CONTRÔLE DE QUALITE DES
MEDICAMENTS
Direction des laboratoires et des Contrôles
Pr. Pierre-Antoine BONNET
Directeur scientifique Site Montpellier-Vendargues
ACTIVITES DE CONTRÔLE
DE L’AFSSAPS
LOCALISATION
Site de Saint-Denis (60 agents)
LABORATOIRES (Sang ; Produits sanguins ;
Tissus ; Cellules ; Médicaments issus des
Biotechnologies ; Allergènes ; Nutrition
clinique ; Plantes ; Homéopathie) PHARMACOPEE - DIRECTION
143/147, bd Anatole France
93 285 SAINT-DENIS CEDEX
Site de Lyon (48 agents)
LABORATOIRES (Vaccins ; Sérum ;
Produits thérapeutiques annexes)
321, avenue Jean Jaurès
69 007 LYON
PARIS
LYON
MONTPELLIER
Site de Vendargues (99 agents)
LABORATOIRES (Médicaments
chimiques ; Produits de thérapie
génique ; Cosmétiques ; Dispositifs
médicaux ; Produits frontières ;
Biocides)
635, rue de la Garenne
34 740 VENDARGUES
LES LABORATOIRES DE CONTRÔLE DE
L’AFSSAPS
DEMEB
DEDIM
DE2PCB
DIE
EVALUATION
INSPECTION
ETABLISSEMENTS
DOSSIERS
CONTRÔLE
PRODUITS
LES TROIS METIERS
TECHNIQUES DE L’AFSSAPS
LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR
LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE
LA QUALITE PHARMACEUTIQUE EST JUGEE PAR :
- L’EVALUATION DU DOSSIER PHARMACEUTIQUE DU PRODUIT
Faite par les Autorités d’Enregistrement (en France : Afssaps)
- L’INSPECTION DES SITES DE FABRICATION
Faite par les Autorités d’Inspection (en France : Afssaps)
- LE CONTRÔLE EN LABORATOIRE
Fait :
- par les Autorités de Contrôle (en France : Afssaps)
- dans les Laboratoires Nationaux de Contrôle
indépendants du fabricant
OBJECTIFS DES CONTROLES EN
LABORATOIRE
EXPERTISE TECHNIQUE INDEPENDANTE DU FABRICANT
VISANT A VERIFIER LA QUALITE PHARMACEUTIQUE DU
PRODUIT

COMPOSITION QUALITATIVE

COMPOSITION QUANTITATIVE

CARACTERISTIQUES ORGANOLEPTIQUES

ESSAIS

PURETE

STABILITE

PROPRETE MICROBIOLOGIQUE

ACTIVITE BIOLOGIQUE (IN VIVO ET IN VITRO)
LES REFERENTIELS DES CONTROLES


DOCUMENTS DECRIVANT LES PARAMETRES DE QUALITE
PHARMACEUTIQUE DES PRODUITS ET LES TECHNIQUES DE
CONTROLE :
-
CONSENSUELS (Fabricants – Experts – Autorités)
-
VALIDES
-
OPPOSABLES
PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM
PHARMACOPEE (EN FRANCE LA PHARMACOPEE EUROPEENNE
PRIME)
GUIDELINES SPECIFIQUES
LES CONTROLES DE QUALITE DES
MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES
NATIONAUX DE CONTROLE
LES BESOINS DES LABORATOIRES
NATIONAUX DE CONTROLE

LES ECHANTILLONS DE PRODUITS
Règles d’échantillonnage
Conditions d’envoi

LA PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM

LA PHARMACOPEE

EQUIPEMENTS PERMETTANT DE REALISER LES CONTROLES
ADAPTES

PERSONNEL QUALIFIE
LE CONTRÔLE DE QUALITE DES
MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES
NATIONAUX DE CONTRÔLE
LES QUESTIONS POSEES
 LA CONFORMITE AUX REFERENTIELS DE QUALITE

PHARMACOPEE (Nationale – Européenne)
PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM
LES PARAMETRES CONTROLES DEPENDENT DE LA NATURE
DU PRODUIT ET DE LA FORME PHARMACEUTIQUE




Identification du principe actif
Dosage du principe actif
Nature et taux d’impuretés
Masse, sécabilité, pH
Propreté microbiologique
Stérilité
Activité biologique (in vivo chez le rongeur ou in vitro)
Toxicité anormale
Tolérance locale
PHARMACOPEE EUROPEENNE
35 États membres (inclus 26 pays de l’Union
européenne) :
Allemagne
Autriche
Belgique
Bosnie et Herzegovine
Bulgarie
Chypre
Croatie
Danemark
Espagne
Estonie
Finlande
France
Grèce
Hongrie
Irlande
Islande
Italie
Lettonie
Lituanie
Luxembourg
Malte
Norvège
Pays-bas
Portugal
République Tchèque
Roumanie
ex-République yougoslave de Macédoine (FYROM)
Royaume-Uni
Serbie et Monténégro
Slovaquie
Slovénie
Suède
Suisse
Turquie
Commission des Communautés européennes
14 Observateurs :
• Pays européens :
Albanie
Georgie
Pologne
Ukraine
• Pays non - européens
Algérie
Australie
Canada
Chine
Malaisie
Maroc
Sénégal
Syrie
Tunisie
• OMS
FARMACOPEA EUROPEA
Edicion española
LE RESEAU EUROPEEN
DES LABORATOIRES
DE CONTRÔLE DES
MEDICAMENTS
LE CONTEXTE EUROPEEN DES CONTROLES
EN LABORATOIRE
NATIONAL
Ministère
DGS
EUROPEEN
Conseil de
l’Europe
AFSSAPS
Saint-Denis
DEQM
Strasbourg
EMEA
Londres
Union
Européenne
DLC
3 sites
Réseau OMCLs
35 Etats
PROGRAMMES NATIONAUX :
-
POUR LES AMM
NATIONALES
-
POUR LES PRODUITS DE
SANTE AUTRES QUE
MEDICAMENTS
PROGRAMMES EUROPEENS :
-
AMM CENTRALISEES
-
AMM RECONNAISSANCE
MUTUELLE
-
LIBERATION DE LOTS DE
VACCINS ET MDS
-
STANDARDISATION
LES CONTROLES DE QUALITE DES
MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES
NATIONAUX DE CONTROLE

Pour les MEDICAMENTS BIOLOGIQUES
(vaccins et Médicaments dérivés du sang)
LIBERATION DE LOTS EXIGEE PAR LES DIRECTIVES EUROPEENNES

Pour les autres MEDICAMENTS
SURVEILLANCE DU MARCHE
-Programme annuel de contrôle
systématique ou analyse de risque
-Contrôle suite à des urgences (Pharmacovigilance….)
-Contrôle partagé entre différents OMCLs selon compétences
LOTS PRIS AU HASARD PARMI LES LOTS DISPONIBLES SUR LE
MARCHE
LES PROCEDURES DE
SURVEILLANCE DU
MARCHE
LA SURVEILLANCE DU MARCHE PAR LES
CONTROLES EN LABORATOIRE

AU NIVEAU NATIONAL : TOUS LES PRODUITS DE SANTE

MEDICAMENTS AYANT UNE AMM NATIONALE

PRODUITS DE SANTE CIRCULANT SUR LE MARCHE FRANÇAIS :
PRODUITS SANGUINS – COSMETIQUES – DISPOSITIFS MEDICAUX –
PLANTES MEDICINALES…
SUIVANT DES PROGRAMMES ANNUELS ETABLIS PAR L’AFSSAPS
ET
EN REPONSE A DES DEMANDES PONCTUELLES EN CAS D’INCIDENT
OU D’ACCIDENT

AU NIVEAU EUROPEEN : LES MEDICAMENTS

LES MEDICAMENTS CHIMIQUES ET CEUX ISSUS DES
BIOTECHNOLOGIES AYANT UNE AMM EUROPEENNE CENTRALISEE
SUIVANT DES PROGRAMMES ANNUELS COORDONNES PAR LA
DIRECTION EUROPEENNE DE LA QUALITE DU MEDICAMENT
AGISSANT PAR CONTRAT AVEC L’AGENCE EUROPEENNE DU MEDICAMENT
LA SURVEILLANCE DU MARCHE
PROCEDURE
SELECTION DE PRODUITS
SELECTION DE LOTS AU HASARD
DEMANDE DES LOTS AUX FABRICANTS
OU
PRELEVEMENTS DES LOTS PAR L’INSPECTION
RECEPTION DES ECHANTILLONS A
LA DLC
REALISATION DES CONTROLES
BULLETINS D’ANALYSE
DIE
DEMEB
DLC
Fabricant
AMM CENTRALISEES : CONTRÔLE DU
MARCHE EUROPEEN/PROGRAMME « CAP »
EMEA
DEQM
Contrat : EMEA - DEQM
Convention : DEQM – OMCLs
Échantillons : 3 marchés nationaux /
prélevés par les inspections nationales
Protocole : celui du dossier d’AMM
Formulaires de rapport : modèle DEQM
AQ ISO 17 025
Programmes annuels
OMCL1  OMCL2
Biotechologique : 60 jours
Chimique : 40 jours
RAPPORT
DEQM
EMEA
Rapporteur et
Co-rapporteur
LES CONTROLES DES
GENERIQUES PAR LES
LABORATOIRES DE
L’AFSSAPS
DLC : COMPLEMENTARITE : EVALUATION – INSPECTION
– CONTROLE : EXEMPLE DES GENERIQUES

EVALUATION
ETABLISSEMENT DES REPERTOIRES DES GENERIQUES

INSPECTION
CONTRÔLES B.P.F. DES GENERIQUES

CONTRÔLE
GENERIQUES INSCRITS AUX REPERTOIRES
- IDENTIFICATION / DOSAGE DU PRINCIPE ACTIF
- QUALITE MICROBIOLOGIQUE
- TESTS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES EN FONCTION DE
LA FORME PHARMACEUTIQUE
LES GENERIQUES
LES CONTROLES EN LABORATOIRE




1 GROUPE GENERIQUE
LA REFERENCE ET SES GENERIQUES
LES PRODUITS FINIS
LE DOSSIER « LE PLUS ACTUALISE »
--UNE SERIE D’ANALYSES AU MEME MOMENT – PAR LES MEMES
AGENTS – AVEC LES MEMES EQUIPEMENTS – SUR LES MEMES
PARAMETRES
--VISION GLOBALE SUR LA QUALITE DES PRODUITS ET LES
DIFFERENCES ENTRE LES PRODUITS
--2 QUESTIONS :

CONFORME OU NON CONFORME ?

MEME QUALITE OU PAS ?
BILAN DES CONTRÔLES DES GÉNÉRIQUES PAR
L’AFSSAPS (1999 – 2006)
1845 produits
(2157 lots)
REFERENCES
Contrôles systématiques
(1999-2006)
Enquête Dissolution
(2001-2003)
Contrôles motivés
(2000-2006)
Nombre de
Nombre NC
spécialités
(% NC)
314
17
62
19
(6,05 %)
0
15
(24,19 %)
GENERIQUES
Nombre
de
spécialités
1136
30
286
Nombre NC
Test
(% NC)
statistique
102
(8,98 %)
3
(10 %)
44
(15,38 %)
NS
NS
NS
CAUSES DE NON CONFORMITE
Tous types de programmes confondus
Princeps (N=393 somme des 3
programmes)
Spécialités génériques
(N=1452 somme des
3 programmes)
Teneur en Principe Actif
3 (0,8%)
20 (1,4%)
Contamination croisée
1*
Tests galéniques (hors sécabilité)
4
7
Sécabilité
18 (4,6%)
68 (5,2%)
Caractères organoleptiques
3 (0,8%)
37 (2,5%)
Masse moyenne/Uniformité de masse
3 (0,8%)
12 (0,8%)
pH
3
Essais de dissolution
6
Présence d’impuretés hors normes
2
4
Contamination microbiologique
1
2
Étiquetage
1 spécialité peut présenter plusieurs types de non-conformités
* Contamination d’un lot de Bromazepam par de l’Amitriptyline
2
ACTIONS ENTREPRISES PAR L’ Afssaps
Suivi des réunions non-conformités inter-directions
Inspections
20
Retraits de lots
11
Modifications de méthode /dossier/fabrication
78
Re-contrôles, contrôles d’autres lots/spécialités
29
Modifications de conditionnement
4
Modifications de formule
2
Arrêts de fabrication
3
Informations Inspection Etrangère
3
En cours
17
167 Actions menées pour un total de 1845 spécialités analysées, soit
en moyenne 1 action pour 11 produits contrôlés
LES MEDICAMENTS
ANTIRETROVIRAUX
Contrôle des ARV
en France et en Europe:

ARV: Médicaments en procédure européenne (CAP):
Evaluation centralisée par l’EMEA
Inspections coordonnées par l’EMEA
Contrôles en laboratoire coordonnés par l’EDQM
CONTROLES EN LABORATOIRE
- prélèvements dans différents pays européens (3/4 lots)
- répartis entre laboratoires compétents du réseau
- sur la base des dossiers d’AMM et monogr. PE
- suivi coordonné par l’EDQM / EMEA
1999-2006: 22 ARV contrôlés dont 6 par l’AFSSAPS
ARV principes actifs:
Monographies de référence

PHARMACOPEE EUROPEENNE:
Monographies principes actifs:
Didanosine (CRS + Imp. identif)
Indinavir (CRS + Imp. identif)
Lamivudine (CRS + Imp. identif)
Névirapine (CRS + Imp. identif))
Ritonavir (CRS + Imp. identif)
Stavudine (CRS + Imp. identif)
Zidovudine (CRS + Imp. identif)
Saquinavir (en cours)
ARV principes actifs:
CEP Conformité à la Pharmacopée Européenne
S ubstance
N um ber
1059
1059
1059
1059
1059
1059
S ubstance C ertificate H older C ertificate N um ber
Issu e
D ate
S tatus
T ype
Z id o v ud ine
X ia m e n M che m
L ab o rato ries L im ited
R C 3 6 1 0 2 2 X iam e n
R 0 -C E P 2 0 0 3 -2 7 6 -R ev
00
1 9 /1 0 /20 0 5
V A L ID
C he m istry
Z id o v ud ine
Y u han C he m ical Inc.
S C O 4 2 5 -1 1 0 A n sa n S hi, K yu n gg i-D o
R 0 -C E P 2 0 0 4 -0 3 5 -R ev
00
1 4 /1 1 /20 0 5
V A L ID
C he m istry
Z id o v ud ine
M ed iche m , S .A . E
1 7 4 60 C elrà (G iro na)
R 1 -C E P 1 9 9 7 -0 3 3 -R ev
01
2 5 /1 1 /20 0 4
V A L ID
C he m istry
Z id o v ud ine
G laxo S m ithK line
R esearch &
D evelo p m e nt
L im ited G B U B 6
0 H E G reenfo rd
R 0 -C E P 2 0 0 1 -3 2 1 -R ev
03
1 3 /0 7 /20 0 5
V A L ID
C he m istry
Z id o v ud ine
S a m c hu lly
P harm aceutical C o .,
L td . S C O 1 3 5 -7 3 5
S eo ul
R 1 -C E P 1 9 9 8 -1 1 7 -R ev
00
1 1 /0 5 /20 0 5
V A L ID
C he m istry
Z id o v ud ine
A uro b ind o P harm a
L im ited IN D 5 0 0 0 3 8
H yd erab ad
R 0 -C E P 2 0 0 5 -0 6 3 -R ev
01
3 0 /1 1 /20 0 6
V A L ID
C he m istry
Médicaments ARV :
Monographies de référence

Pharmacopée Internationale
http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia
Abacavir tablets
Didanosine oral powder, liquid for oral use, tablets
Lamivudine tablets
Stavudine capsules
Zidovudine capsules, IV infusion,
Zidovudine & Lamivudine tablets
Zidovudine, Lamivudine & Abacavir tablets
Médicaments ARV :
Pré-qualification OMS

Programme de préqualification OMS
http://www.who.int/prequal
- Evaluation des dossiers
- Inspections des sites de production (rapports publics)
- Contrôles de qualité en laboratoire à la demande de
l’OMS
Préqualification des produits: médicaments / producteur
Sept. 2007: 43 médicaments préqualifiés
Médicaments ARV :
Qualification et dosage des PA - Contrefaçons

Expertise spécifique de la DLC
- Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV
- Développement et validation de 2
méthodes complémentaires d’identification
et de dosage des ARV (HPLC UV)
- Contrôle de 111 médicaments ARV (origine
Asie et Afrique) en collaboration avec l’OMS
- Possibilité d’identification de produits
inconnus par HPLC/MS/MS
Médicaments ARV :
Qualification et dosage des PA - Contrefaçons

Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV
Abacavir, amdoxovir, amprenavir, atazanavir,
didanosine, efavirenz, emfuvirtide,
emtricitabine, fosamprenavir, indinavir,
lamivudine, lopinavir, nelfinavir, nevirapine
anhydrous, nevirapine hemihydrate, ritonavir,
saquinavir, stavudine, tenofovir, tripanavir,
zalcitabine, zidovudine
Médicaments ARV :
Qualification et dosage des PA - Contrefaçons

Méthode de contrôle Contrefaçons
Mise au point par les laboratoires de l’AFSSAPS
Deux méthodes complémentaires permettant:
- l’identification des principes actifs ARV
- le dosage des ARV dans le produit fini
- Applicable pour la détermination et le dosage de 19 ARV:
- 8 nucléosides inhibiteurs de la réverse transcriptase
- 11 non-nucléosides IRT ou inhibiteurs de protéase
- Appliquée au contrôle de 111 produits différents (coll. OMS)
Les médicaments anti-rétroviraux
H. Rebiere et al, J. Chromatog. B, 850 (2007) 376-383.
Les médicaments anti-rétroviraux
Les médicaments anti-rétroviraux
ARV Nucléosides
Les médicaments anti-rétroviraux
ARV Non Nucléosides, Antiprotéases
Exemple: Ginovir
GINOVIR : (Echantillon pris sur le marché africain)
Producteur : SELCHI Pharmaceuticals, Namibie
Formule :
Zidovudine
200 mg
Lamivudine 150 mg
Indinavir
40 mg
Contrôles AFSSAPS:
Zidovudine
Stavudine
201 mg
40 mg
- Absence de Lamivudine et Indinavir
- Présence d’un autre composé (non ARV)
identifié par HPLC/MS:
Guanosine
Retrait international des lots de VIRACEPT

VIRACEPT: Nelfinavir mésilate
Comprimés 250 mg, poudre orale
P.E.: Monographie sur les mésilates:
La méthode de production doit être évaluée de façon à déterminer
le potentiel de formation de mésilates d’alkyles… Si nécessaire, la
méthode de production est validée pour démontrer que les
mésylates d’alkyles ne sont pas détectables dans le produit final.
►PRODUCCIÓN
Se debe evaluar el método de producción para determinar la
posibilidad de formación de mesilatos de alquilo, que es
particularmente probable cuando el medio de reacción contiene
alcoholes inferiores. Si es necesario, el método de producción se
valida para demostrar que los mesilatos de alquilo no son
detectables en el producto final.
Retrait international des lots de VIRACEPT

VIRACEPT: Nelfinavir mésilate
 Problème: détermination dans le produit fini
des taux d’EMS et MMS (méthane sulfonates)
Juin 2007: Mise au point et validation d’une méthode de dosage
indépendamment par Lab. ROCHE et par DLC/AFSSAPS
DLC: Méthode sur la base d’une méthode mise au point sur
différentes matières premières.
Difficulté d’adaptation au PF (pb d’extraction et de spécificité)
- Extraction liquide liquide (Acétate d’éthyle) + filtration
- Analyse par GC/MS: validation entre 5 et 1500 ppm
Présence dans plusieurs lots d’EMS à taux entre 10 et 1000 ppm
Médicaments Anticancéreux:
Grande diversité des médicaments de cette
classe thérapeutique ATC code LO….
Médicaments chimiques et/ou biologiques
Alkylants, antimétabolites, agents du fuseau, inhibiteurs
des topoisomérases, hormones, anti-hormones, Anticorps
monoclonaux, cytokines…
- Procédures nationales, MRP, CAP
- Princeps et Génériques
- Pas de préqualification OMS
Médicaments Anticancéreux:
Enquête spécifique menée par les laboratoires de
contrôle de l’AFSSAPS dans le cadre du plan
CANCER
Contrôle de 42 spécialités issues de 9 groupes différents:
Carboplatine, Cisplatine, Oxaliplatine, Doxorubicine,
Pinarubicine, Daunorubicine,Gemcitabine, Etoposide…
- Contrôles spécifiques (dosages, impuretés..)
- Médicaments toxiques CMR:
- Conditions spécifiques
de manipulation et de traitement…
Merci de votre attention !
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Contrôles