Sobre equivalencia: artículo de Olga
Delgado et al. antes comentado
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Metodología para las comparaciones indirectas