José Salomão Schwartzman
Síndrome de Rett
José Salomão Schwartzman
José Salomão Schwartzman
Universidade Presbiteriana Mackenzie
Síndrome de Rett
histórico
 Andreas Rett (1966): descrição inicial
 Rett (1977): publicação em inglês
 Hagberg et al. (1983): estudo colaborativo com
amostra de 35 meninas
 Rosemberg et al. (1986): primeira menina
identificada no Brasil
 em 1987 mais de 1250 casos no mundo
 ocorrência estimada de 1:10.000/12.000 meninas
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Dr. Andreas Rett
José Salomão Schwartzman
Síndrome de Rett
 resulta de um distúrbio do desenvolvimento cerebral causado por
mutações no gene MECP2 do cromossomo X
 está presente antes do nascimento e manifesta-se de forma mais
evidente com o desenvolvimento
 afeta profundamente os processos mentais, incluindo a fala e o uso
das mãos,controle do tronco cerebral sobre a postura e movimento e a
regulação cardio-respiratória
Kerr, 2004
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Critérios Diagnósticos para F84.2 - 299.80 Transtorno de Rett
DSM-IV (1994)
A. Todos os quesitos abaixo:
(1) desenvolvimento pré-natal e perinatal aparentemente normal
(2) desenvolvimento psicomotor aparentemente normal durante os primeiros
cinco meses após o nascimento
(3) circunferência craniana normal ao nascer
B. Início de todas as seguintes características após o período de
desenvolvimento normal:
(1) desaceleração do crescimento craniano entre os 5 e os 48 meses de idade
(2) perda de habilidades manuais voluntárias anteriormente adquiridas
entre os 5 e os 30 meses de idade, com o desenvolvimento subseqüente de
movimentos estereotipados das mãos (por ex., gestos como torcer ou
lavar as mãos)
(3) perda do envolvimento social ocorre precocemente no curso do
transtorno (embora em geral a interação social se desenvolva posteriormente)
(4) aparecimento de marcha ou movimentos do tronco fracamente coordenados
(5) desenvolvimento das linguagens expressiva ou receptiva severamente
prejudicado, com severo retardo psicomotor
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Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de Rett
Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002
 critérios necessários:
 1. história pré e peri-natal aparentemente normal
 2. desenvolvimento psicomotor normal durante os primeiros 6 meses ou atrasado
desde o nascimento
 3. circunferência craniana normal ao nascimento
 4. desaceleração pós-natal do crescimento da cabeça na maioria dos casos
 5. perda dos movimentos manuais previamente adquiridos entre os 6 meses e os 2
anos e meio
 6. movimentos manuais estereotipados: esfregar, apertar,bater palmas, levar à boca,
lavar e outros
 7. isolamento social adquirido, disfunção na comunicação, perda de palavras já
adquiridas e comprometimento cognitivo
 8. locomoção ausente ou comprometida (dispráxica)
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Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de Rett
Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002
 critérios de suporte:
 1. distúrbios respiratórios em vigília (hiperventilação, perda de fôlego,
expulsão forçada de ar ou saliva, aerofagia)
 2. bruxismo
 3. distúrbios do sono desde cedo
 4. alterações do tono muscular associado com atrofias e distonia
 5. distúrbios vaso-motores periféricos
 6. escoliose/cifose progressivas com o passar dos anos
 7. retardo no crescimento
 8. pés pequenos, frios e hipotróficos; mãos pequenas e finas
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Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de Rett
Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002
 critérios de exclusão:
 1. organomegalia ou outros sinais de doenças de depósito
 2. retinopatina, atrofia óptica ou catarata
 3. evidências de dano cerebral pré ou pós-natal
 4. presença de desordem metabólica ou outra progressiva
 5. desordens neurológicas adquiridas resultantes de infecções
graves ou trauma craniano
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Critérios (revisados) para fenótipos variantes da síndrome de Rett
Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002
 critérios de inclusão:
 1. preencha aos menos 3 dos 6 critérios principais
 2. preencha ao menos 5 dos 11 critérios de suporte
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Critérios (revisados) para fenótipos variantes da síndrome de Rett
Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002
 6 critérios principais
 1. ausência ou diminuição em habilidades manuais
 2. redução ou perda da fala
 3. padrão monótono de estereotipias das mãos
 4. redução ou perda de habilidades comunicativas
 5. desaceleração do perímetro cefálico desde os primeiros anos de vida
 6. perfil síndrome de Rett: estágio de regressão seguido por uma
recuperação na interação contrastando com lenta regressão psicomotora
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Critérios (revisados) para fenótipos variantes da síndrome de Rett
Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002
 11 critérios de suporte:
 1. anormalidades respiratórias
 2. fazer bolhas de saliva ou aerofagia
 3. bruxismo, com som áspero
 4. locomoção anormal
 5. escoliose/cifose
 6. atrofias musculares dos membros inferiores
 7. pés frios, azulados e geralmente pequenos
 8. distúrbios do sono incluindo crises de choro noturno
 9. episódios de risos/gritos
 10. respostas diminuída à dor
 11. intenso contacto visual/ apontar com o olhar
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Síndrome de Rett
estágios
 1- estagnação precoce
 6 a 18 meses
 duração: meses
 2- rapidamente destrutivo
 1 a 3 anos
 duração: semanas/meses
 3- pseudo-estacionário
 2 a 10 anos
 duração: meses/anos
 4- deterioração motora tardia
 10 anos
 duração: anos
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Guidelines for reporting clinical features in cases
with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001
 A – Perímetro cefálico no primeiro ano:
 2 – abaixo do percentil 3 ao nascimento
 1 – normal ao nascimento, com desaceleração
 0 - normal ao nascimento sem desaceleração
 B – Progresso no desenvolvimento precoce:
 2 – sem ou quase sem progresso
 1 – progresso sub-ótimo
 C – Perímetro cefálico atual (percentil/desvio padrão):
 2 – abaixo do percentil 3
 1 – entre os percentis 3 a 10
 0 – acima do percentil 10
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Guidelines for reporting clinical features in cases
with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001
 D – peso (Kg):
 2 – abaixo do percentil 3
 1 – entre os percentis 3 a 10
 0 – acima do percentil 10
 E – altura (cm):
 2 – abaixo do percentil 3
 1 – entre os percentis 3 a 10
 0 – acima do percentil 10
 F- tono muscular:
 2 – hipotonia, distonia ou hipertonia severa
 1 – tono levemente anormal
 0 - normal
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Guidelines for reporting clinical features in cases
with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001
 G - postura da coluna:
 2 – escoliose grave
 1 – leve escoliose
 0 – sem desvios
 H – contraturas articulares:
 2 – contraturas graves
 1 – contraturas leves
 0 – sem contraturas
 I – função motora global:
 2 – não anda com apoio
 1 – marcha prejudicada
 0 – marcha normal
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Guidelines for reporting clinical features in cases
with MECP2 mutations. Kerr et al., 2001
 J – estereotipias manuais (bater, esfregar, apertar, colocar na boca):
 2 – dominantes ou constantes
 1 – leves ou intermitentes
 0 – nenhuma
 K – outros movimentos involuntários (tremores, distonia, coréia,
atetose):
 2 – dominantes ou constantes
 1 – leves ou intermitentes
 0 – nenhum
 L – uso voluntário das mãos (ex. alimentar-se com uso das mãos):
 2 – ausente
 1 – reduzido ou pobre
 0 – uso normal das mãos
José Salomão Schwartzman
Guidelines for reporting clinical features in cases
with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001
 M – dificuldades oro-motoras:



2 – graves (aversão aos alimentos, uso de sondas, engasgos)
1 – leves (demora na mastigação, dificuldades na deglutição,
necessidade de suplementação)
0- ausentes
 N – inabilidades intelectuais (dificuldades de aprendizagem, deficiência
mental):



2 – aparentemente profundas (nível de lactente)
1 – qualquer outro nível de comprometimento afora o profundo
0 – sem comprometimento
 O – fala:



2 – não usa, atualmente, nenhuma palavra com significado
1 – usa algumas palavras com significado real
0- fala normal
José Salomão Schwartzman
Guidelines for reporting clinical features in cases
with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001
 P – epilepsia:
 2 – pobre ou nenhum controle
 1 – crises prévias ou bem controladas com medicação
 0- nunca
 Q – alterações do ritmo respiratório em vigília ( hiperventilação, perda de fôlego,
alterações de cor):
 2 – severas, com crises de alheamento e alterações de coloração
 1 – leves, sem crises de alheamento ou alterações de coloração
 0 – ritmo respiratório normal
 R – circulação periférica das extremidades
 2 – frias ou pálidas com alterações tróficas
 1 – frias ou pálidas sem alterações tróficas
 0 – extremidades com coloração e temperatura normais
José Salomão Schwartzman
Guidelines for reporting clinical features in cases
with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001
 S – alterações do humor:
 2 – agitação e crises de choro proeminentes
 1 – tendência exagerada à agitação
 0- humor normal
 T – alterações do sono:
 2 - sonolência diurna proeminente/disruptiva ou despertar
noturno
 1 – presente, não proeminente
 0 padrão normal de sono
 Pontuação máxima: 40 pontos
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Estudio del síndrome de Rett em la población
española. Pineda et al, 1999
 1 – Perda da interação social
 3 = 0 a 6 meses
 2 = 6 a 18 meses
 1 = > 18 meses
 2 – Crescimento craniano
 2 = microcefalia adquirida > 3 DP
 1 = estagnação até 2 DP
 0 = normal
 3 – Sentar sem apoio





+1 = perda da aquisição
4 = nunca adquiriu
2 = adquiriu > 16 meses
1 = adquiriu 8 a 16 meses
0 = adquiriu < 8 meses
José Salomão Schwartzman
Estudio del síndrome de Rett em la población
española. Pineda et al, 1999
 4 – Deambulação





+1 = perda da aquisição
4 = nunca adquiriu
2 = adquiriu > 30 meses
1 = adquiriu < 30 meses
0 = adquiriu < 18 meses
 5 – Fala





4 = nunca adquiriu
3 = perda de palavras isoladas/frases
2 = palavras isoladas propositais
1 = frases, linguagem
0 = preservada e proposital, canta
José Salomão Schwartzman
Estudio del síndrome de Rett em la población
española. Pineda et al, 1999
 6 – Função respiratória
 1 = hiperventilação e/ou apnéia
 0 = sem disfunção
 7 – Epilepsia




3 = epilepsia precoce < 12 meses
2 = não controlada
José Salomão Schwartzman
1 = presente e bem controlada
0 = ausente
 8 – Uso das mãos





4 = nunca adquiriu
3 = adquiriu e perdeu
2 = perdeu utilidade < 24 meses, segura objetos
1 = perdeu utilidade entre 2 e 6 anos, manipula objetos
0 = adquiriu e conservou
José Salomão Schwartzman
Estudio del síndrome de Rett em la población
española. Pineda et al, 1999
 9 – Deglutição de ar/arrotos
 1 = freqüentemente
 0 = não freqüentemente
 10 – Início das estereotipias




4 = < 18 meses
3 = entre 18 e 36 meses
2 = > 36 meses
1 - > 10 anos/pós puberdade
 Máximo possível: 30 pontos
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Síndrome de Rett
 a alteração genética da síndrome de Rett foi identificada: um
gene localizado no cromossomo X chamado MECP2 (Dr. Huda
Zoghbi, 1˚ de outubro de 1999)
 este gene localiza-se na região q28 do cromossomo X
 a descoberta torna possível:





a confirmação diagnóstica em 80% dos casos
tratamento da condição
diagnóstico pré-natal
identificação de portadores sadios
desenvolvimento de modelos animais
José Salomão Schwartzman
José Salomão Schwartzman
O que se sabe sobre o MECP2
 este gene controla a atividade de outros genes, principalmente sobre
sinapses maduras
 a mutação mais freqüente habitualmente ocorre no esperma e se expressa
nos descendentes do sexo feminino
 o tipo de inativação do cromossomo X pode proteger as mulheres que
podem transmitir o problema aos seus filhos e filhas
 uma vez que o cromossomo X é inativado de forma alheatória, mulheres
(XX) são usualmente menos afetadas do que homens (XY)
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Kerr, 2004
Expressão do gene MeCP2
 a proteína MeCP2 se expressa principalmente em neurônios maduros
 durante o desenvolvimento humano, a ordem cronológica de expressão é:
 10-14 semanas gestação: tronco cerebral e células de Cajal-Retzius
 19 semanas gestação: parte do córtex, tálamo, n. caudado, substância negra e
cerebelo
 26 semanas gestação: locus ceruleus, base da ponte e colículos
 29 semanas de gestação: putâmen, formação reticular e 80% de todos os
neurônios
 o MeCP2 se expressa em 100% dos neurônios por volta dos 10 anos de idade
Shahbazian et al., 2002 (apud Kerr, 2004)
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A regressão observada na síndrome de Rett
6m
bebê plácido
ou rígido;
< PC;
sinais sutis
10 – 24 m
atraso motor;
distúrbios do
movimento;
prejuízos aprendizado;
pobre atividade
exploratória
estereotipia;
disritmia respiratória;
prejuízo da fala;
contacto prejudicado;
redução no uso das
mãos; distúrbios do
sono;
dificuldades de
alimentação
2–5a
discreta melhora;
epilepsia em 50%;
crises de ausência;
crescimento reduzido;
osteoporose;
Kerr, 2003
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Einspieler, Kerr e Prechtl: anormalidades
precoces (trabalho submetido em 2004).
 anormalidades puderam ser observadas em vídeos de crianças com o
diagnóstico atual de Rett:
 1-2m: repertório reduzido de movimentos gerais de torcer as mãos
(normais nesta idade) 83%
 1-2m: tono aumentado em 80%
 3-4m: tono aumentado em 58% e postura caída em 17%
 estereotipias manuais 20% com 1-2 m e 36% com 6m
 3-6m: movimentos (inquietação) anormais em 83% e ausentes em 30%
 tremor de alta freqüência e pequena amplitude em 40% com 1-2m e
15% com 5-6m
 episódios de expressões faciais anormais em 58% com 1-6m
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Einspieler, Kerr e Prechtl: anormalidades precoces
(trabalho submetido em 2004).
 conclusões do trabalho:
 dentro dos primeiros 6 meses de idade, as seguintes
anormalidades puderam ser observadas:
 anormalidades motoras globais, rigidez postural e tremor,
alterações nos movimentos manuais e digitais,
estereotipias manuais e episódios de expressões faciais
anormais
 todas as crianças estudadas apresentavam, ao menos um
sinal, antes dos 6 meses
 as anormalidades descritas refletem o envolvimento
precoce do tronco cerebral
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Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 elaboraram um Questionário Comportamental
 grupos estudados:
 143 meninas com SR (com menos de 19 anos)
 85 meninas com deficiência mental severa ou profunda
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Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 meninas com SR diferiram, de forma significativa, nos
seguintes aspectos:
 movimentos manuais
 problemas respiratórios
 flutuações do humor
 sinais de medo e ansiedade
 crises de choro inconsoláveis
 movimentos repetitivos da boca e língua
 careteamento
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Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 humor:
 mudanças abruptas de humor
 episódios diurnos de gritos sem razão aparente
 momentos de aparência miserável sem razão aparente
 episódios diurnos de choro inconsolável sem motivo
aparente
 períodos de irritabilidade imotivada
 longos períodos de gritos histéricos inconsoláveis
 em certos períodos produz de forma pior do que em outros
 vocaliza sem razão aparente
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Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 problemas respiratórios:
períodos de apnéia
aerofagia
distenção abdominal
períodos de respiração rápida e superficial
expulsão forçada de ar e/ou saliva
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Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 movimentos manuais
 ausência de movimentos voluntários
 repertório restrito de movimentos manuais
 movimentos manuais monótonos e repetitivos
 o tempo utilizado para olhar um objeto é maior do que
o tempo utilizado para manipular ou segurar
 dificuldade em interromper estereotipias
 freqüentes sonecas durante o dia
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Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 movimentos repetitivos da face:
caretas com a boca
movimentos repetitivos da língua
careteamento com a face
movimentos manuais repetitivos com a
participação da língua
José Salomão Schwartzman
Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 balanceio do corpo e face inexpressiva:
 balança o corpo de forma repetitiva
 face sem expressão
 balanceio quando as mãos são seguras
 parece olhar através das pessoas
 utiliza o olhar para transmitir sentimentos, desejos e necessidades
 tende trazer as mãos na frente do tórax ou queixo
 crises de gritos imotivados durante a noite
 períodos de choro inconsolável, imotivado, durante a noite
 episódios de riso imotivado durante a noite
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Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 medo/ansiedade:
 crises de pânico
 crises de ansiedade/medo em situações não familiares
 susto frente a mudanças súbitas da posição do corpo
 períodos de enrijecimento de partes do corpo
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Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 marcha/ficar em pé:
 anda com as pernas rígidas
 embora possa andar de forma independente apoia-se nas
pessoas ou em objetos
 parece isolada
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Casos de síndrome de Rett no Brasil
 não dispomos de estatísticas a este respeito
 Abre-te de São Paulo: tem cerca de 180 famílias ativas
cadastradas
 contacto com a Abre-te: (11) 5083.0292
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248
251
266
259
233
206
213
176
108
21
0 a 2 anos
7 a 8 anos
13 a 14 anos
2 a 4 anos
9 a 10 anos
15 a 16 anos
5 a 6 anos
11 a 12 anos
17 a 18 anos
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19 a 20 anos
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Fenótipo Rett com cariótipo XXY
Schwartzman et al., 1998
 descreveram um menino, à época com 2 anos e 9
meses
 quadro de Rett, forma clássica
 paciente com 6 anos, demonstrando evolução idêntica à
de meninas com a forma clássica de síndrome de Rett
José Salomão Schwartzman
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Lucas: fenótipo Rett com cariótipo XXY
José Salomão Schwartzman
Comorbidades
 trissomia 21 e SR (Leonard et al., 2004)
 a possibilidade das 2 condições ocorrerem na mesma
pessoa é de 1/107 meninas
 síndrome fetal alcoólica e SR (Zoll et al., 2004)
José Salomão Schwartzman
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2 semanas
20 meses
Síndrome Fetal Alcoólica e Síndrome de Rett
Análise do Padrão Respiratório
em Pacientes Portadores de
Síndrome de Rett
Dissertação (Mestrado em Distúrbios do Desenvolvimento - Universidade
Presbiteriana Mackenzie) 2003
Daniela Andaku
José Salomão Schwartzman
Análise do Padrão Respiratório em Pacientes
Portadores de Síndrome de Rett
 estudadas 5 crianças com SR
 poligrafia com monitoramento do padrão respiratório, oximetria
e capnografia
 foram estudados 5 eventos respiratórios:
 apnéia ou contenção
 hiperventilação
 respiração superficial
 apnéia + breves esforços
 Cheyne Stokes
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Poligrafia realizada: cinta torácica, cinta abdominal, capnografia e
oximetria de pulso, sensores de freqüência cardíaca e sensor de roncos.
José Salomão Schwartzman
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Apnéia (8,73 s)
Hiperventilação: registro de 30 segundos
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Respiração superficial: registro de 30 segundos
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Apnéia + breves esforços respiratórios: 30 segundos
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Padrão Cheyne Stokes: registro de 3 minutos
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Análise do Padrão Respiratório em Pacientes
Portadores de Síndrome de Rett
 resultados:
 alterações do padrão respiratórios foram observados
em 75% dos casos
 4 pacientes apresentaram, pelo menos, 4 dos 5
eventos estudados com alteração importante dos
níveis de oxigênio
2 apresentaram hipocapnia
2 apresentaram hipercapnia
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Análise do Padrão Respiratório em Pacientes
Portadores de Síndrome de Rett
 resultados:
 níveis reduzidos de saturação de oxigênio
relacionaram-se com a elevada freqüência e duração
das alterações respiratórias, principalmente nas
apnéias e apnéias com breves esforços respiratórios
José Salomão Schwartzman
Estudo de Provas de Pareamento por
Semelhança Visual e Semântica e de
Vocabulário Receptivo de Sete Meninas
com Síndrome de Rett por
Rastreamento Ocular
Dissertação (Mestrado em Distúrbios do Desenvolvimento – Universidade
Presbiteriana Mackenzie) 2004
Patrícia Menezes Baptista
José Salomão Schwartzman
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Eye gaze system
Rett 4 anos: olhe o peixinho
José Salomão Schwartzman
Rett 4 anos: onde está o outro peixinho?
José Salomão Schwartzman
9 anos de idade: olhe para o gatinho
José Salomão Schwartzman
onde está o outro gatinho igual?
José Salomão Schwartzman
onde está o outro gatinho diferente?
José Salomão Schwartzman
Cheklist para indicação da realização do teste
molecular do gene MECP2. Hupke et al, 2003
 composto de 10 itens
 pontos variando de 0 a 12
 ao avaliar 49 pacientes com resultados negativos para o teste e
49 com o teste positivo verificaram que se, apenas meninas
com pontuação igual ou superior a 8 fossem testadas, 46% das
pacientes sem mutações seriam excluídas do teste sem perder
nenhuma paciente com resultados positivos
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Cheklist para indicação da realização do teste
molecular do gene MECP2. Hupke et al, 2003
critérios
pontuação
Períodos pré-natal e perinatal normais
1
Desenvolvimento psicomotor normal nos primeiros 6 meses
1
Circunferência craniana normal ao nascimento
1
Desaceleração do crescimento craniano
1
Habilidades manuais sempre deficientes
1
Perda das habilidades manuais
2
Movimentos manuais estereotipados
1
Disfunção da comunicação e alheamento social
1
Ausência de aquisição da fala
1
Perda de aquisição da fala
2
Retardo psicomotor grave
1
Locomoção ausente ou alterada
1
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Mice with truncated MeCP2 recapitulate many Rett syndrome
features and display hyperacetylation of histone H3 Shahbazian et
al., 2002
 foram gerados camundongos machos com uma mutação similar à
observada na SR
 estes animais eram, aparentemente normais, e exibiam função motora
normal por 6 semanas
 desenvolvem quadro neurológico progressivo com:
 tremores
 prejuízos motores
 hipoatividade
 crises convulsivas
 cifose
 movimentos estereotipados nos membros superiores
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