EL NÚCLEO INTERFÁSICO:
CROMATINA Y ESTRUCTURA
CROMOSÓMICA
El núcleo - Sus componentes
N: nucleoplasma
N: nucléolo
Microscopía electrónica de
transmisión.
Estructura de los ácidos nucleicos
Son polímeros de nucleótidos
Adenina
Ribosa
ribonucleótidos
Fosfato
Ribosa
Adenosina 5 monofosfato
AMP
Nucleótido de adenina
monofosfato
2-desoxirribosa
desoxirribonucleótidos
Nucleotido ≠ Nucleosido
Estructura de los ácidos nucleicos
Son polímeros de nucleótidos
Hay nucleótidos con distintas
bases nitrogenadas
Estructura de los ácidos nucleicos
Son polímeros de nucleótidos
5´
1´
4´
3´
2´
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Estructura de los ácidos nucleicos
En la doble hélice de ADN :
N°Pirimidinas = N°Purinas
C+T =A+G
A=T
C= G
Puentes Hidrogeno entre los pares de bases complementarias
Se producen entre el hidrogeno y oxigenos (o nitrogenos )
Cromosomas eucariotas
En eucariotas, existen varias moléculas de ADN en
cada célula. Cada una de ellas constituye un
cromosoma (o cromátide de cromosoma)
La longitud de una molécula de ADN se mide en
pares dea
En humanos, el cromosoma 1 posee 240 x106 pares
de bases, y el cromosoma Y 50 x106 pares de bases
Los cromosomas están confinados en el núcleo
Cada célula humana contiene aprox. 1,70m lineales
de ADN si se unieran las moléculas de ADN por sus
extremos
6µm
Diametro
aproximado del
nucleo
¿Como hace el
ADN para
confinarse dentro
del núcleo?
Las histonas permiten
el nivel de organización
más básico del
cromosoma: el
nucleosoma
Microscopía electrónica de una
fibra de cromatina de 11nm en la
que se observan los nucleosomas
“cuentas de collar”
La estructura de la fibra de 30 nm que se ve al ME …
Puede ser interpretada de varias maneras
lo que da origen a diferentes modelos posibles
Esos modelos pueden agruparse en dos clases
1) Modelo del solenoide
2) Modelo del zig-zag
No hay aún evidencias experimentales que permitan descartar
alguno de estos dos modelos
1) Modelo del solenoide para la fibra de 30 nm
2) Modelo del zig-zag para la fibra de 30 nm
Se basa en el arreglo en zig-zag observado al
microscopio electrónico de nucleosomas en
soluciones de baja fuerza iónica
Modelo del zig-zag para la fibra de 30 nm
Mecanismos involucrados en la formación de la fibra de 30nm
Histona H1
Interacción de los
extremos N-terminales
entre nucleosomas
La fibra de 30 nm no es la forma en la que se
encuentran usualmente los cromosomas
interfásicos
Aún el más pequeño de los cromosomas humanos,
organizado en esa fibra, mediría 0,1 cm (100 veces
más grande que el núcleo)
Estructura de un cromosoma interfásico
Los cromosomas mitóticos están formados por
cromatina en su estado más condensado
Resúmen de los niveles
de compactación de la
cromatina
Resultado neto
Cada cromosoma
miótico es 10.000 veces
más corto que su
longitud extendida
Heterocromatina
Hay heterocromatina constitutiva y facultativa.
Son regiones transcripcionalmente inactivas
La constitutiva se concentra en las regiones de los
centrómeros y telómeros del cromosoma.
Las facultativa se encuentra presente en distintas regiones de los
cromosomas de las células diferenciadas. Esto depende del tipo
celular y de su estado de diferenciación.
El corpúsculo de Barr es un ejemplo de heterocromatina
facultativa
Heterocromatina
No se ha elucidado en profundidad la estructura molecular de la
heterocromatina.
Sin embargo, se sabe que involucra la metilación e
hipoacetilación de histonas, y la participación de proteínas
accesorias
La cromatina y la regulación de la expresión genética
Complejos remodeladores de cromatina
Las histonas tienen extremos NH2 terminales que forman
colas que sobresalen de los nucleosomas .
Las histonas sufren modificaciones
covalentes en los extremos NH2
terminales :
1) Acetilaciones
2) Metilaciones
3)Fosforilaciones
Estas modificaciones remodelan la cromatina, activan o
desactivan la expresión de genes
1) Acetilaciones Son cambios reversibles de las Histonas
Las lisinas presentes en esas colas NH2 terminal pueden estar
acetiladas o no En General :Cuando estan acetiladas las
histonas las colas NH2 terminales quedan sueltas y se facilita la
transcripcion
Cuando estan desacetiladas las histonas se pueden unirse a
nucleosomas adyacentes y se inhibe la transcripcion
No obstante: el efecto de la acetilacion depende
también de los aminoácidos vecinos y sus
modificaciones
Acetilación de histonas
2)Metilacion
Es un cambio Permanente de las histonas
De hecho: hay solo Metilasas de Histonas ( no se conocen
Desmetilasas de Histonas)
. Metilacion de la LIS 9 de la H3 es imprescindible para la
formación de Heterocromatina
3) Fosforilacion:
Se producen en las serinas del extremo NH2 terminal de las
histonas
Los cambios que modifican la expresión
de genes modificando las histonas
(Proteínas ) sin modificar la secuencia
de ADN se denominan:
CAMBIOS EPIGENETICOS
Todas estas modificaciones de las histonas
Genera un “CODIGO DE HISTONAS” que
recién se está comenzando de descifrar
Conclusion
Las Histonas :
*son mucho mas que un andamiaje que permite compactar el
ADN
*Modulan la actividad del ADN que las rodea regulando la
expresión de genes por medio de los cambios (epignéticos) que
de acuerdo a un “Codigo de Histonas” que recientemente está
comenzando a ser descifrado
La desacetilación de histona un blanco terapéutico actual
Inhibidores de desacetilasas tienen un uso potencial como
medicamento ya que permitirían activar genes supresores de
tumores (p21)
Actividades anormales de las histonas deacetilasas han sido
observadas en varios tipos de cáncer, tales como la leucemia
promielocítica aguda, la leucemia mielógena aguda, el linfoma no
Hodgkin, y varios tipos de carcinomas colorectales y gástricos.
Cuando estas enzimas actúan incorrectamente, éstas pueden impedir la
transcripción de genes claves. Este proceso parece ser una etapa
importante en el proceso del desarrollo del tumor en ciertas formas de
cánceres
Nucleolo
ME - NUCLEOLO
CF Centro Fibrilar : Fibrillas
de 50 Ǻde diametro
Contiene los genes que codifican para:
Pre – ARNr
ARN Polimerasa 1
ADN topoisomerasa 1
Factor de transcripción UBF
CFD Componente fibrilar denso: compuesto por proteína Fibrilarina involucrada en
metilación de ribosas del ARN r en los primeros estadíos del procesamiento de ARNr
CG : Componente Granular Gránulos de 15-20 nm
Se ensamblan las partículas pre- ribosomales
Presencia de fosfoproteínas nucleolares B23 y NOP 52 que participan en la biogénesis
temprana de los ribosomas
Recientemente se obtuvieron evidencias de otras funciones del
nucleolo además de la síntesis de ribosomas
1) participaría en el transporte y/o recambio de algunos
ARNm
Mutantes de Saccharomyces cereviciae acumulan ARNms en
el nucleo y en muchas se observa fragmentación o
alargamiento del nucleolo lo que indica una correlación entre
el nucleolo y exportación de ARNms al citoplasma
Se identificó un gen MTR3 que codifica para una proteína
que al estar mutada se produce la acumulación de ARNms en
el nucleolo
2) Varios ácidos nucleicos y antígenos virales interactúan con
proteínas del nucleolo
En células humanas infectadas :
Virus de inmunodeficiencia tipo 1
El transporte de ARN viral lo realiza la proteína REV que se
localiza principalmente en el nucleolo
Virus de leucemia T
La proteína REX actúa como regulador de la posttranscripciónal del virus y se ubica en el nucleolo
3) Participa en la biogénesis de la partícula de reconocimiento
del péptido señal (PRS). Interviene en el procesamiento del
ARN que forma parte del PRS y el ensamblaje
4) Participa en el control del envejecimiento celular
Conclusión:
El nucleolo tiene otras funciones ,además de la
formación de los ribosomas ,que están siendo
estudiadas mas recientemente
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histonas