Biotherapeutics
Kiovig
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Imunoglobulina
IgG
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Síntese da Imunoglobulina
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Composição do Sangue
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Eletroforese de proteínas plasmáticas
ALBUMINA: 54,0 a 64,2%
ALFA 1 : 3,8 a 7,4%
ALFA 2 : 7,0 a 10,9%
BETA 1 : 5,6 a 8,0%
BETA 2 : 3,0 a 6,4%
GAMA : 10,6 a 18,8%
PROTEINAS TOTAIS: 6,4 a8,3 g/dL
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Marcos na História da Terapia com Imunoglobulina
Janeway Gitlin e preferem injeções
IM, e isso torna-se padrão de
atendimento nos EUA2
1952
A introdução de IVIG se torna
a terapia padrão, devido à
redução das bactérias e nãobacteriana infections4
1953 1955
1980
Bruton trata primeiro paciente com
diagnóstico de agamaglobulinemia com
injeções SC de globulina de soro imune
(ISG) 1
1.
2.
3.
4.
5.
O interesse renovado
em SCIG como
alternativa à terapia IV,
especialmente para uso
domiciliar5
1990s
Berger introduz bombas a pilhas
para administrar lentamente IG
via SC3
Bruton OC. Pediatrics. 1952;9:722-728.
Berger M. Clin Immunol. 2004;112:1-7.
Berger M. et al. Ann Intern Med. 1980;98:55-56.
Quartier P. et al. Jour Pediatrics. 1999;134:5:589-596.
Abrahamsen TG. Et al. Pediatrics. 1996;98:1127-1131.
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2006
Primeira IgG SC para
uso nos EUA
Produção de Imunoglobulina
Fracionamento Plasma:
(por litro)
IVIG
Albumina
FVIII
Gramas 3,75
Gramas 25
IU's
180
Litros Plasma necessários p/ suprir o
consumo IVIG no Brasil: 300.000
IVIG
Albumina
FVIII
Kg
Kg
IU's
1.125
7.500
54.000.000
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Processamento do Plasma
Doação de Sangue Total
Aferese
RDC153
X
junho de 2004
Conc.hemácias
Fonte de
Plasma
Plasma rico
em plaquetas
Conc.plaquetas
Pool de
Plasma
Plasma para Fracionamento
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Plasma fresco
congelado
Transfusão
Funções da Imunoglobulina Humana Intravenosa
Reposição de anticorpos
Imunomoduladora – regulando o sistema imune
Anti-inflamatória
Reação inflamatória
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Ação anti-inflamatória
Mecanismo Comum da Imunomodulação
em Doenças Autoimunes
Imunomodulação:
É uma abordagem terapêutica em
que tentamos intervir em processos
de auto regulação do sistema de
defesa
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IMUNOMODULAÇÃO
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IMUNOMODULAÇÃO- mecanismo de ação
 Bloqueia destruição das células cobertas por Ac pelos
macrófagos/monócitos
 Bloqueia receptores Fcq II/III
 Satura os receptores FcRn aumentando a degradação de auto/aloanticorpos
 Induz apoptose de células B in vitro
 Inibe ativação do Complemento e inflamação mediada pelo complemento
 Inibe a maturação de Células dendríticas Alteração de citoquinas aumento IL-10, TGF-B, inibe Il-2, Il-6, IL-1
 Neutraliza Ac anti-HLA
 Ação em células T- modificando a resposta imune
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KIOVIG- Indicações autorizadas
REPOSIÇÃO:
Imunodeficiências Primárias:
agamablogulinemia e hipogamaglobulinemia congênitas
imunodeficiência comum variável
imunodeficiência combinada grave
síndrome de Wiskott-Aldrich
Mieloma ou Leucemia Linfóide Crônica com hipogamaglobullinemia
secundária grave e infecções recorrentes
Crianças com AIDS congênita e infecções de repetição
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KIOVIG- Indicações autorizadas
IMUNOMODULAÇÃO:
Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI)
Síndrome de Guillain-Barré
Doença de Kawasaki
Transplante de medula óssea alogênico
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Imunoglobulina Humana Intravenosa
Características
 Várias preparações comerciais
 Capacidade de neutralizar virus e destruir virus e bactérias
 Cada produto é um pouco diferente do outro
 Não existe genérico
Ponte
dissulfeto
 Resultados terapêuticos podem também ser diferentes
 Ter vida média normal
 Livre de impurezas
Região
dobradiça
 Não transmitir agentes infeciosos
carbohidrato
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Imunoglobulina Humana Intravenosa - IVIG
Características:
• Estéril
Molécula IgG
• mais de 95% IgG
Cadeia
leve
• segurança – testes NAT
Cadeia leve
• agentes emergentes (WNV, dengue)
• subclasses IgG
• Citoquinas
Ponte
dissulfeto
• CD4 solúvel
Cadeia
pesada
• CD8
Cadeia pesada
carbohidratos
• HLA
• Traços Ig A / Ig M
• molécula IgG completa
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Rastreabilidade do doador aos pacientes
DOAÇÃO
Sangue/Plasma
INFORMAÇÃO
DOAÇÃO
Componentes
Sanguíneos
Pacientes
Plasma para
Processamento
Produtos Medicinais
Plasma-Derivados
PREPARAÇÃO
PROCESSAMENTO
INATIVAÇÃO VIRAL
COMPONENTES
GMP
SISTEMA LOOK BACK
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TRATAMENTO
Segurança contra patógenos
 Qualidade do Doador
 Coleta de Plasma
 Processamento
 Remoção de patógenos
 Inativação patógenos
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Segurança contra patógenos
Qualificação do Doador
 Testes na amostra do doador- guidelines do Comitê Europeu de
Produtos Médicos para Uso em Humanos (CHMP)
As amostras de doadores qualificados devem:
 Dois resultados laboratoriais negativos para HAV, HIV, HBV e HCV em 6 meses
 Quarentena do plasma por 60 dias
 Se o doador de repetição apresentar teste(s) de triagem laboratorial positivo(s), o
doador deve ser recusado e o plasma destruído.
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Suspensão - RE Nº 782
Tegeline 5G Pó Liofilizado e Diluente para Infusão, lotes 09L06154 e
09L06356, válidos até 12/2011.
Importados pela empresa LFB Hemoderivados e Biotecnologia
LTDA, localizada na Av. das
Américas, 500, bloco 11, loja, 101,
Barra da Tijuca, Rio de Janeiro/
RJ.
Informação de
diagnóstico de
Creutzfeldt-Jakob
esporádica em um
doador de sangue
alemão, cujo sangue foi
utilizado na fabricação
dos lotes.
http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/cidadao/!ut/p/c4/04_SB8K8xLLM9MSSzPy8xBz9CP0os3hnd0cPE3MfAwMDMydnA093Uz8z00B_A
3cfI_2CbEdFAAW0UIw!/?WCM_PORTLET=PC_7_CGAH47L0006BC0IG5N65QO0OR7_WCM&WCM_GLOBAL_CONTEXT=/wps/wcm/conne
ct/anvisa/anvisa/sala+de+imprensa/noticias/agencia+suspende+o+uso+de+medicamentos+irregulares
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Evolução na produção de IVIg
Evolução
IVIg
enzima-digerido
Digestão
enzimática
Diminui
atividade
Processo
IVIg
Quimicamente
Modificada
Modificação
Química
Diminui
atividade
anticomplementar
anticomplementar
Diminui
atividade Ac
< meia-vida
Diminui
atividade Fc
IVIg
Altamente
Purificada
Cromatografia
de troca iônica
Inativação viral
solvente
detergente
Congelamento
Liofilização
IgG purificada,
nativa, em pó,
Totalmente ativa
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IVIg
3 etapas
Redução viral
Etapas
adicionais
redução viral
Baixo pH
Liquida
> concentração
IgG totalmente
ativa, líquida,
Pronta para uso
Processo de Fabricação
Aquecimento do plasma
congelado a 6oC
Remoção de virus nanofiltração
35nm
Remoção FVIII, fibrinogênio
IgG Nanofiltrada
Fracionamento metodo Cohn
Ultrafiltração
Fração IgG enriquecida
Solução Bulk IVIg
Inativação virus Solvente/
detergente
Filtro estéril
Remoção S/D por coluna de
sepharose cromatografia
IgG tratada S/D
Purificação por coluna
cromatografia ANX
IgG Purificada
Solução Bulk IVIg Estéril
Frascos (1,2.5,5,10,20g)
Inativação virus baixo pH por 21-22
dias a 30-32°C
Produto final KIOVIG
Liquido
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Inativação Viral KIOVIG
3 etapas de remoção/ inativação de vírus eficazes, independentes
e dedicados:
Etapa 1: Tratamento com detergente / solvente
Destrói a infectividade dos vírus encapsulados em
lipídio dentro de alguns minutos.
Estapa 2: remoção de vírus com
nanofiltragem de 35 nm
Etapa 3: Incubação com pH baixo em
temperatura alta
Vírus encapsulados em lipídio completamente
inativos (por ex., modelos de HIV e HBV/ HCV).
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Diferenças na Segurança contra patógenos
TRATAMENTO BAXTER
KIOVIG
GRIFOLS
BLAUSIGEL
Flebogamma
Immunoglobulin Tegeline
LFB
COHN
Sim
sim
sim
sim
Cromatografia
Sim
sim
sim
sim
Solvente/
detergente
Sim
Não
sim
sim
Nanofiltração35nm
Sim
Não
Não
sim
Incubação
baixo pH
Sim
Não
sim
sim
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TENDÊNCIA MUNDIAL NA PRODUÇÃO IVIG
 Soluções em concentração a 10%
 Baixo pH final (4,5) que favorece a estabilidade do produto
 NÃO CONTER SÓDIO
 Sem Carboidratos
 Produção pelo método de Cohn Modificado+ inativação
viral+cromatografia+etapas de remoção viral
 Osmolalidade fisiológica (240 a 290mOsm)
 Tolerabilidade
 Conveniência (produto pronto para uso)
 Menor sobrecarga volêmica
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Imunoglobulina Humana no Brasil
IMUNOGLOBULINA
FABRICANTE
Endobulin Kiovig
Baxter
Endobulin S/D
Baxter
Flebogamma
Grifols
Octagam
Octapharma
Imunoglobulin
Blausiegel
Sandoglobulin
Meizler
Pentaglobulin
Biotest
Ebeline
LFB
Vigam
Meizler
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Imunoglobulina Humana no Brasil
IMUNOGLOBULINA
ESTABILIZANTE
Endobulin Kiovig
Glicina
Endobulin S/D
Glicose
Flebogamma
Sorbitol
Octagam
Maltose
Imunoglobulin
Maltose
Sandoglobulin
Sacarose
Pentaglobulin
Glicose
Ebeline
Sucrose
Vigam
Sucrose Glicina Albumina
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Imunoglobulina Humana no Brasil
IMUNOGLOBULINA
FORMULAÇÃO
Endobulin Kiovig
Líquido
Endobulin S/D
Liofilizado
Flebogamma
Líquido
Octagam
Líquido
Imunoglobulin
Líquido
Sandoglobulin
Liofilizado
Pentaglobulin
Líquido
Ebeline
Liofilizado
Vigam
Líquido
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Imunoglobulina Humana no Brasil
IMUNOGLOBULINA
OSMOLALIDADE
MOsmol/Kg
Endobulin Kiovig
267
Endobulin S/D
>240
Flebogamma
308,6 ± 6,2
Octagam
<350
Imunoglobulin
N/D
Sandoglobulin
N/D
Pentaglobulin
N/D
Ebeline
>240
Vigam
>240
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Imunoglobulina Humana no Brasil
IMUNOGLOBULINA
SÓDIO
Endobulin Kiovig
NÃO
Endobulin S/D
sim
Flebogamma
Sim
Octagam
Sim
Imunoglobulin
ND
Sandoglobulin
Sim
Pentaglobulin
Sim
Ebeline
Sim
Vigam
Sim
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Imunoglobulina Humana no Brasil
Imunoglobulina
IgG %
Total
IgG 1
%
IgG2
%
IgG3
%
IgG4
%
IgA
Endobulin Kiovig
>98
=59,6
=26,6
=3,4
=1,7
0,03mg/mL
Endobulin S/D
≥95
50-80
20-50
<0,5
1-3
0,03mg/mL
Flebogamma
=95
69,9
28,2
1,3
0,87
<0,05mg/mL
Octagam
≥95
65
26
6
3
<0,1mg/mL
Imunoglobulin
N/D
N/D
N/D
N/D
N/D
N/D
Sandoglobulina
≥96
60,5
30,2
6,6
2,8
Pentaglobin
≥95
63
26
4
7
<0,06mg/mL
Ebeline
≥97
58,8
34,1
5,4
1,7
<4,5mg/mL
Vigam
≥99,98
62
30
7
1
<0,01mg/mL
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<0,015mg/m
L
Imunoglobulina Humana no Brasil
IMUNOGLOBULINA
AÇUCARES
Endobulin Kiovig
NÃO
Endobulin S/D
Glicose 50mg/mL
Flebogamma
D-Sorbitol 5%
Octagam
Maltose 100mg/mL
Imunoglobulin
Glicose
Sandoglobulin
N/D
Pentaglobulin
Glicose 27,5mg
Ebeline
Sucrose
Vigam
sucrose
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Imunoglobulina Humana no Brasil
IMUNOGLOBULINA
Vel. Máx de infusão mL/Kg/h
Enobulin Kiovig
8
Endobulin S/D
15
Flebogamma
3,6*
Octagam
2,6*
Imunoglobulin
N/D
Sandoglobulin
2
Pentaglobulin
0,4
Ebeline
5,1*
Vigam
2,5*
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Atributos da IVIg que impactam a segurança
Atributo
Motivo pelo qual é importante
Referências
Não conter
açúcar
Açúcar- aumenta os efeitos colaterais. Risco aumentado de
desenvolver insuficiência renal aguda
Sorensen,
2007
Sem sódio
Sódio- pacientes com problemas cardíacos; podem estar
associadas com uma osmolaridade mais alta
Gelfand, 2003
Osmolaridade
fisiológica
Hiperosmolar – alterações hemodinâmicas e trombose
Sorensen,
2007
Sem maltose
Maltose- pode elevar falsamente os resultados de glicemia o que
pode induzir a administração excessiva de insulina, > risco
significativo à segurança (fatal)
FDA, 2009
pH baixo
Outros pH > IgG dímeros e agregados; > risco efeito adverso.
Kreil, 2004
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Os atributos que podem afetar os resultados de segurança
Relação dos fatores de risco de pacientes com os fatores de risco de IVIg
(Sorenson, 2007)
Fatores de risco de IVIg
Fatores de risco do
paciente
Carga do
volume
Danos cardíacos
x
Disfunção renal
x
Risco
tromboembólico
x
Diabetes
Teor de açúcar
X
Teor de sódio
Osmolaridade
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
pH
X
Doença vascular
x
Pacientes idosos
(>60 anos)
x
Neonatais
x
X
Internal use statement goes here.
x
Diferenças na Segurança
Característica
BAXTER
GRIFOLS
BLAUSIGEL
LFB
KIOVIG
Flebogamma
Immunoglobulin
Tegeline
Sódio
Não
sim
sim
sim
Açucar
Não
sim
sim
sim
240 a 300
270 a 340
ND
300 a 480
Sim
Não
ND
sim
Osmolaridade
(mOsmol/Kg)
Subclasses IgG
Internal use statement goes here.
IVIG TOLERABILIDADE
REAÇÃO
KIOVIG
FLEBOGAMMA
OCTAGAM
FREQUÊNCIA
4%
8%
15%
LEVE
87,5
59
7
MODERADA E
GRAVE
12,5
41
28
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Tolerabilidade-reações adversas à IVIg
Frequência- 4 a 57% > Leves
 Leve- comuns (cefaléia, náusea,vômito)
 Moderado
 Grave-raras (<1%)
 Incomuns –TRALI (lesão pulmonar associado à transfusão), hemólise
Extensão:
 Local
 Sistêmico
1. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.
2. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336.
3. Shah S. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62(16 suppl 3)S5-S11
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Reações Adversas Graves- IVIg
Meningite asséptica
 1988 - 1ª descrição
 diferentes preparações
 liofilizada ou não
 maioria dos casos
 tratamento P.T.I
 velocidade de infusão
 > dose
 antecedentes de enxaqueca
 > 1º. Ciclo
 recuperação em 5 dias em média
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Reações Adversas Graves- IVIg
Insuficiência renal aguda
 relacionado com dose
 maioria no primeiro ciclo
 desenvolveu disfunção renal (Creatinina sérica ≥ 1,4 mg/dL)
 maioria outros fatores de risco para d.renal
 (D. Mellitus, Hipertensão)
 > 65 anos
 paraproteina
 em uso de outras drogas nefrotóxicas
 Desidratação
FDA – 122 pacientes com IRA
17 pacientes → óbito
90% relacionado com sucrose (estabilizante)
nefrose osmótica

Internal use statement goes here.
Reações Adversas Graves- IVIg
Trombose
 rara (0,6%) - potencialmente fatal
 diferentes preparações -liofilizada ou não
 maioria – dose 2g/Kg/ciclo
 primeiras 24 horas
 maioria no primeiro ciclo
 Maioria tem fatores de risco:
trombose anterior, AVC anterior,hipertensão, estenose a. Carótida
trombofilia
aumento de viscosidade sanguínea
Internal use statement goes here.
Reações Adversas Graves- IVIg
> reações nas primeiras 72 horas
> fase "loading "
> dose
Reação anterior
Uso crônico
Processos inflamatórios e infecciosos
Internal use statement goes here.
Cuidados e precauções ao administrar IVIg
 Hidratar o paciente previamente
 Verificar se paciente é hipertenso, diabético, defic. de IgA
 Monitorar o paciente periodicamente
 Se hipertenso, controlar os níveis pressóricos previamente
 Fazer teste pré-medicação
 Não usar diurético de alça juntamente com IVIG
Internal use statement goes here.
Internal use statement goes here.
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Kiovig - Baxter