Neurofarmacología de las
Drogas Antiepilépticas
American Epilepsy Society
Definiciones
 Crisis epiléptica
• Es la manifestación clínica de una sincronización anormal
y una excitación excesiva de una población de neuronas
corticales
 Epilepsia:
• Tendencia a la presentación de crisis epilépticas recurrentes
sin una causa aguda de origen sistémico o neurológico
 Objetivo terapéutico:
• Eliminar o disminuir las crisis epilépticas minimizando los
efectos adversos de las drogas
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 2
Droga Antiepiléptica (DAE)
 Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad de las
crisis epilépticas en personas con epilepsia
 Trata los síntomas de las crisis epilépticas, pero no la causa
que origina a la epilepsia
 No previene el desarrollo de epilepsia en individuos que han
adquirido un riesgo para presentar crisis epilépticas (e.g.,
después de un trauma cráneo-cerebral, embolia, hemorragia,
tumor)
•  La meta es optimizar la calidad de vida minimizando la
incidencia de las crisis epilépticas y los efectos adversos de
las drogas
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 3
Historia de la Terapia con Drogas
Antiepilépticas (DAEs) en los EUA
 1857 – Bromuros
 1912 – Fenobarbital (PB)
 1937 – Fenitoína (PHT)
 1944 - Trimetadiona
 1954 - Primidona
 1960 - Etosuximida
 1974 – Carbamacepina (CBZ)
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 4
Historia de la Terapia con Drogas
Antiepilépticas (DAEs)
en los EUA
 1975 – Clonacepam (CZP)
 1978 – Valproato (VPA)
 1993 – Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP)
 1995 – Lamotrigina (LTG)
 1997 – Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB)
 1999 – Levetiracetam (LEV)
 2000 – Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS)
 2005 - Pregabalina (PGB)
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 5
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Fenitoína
Carbamacepina
 Fenitoína,
Carbamacepina
• Bloqueo de los canales de
sodio dependientes de
voltaje en estados de
disparo celular a altas
frecuencias
Fórmulas químicas de las drogas
antiepilépticas viejas y nuevas más
usadas
Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel,
1989
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 6
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Fenobarbital Primidona
Clonacepam
 Barbitúricos
• Prolongan la
apertura del canal de
cloro mediada por
GABA
• Bloqueo de canales
de sodio
dependientes de
voltaje
 Benzodiacepinas
• Aumentan la
frecuencia de
apertura de los
canales de cloro
inducida por GABA
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 7
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Felbamato
Gabapentina
 Felbamato
• Puede bloquear los canales
de sodio dependientes de
voltaje a altas frecuencias
de disparo celular
• Puede modular a los
receptores NMDA a través
del receptor a glicina
insensible a estricnina
 Gabapentina
• Aumenta la concentración
neuronal de GABA
• Eleva la inhibición
mediada por GABA
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 8
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Lamotrigina
 Lamotrigina
• Bloquea los canales de sodio
dependientes de voltaje a altas
frecuencias de disparo celular
• Puede interferir con la liberación
patológica de glutamato
 Zonisamida
• Bloquea los canales de sodio
dependientes de voltaje y canales de
calcio tipo T
• Baja inhibición de la anhidrasa
carbónica
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 9
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Etosuximida
 Etosuximida
• Bloquea canales de calcio
“transitorios” (tipo T) de
bajo umbral en neuronas
talámicas
 Valproato
Ácido Valproico
American Epilepsy Society 2011
• Puede aumentar la
transmisión GABAérgica en
circuitos específicos
• Bloquea los canales de
sodio dependientes de
voltaje
• Modula los canales de
calcio de tipo T
P-Slide 10
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Topiramato
Tiagabina
 Topiramato
• Bloquea canales de Na+
dependientes de voltaje a altas
frecuencias de disparo celular
• Aumenta la frecuencia a la cual
el GABA abre los canales de Cl(sitio diferente al de las
benzodiacepines)
• Bloquea la acción del glutamato
en los receptores del subtipo
AMPA/kainato
• Inhibición de la anhidrasa
carbónica
 Tiagabine
•
American Epilepsy Society 2011
Interfiere con la recaptura del
GABA
P-Slide 11
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
 Levetiracetam
• Unión al sitio SV2a de unión específica
saturable y reversible (una proteína
vesicular sináptica).
• Reduce las corrientes de Ca++ activadas
por alto voltaje
• Revierte la inhibición de las corrientes
GABA y glicina inducida por
moduladores alostéricos negativos.
 Oxcarbazepina
• Bloquea las canales de sodio
dependientes de voltaje a altas
frecuencias de disparo celular
• Ejerce efectos en los canales de K+
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 12
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
 Pregabalina
• Aumenta la descarboxilasa del
ácido glutámico
• Disminuye las corrientes de calcio
neuronal por unión de la
subunidad alfa 2 delta del canal de
calcio dependiente de voltaje
 Vigabatrina
• Inhibe de manera irreversible a la
GABA-transaminasa (enzima que
destruye al GABA)
• No aprobada por la FDA
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 13
Resumen: Mecanismos de
Neuromodulación
DAE
Bloqueo de
canales de
Na+
PHT
X
CBZ
X
VPA
X
X
Felbamato
X
X
GBP
Bloqueo de
canales de Ca++
Antagonista del
receptor a
Glutamato
X
X
X
X
X
LTG
X
X
X
TPM
X
X
X
TGB
Potenciación
del GABA
Inhibición
de
la Anhidrasa
Carbónica
X
X
X
OXCBZ
X
X
ZNS
X
X
Pregabalina
American Epilepsy Society 2011
X
X
White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316
P-Slide 14
Mecanismos Celulares de la
Generación de Crisis Epilépticas
 Excitación (mucho)
• Corrientes iónicas entrantes de Na+ y Ca++
• Neurotransmisores: glutamato, aspartato
 Inhibición (poco)
• Corrientes iónicas entrantes de CI-, salientes de K+
• Neurotransmisor: GABA
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 15
Epilepsia - GABA
 El principal neurotransmisor inhibitorio en el CNS
 Dos tipos de receptores
• GABAA
• Postsináptico
• Sitio de reconocimiento específico
• Asociado al canal de CI-
• GABAB
• Reducción presináptica del influjo de calcio
• Mediada por corrientes K+
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 16
Epilepsia - GABA
Sitio para GABA
Sitio para
Barbitúricos
Sitio para
Benzodiacepinas
Sitio para
Esteroides
Diagrama del receptor GABAA
Sitio para
Picrotoxina
Tomado deOlsen y Sapp, 1995
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 17
Epilepsia - Glutamato
 Neurotransmisor excitatorio cerebral más
importante
 Dos grupos de receptores a glutamato
• Ionotrópicos – transmisión sináptica rápida
• NMDA, AMPA, kainato
• Canales de Ca++ y Na+
• Metabotrópicos – transmisión sináptica lenta
• Quisqualato
• Regulación de segundos mensajeros (AMPc e Inositol)
• Modulación de la actividad sináptica
 Modulación de los receptores a glutamato
• Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redox
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 18
Epilepsia - Glutamato
Diagrama de varios
subtipos de receptores a
glutamato y su
localización
From Takumi et al, 1998
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 19
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
 Bloqueadores de la activación repetida de los canales
de sodio:
•
Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina
 Activadores del GABA:
•
Fenobarbital, benzodiacepinas
 Moduladores del glutamato:
•
Topiramato, lamotrigina, felbamato
 Bloqueadores de los canales de calcio tipo T:
•
Etosuximida, valproato
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 20
DAEs: Mecanismos Moleculares y
Celulares
 Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L:
•
Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato
 Moduladores de las corrientes tipo H:
•
Gabapentina, Lamotrigina
 Bloqueadores de sitios de unión:
•
Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina
 Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica:
•
Topiramato, Zonisamida
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 21
Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por
accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de
una droga que se pensaba que inducía efectos
anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo
con placebo como el tratado con el fármaco “activo”
mostraron un mejoramiento significativo.
¿De que droga se trata?
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 22
Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se
utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba
que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el
grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo”
mostraron un mejoramiento significativo.
¿De que droga se trata?
Ácido Valproico
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 23
Principios de Farmacocinética
 Absorción: entrada de la droga al torrente sanguíneo
• En general es completa para todas las DAEs
• Excepción = Gabapentina con un sistema de transporte de
aminoácidos saturable.
• El tiempo en el que se realiza varía ampliamente dependiendo de
la droga, formulación y características del paciente
• Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estómago (la
Carbamazepina puede ser excepción)
• Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar los
niveles sanguíneos)
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 24
Principios de Farmacocinética
 Eliminación: remoción de la droga activa de la sangre por
su metabolismo y excreción
• Metabolismo/biotransformación - generalmente hepática;
dependiente del tiempo
• Excreción - principalmente renal
• Metabolitos activos e inactivos
• Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (auto-inducción
con Carbamazepina) o con politerapia (inducción enzimática o
inhibición)
• Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades sistémicas
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 25
Enzimas Metabolizadoras de Drogas:
UDP- Glucuroniltransferasa (UGT)
 Vías importantes para el metabolismo/ inactivación
de drogas
 Generalmente menos descritas que la CYP
 Varias isoenzimas que están involucradas en el
metabolismo de DAEs incluyen:
• UGT1A9 (VPA)
• UGT2B7 (VPA, Lorazepam)
• UGT1A4 (LTG)
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 26
El Sistema de Isoenzimas
Citocromo P-450
 Son las enzimas más involucradas en el
metabolismo de drogas
 Su nomenclatura se basa en la homología de la
secuencia de aminoácidos
 Las enzimas tienen una especificidad de substratos
amplia y las drogas individuales pueden ser
substrato de varias enzimas
 Las principales enzimas involucradas con el
metabolismo de las DAEs involucran a CYP2C9,
CYP2C19 & CYP3A4
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 27
Isoenzimas Metabolizadoras de
Drogas y DAEs
DAE
CBZ
PHT
VPA
PB
ZNS
TGB
OXC
LTG
TPM
American Epilepsy Society 2011
CYP3A4
+
CYP2C9 CYP2C19 UGT
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
P-Slide 28
DAEs Inductoras: El Sistema
Enzimático del Citocromo P-450
 Aumento de la depuración y disminución de las
concentraciones en estado estable de otros substratos
 Resultados de la síntesis de nuevas enzimas o aumento de la
afinidad de la enzima a la droga
 Tiende a ser más lento en el inicio/fin que las interacciones
de inhibición
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 29
DAEs Inductoras: El Sistema
Enzimático del Citocromo P-450
 Inductores de amplio espectro:
•
•
•
•
Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4
Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4
Fenitoína - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4
Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4
 Inductores selectivos CYP3A:
• Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas
• Topiramato - CYP3A4 a dosis altas
• Felbamato - CYP3A4
 Tabaco/cigarros - CYP1A2
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 30
DAEs Inductoras: Sistema
Enzimático del Citocromo P-450
 Disminución de la depuración e incremento de las
concentraciones del estado estable de otros substratos
 Competencia de sitios enzimáticos hepáticos específicos,
disminución de la producción de la enzima o de la afinidad
de la enzima a la droga
 Inicio típicamente rápido y dependiente de la concentración
(inhibidor)
 Es posible predecir interacciones potenciales con base en el
conocimiento de las enzimas hepáticas específicas y las
principales vías de metabolismo de las DAEs
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 31
DAEs Inhibidoras: Sistema
Enzimático del Citocromo P-450
 Valproato:
•
UDP glucuronosiltransferasa (UGT)
•
•
 concentraciones plasmáticas de Lamotrigina, Lorazepam
CYP2C19
•
 concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital
 Topiramato & oxcarbazepina: CYP2C19
•
 concentraciones plasmáticas de Fenitoína
 Felbamato: CYP2C19
•
 concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital
 Jugo de toronja: CYP3A4
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 32
Indice Terapéutico
 I.T. = DE 5O% /DT 50%
 “Rango terapéutico” de concentraciones séricas de
DAEs
• Datos limitados
• Generalización amplia
• Diferencias individuales
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 33
Estado Estable y Vida Media
Nivel Máximo
Niveles Séricos de la Droga
Estado Estable
Efectos tóxicos
Rango terapéutico
Sin protección
Nivel Mínimo
Tiempo en Vidas-Medias
Modificado de Engel, 1989
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 34
Concentraciones Séricas de DAEs
 Las concentraciones séricas son útiles para la
optimización de la terapia con DAEs, evaluando la
combinación, o probando las interacciones entre
drogas.
 Se deben usar para monitorear las interacciones
farmacodinámicas y farmacocinéticas.
 Las concentraciones séricas deben de documentarse
aún cuando un paciente está bien controlado.
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 35
Concentraciones séricas de DAEs
 Las concentraciones séricas son útiles cuando se
documenta que la terapia con DAEs es positivo o
negativa.
 Con frecuencia los pacientes definen su “rango
terapéutico” para DAEs de manera individual .
 Para las nuevas DAEs aún no existen “rangos
terapéuticos” bien definidos.
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 36
Rangos Potenciales para las
Concentraciones Séricas de DAEs
DAE
Concentración Sérica
(µg/ml)
Carbamazepina
4 - 12
Etosuximida
40 - 100
Fenobarbital
20 - 40
Fenitoína
5 - 25
(10 - 20mg/L)
Ac. Valproico
50 - 100
Primidona
5 - 12
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 37
Rangos Potenciales para las
Concentraciones Séricas de DAEs
DAEs
Concentraciones Séricas
(µg/ml)
Gabapentina
4 -16
Lamotrigina
2 - 20
Levetiracetam
20 - 60
Oxcarbazepina
5 - 50 (MHD)
Pregabalina
5 - 10
Tiagabina
5 - 70
Topiramato
2 - 25
Zonisamida
10 - 40
Felbamato
40 - 100
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 38
Posología y Administración de
DAEs Inyectables
DAE
Dosis/Velocidad de Infusión
Fosfenitoína
(Cerebyx®)
Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15-20 mg PE/kg IV
Dosis de carga no emergente: 10-20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4-6 mg PE/kg/day
IV or IM
Velocidad de Infusión: No debe exceder 150 mg PE/minute
Levetiracetam
(Keppra®)
>16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al día). La dosis
puede incrementarse 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una dosis máxima de
3000 mg/día
Velocidad: Diluir en 100ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos (RL) o
dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutos
Fenitoína
(Dilantin®)
Dosis de carga: 10-15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en la clínica.
Dosis de mantenimiento: 300 mg/día o 5-6 mg/kg/día en 3 dosis divididas. La
vía IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NO COMBINAR CON
DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs. Usar en línea con filtros
de 0.22-5 micron
Velocidad de infusión: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos y debilitados
no debe exceder 20 mg/min
No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/día en 1-3 dosis divididas
Ac. Valproico
Administrar durante 60 min (<= 20 mg/min); infusión rápida 5-10 min a 1.5-3
(Depacon®)
P-Slide 39
American Epilepsy Society 2011
mg/kg/min
Farmacocinética Comparada
de DAEs Tradicionales
F%
Unión %
CI
t½
(hrs)
CBZ
80
75-85
100% H*
6-15
Si
PB
100
50
75% H
72-124
Si
PHT
95
90
100%
H**
12-60
Si
VPA
100
75-95**
100% H
6-18
Si
Droga
* autoinducción
** no-linear
American Epilepsy Society 2011
Causa
interacción?
Problemas:
Poca solubilidad en el agua
Unión protéica importante
Metabolismo oxidativo extenso
Múltiple interacción droga-droga
P-Slide 40
Farmacocinética de
DAEs Nuevas
Causa
Interacciones
?
Droga
Absorción
Unión
Eliminación
T½
(hrs)
GBP
≤ 60%
0%
100% renal
5-9
No
LTG
100%
55%
100% hepatic
18-30
No
LEV
~100%
<10%
66% renal
4-8
No
TGB
~100%
96%
100% hepatic
5-13
No
TPM
≥80%
15%
30-55% renal
20-30
Yes/No
ZNS
80-100%
40-60%
50-70% hepatic
50-80
No
OXC/MHD
100%
40%
100% hepatic
5-11
Yes/No
Ventajas potenciales:
Aumenta la solubilidad en agua….biodisponibilidad predecible
Poca unión protéica….no produce hipoalbuminemia
Poca confianza en el metabolismo CYP…poca varaibilidad en el tiempo
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 41
Interacciones
Farmacodinámicas
 Efectos deseables e indeseables en órganos blanco
• Eficacia – control de las convulsiones
• Toxicidad – efectos adversos
(mareos, ataxia, náusea, etc.)
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 42
Factores Farmacocinéticos en
Pacientes Ancianos
 Absorción – pocos cambios
 Distribución
• Disminución en la masa corporal importante para las drogas
altamente liposolubles
• Decremento de la albúmina induciendo un aumento de la fracción
libre
 Metabolismo – disminución del contenido enzimático
hepático y flujo sanguíneo
 Excreción – decremento de la depuración renal
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 43
Factores Farmacocinéticos en
Pediatría
 Neonatos – con frecuencia requieren dosis bajas por
kg
• Baja unión a proteínas
• Baja velocidad metabólica
 Niños – dosis altas y más frecuentes
• Metabolismo más rápido
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 44
Farmacocinética en el Embarazo
 Aumento en el volumen de distribución
 Baja albúmina sérica
 Metabolismo rápido
 Dosis altas, pero probablemente menores que las previstas
para el nivel total (medida del nivel libre)
 Considerar dosis más frecuentes
 Rápido regreso a las condiciones pre-embarazo (2 semanas
aproximadamente) después del parto
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 45
Cambios Metabólicos de las
DAEs
 Enfermedades Febriles
• ↑ velocidad metabólica y ↓ concentraciones séricas
• ↑ proteínas séricas que pueden unirse a DAEs ↓ niveles libres
de DAEs a nivel sérico
 Enfermedades Hepáticas Severas
• Altera metabolismo ↑ niveles séricos de DAEs
• ↓ proteínas séricas y ↑ niveles libres de DAEs a nivel sérico
• Con frecuencia es difícil predecir los niveles séricos en esta
situación
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 46
Cambios Metabólicos de
DAEs
 Enfermedades Renales
• ↓ la eliminación de algunas DAEs
• Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam
 Enfermedades Renales Crónicas
• ↑ pérdida proteica y ↑ fracción libre de DAEs con alta unión
a proteínas
• Puede ser útil administrar dosis menores y más frecuentes
para ↓ efectos adversos
• Fenitoína, Ac. valproico, Tiagabina
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 47
Efectos de Diálisis
 Concentraciones séricas pre/post diálisis pueden ser
benéficas en esta población de pacientes
 La dosificación en bolo de DAEs en algunas
ocasiones puede ser recomendada en esta situación
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 48
Enzimas Hepáticas e Interacciones
Específicas de DAEs
 Fenitoína: CYP2C9/CYP2C19
• Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato, fluconazole
 Carbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2
• Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem
 Lamotrigina: UGT 1A4
• Inhibidor: valproato
• Nota importante relacionada con anticonceptivos orales
(OCPs):
• La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo: fenitoína,
fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis altas de topiramato y
oxcarbazepina
• OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles séricos de
lamotrigina.
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 49
Interacciones de Drogas con
Isoenzimas Específicas
Categoría
Inhibidor
Inductor
American Epilepsy Society 2011
CYP3A4
CYP2C9
Eritromicina
Claritromicina
VPA
Diltiazem
Fluconazol
Fluconazol
Metronidazol
Itraconazol
Sertralina
Ketoconazol
Paroxetina
Cimetidina
Trimetoprim/sulfa
Propoxifeno
Jugo de toronja
CBZ
PHT
PB
Felbamato
Rifampin
OXC/MHD
CBZ
PHT
PB
Rifampin
CYP2C19
UGT
Ticlopidine
Felbamato
OXC/MHD
Omeprazol
VPA
CBZ
PHT
PB
Rifampin
CBZ
PHT
PB
OXC/MHD
LTG (?)
P-Slide 50
DAEs e Interacción de Drogas
 Aunque varias DAEs pueden causar interacciones farmacocinéticas,
algunos agentes parecen ser poco problemáticos.
 DAEs que parecen no ser inductores o inhibidores del sistema CYP
incluyen a:
Gabapentina
Lamotrigina
Pregabalina
Tiagabina
Levetiracetam
Zonisamida
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 51
Interacciones Farmacocinéticas:
Posibles Escenarios Clínicos
Las interacciones de las drogas pueden ocurrir cuando
existe:
•
•
•
Adición de un nuevo medicamento en presencia de un
inductor/inhibidor.
Adición de un inductor/inhibidor a un tratamiento
médico existente.
Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamiento
médico crónico.
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 52
Efectos Adversos
 Agudos y dependientes de la dosis: reversibles
 Idiosincráticos
• Poco comunes - raros
• Potencialmente serios o de consecuencias de por vida
 Crónicos: reversibles y de gravedad variable
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 53
1. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs
 Neurológicos/psiquiátricos: más comunes
 Sedación, fatiga
 Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM
 Más pronunciadas con las DAEs tradicionales
 Inestabilidad, incoordinación, vértigo
 Principalmente las DAEs tradicionales
 Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs
 Tremor – Acido valproico
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 54
2. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs
 Parestesia (Topiramato, Zonisamida)
 Diplopía, visión borrosa, distorsión visual (Carbamazepina,
Lamotrigina)
 Actividad mental/motora lenta o daño (Topiramato a dosis
altas)
 Cambios conductuales o del temperamento (Levetiracetam)
 Cambios en el líbido o función sexual (Carbamazepina,
Fenitoína, Fenobarbital)
American Epilepsy Society 2011
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3. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs
 Gastrointestinal (náusea, ardor de pecho)
 Cambios bajos a moderados en pruebas de
laboratorio
 Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina
 Aumento en ALT o AST
 Leucopenia
 Trombocitopenia
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4. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs
 Aumento de peso/cambios en el apetito
•
Ac. Valproico
•
Gabapentina
•
Pregabalina
 Pérdida de peso
•
Topiramato
•
Zonisamida
•
Felbamato
American Epilepsy Society 2011
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Efectos Idiosincráticos Adversos
de las DAEs
 Rash, exfoliación
 Síndrome Stevens-Johnson
• Más frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo valproato y/o
dosificados inadecuadamente.
 Signos potenciales del síndrome Stevens-Johnson
• Daño hepático
• Síntomas tempranos: dolor abdominal, vómito, ictericia
• El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para la detección
temprana
• Educación del paciente
• Fiebre y membrana mucosa
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Síndrome de Stevens-Johnson
http://missinglink.ucsf.edu/lm/DermatologyGlossary/img/Dermatology%20Glossary/Glos
sary%20Clinical%20Images/Stevens_Johnson-28.jpg
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Efectos Adversos Idiosincráticos
de DAEs
 Daño hematológico
• Aplasia de la médula ósea, agranulocitosis
• Síntomas tempranos: sangrado anormal, inicio agudo de
fiebre, síntomas de anemia
• El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda a la
detección temprana
• Anemia aplástica por Felbamato en approx. 1:5,000 de
pacientes tratados
• Educación del paciente
American Epilepsy Society 2011
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Efectos Adversos a Largo Plazo
de las DAEs
 Efectos Endocrinos/Metabólicos



Osteomalacia, osteoporosis

Carbamazepina

Fenobarbital

Fenitoína

Oxcarbazepina

Valproato
Folato (anemia, teratogénesis)

Fenobarbital

Fenitoína

Carbamazepina

Valproato
Metabolismo o crecimiento del tejido conectivo
alterado (alteraciones faciales, hirsutismo, hiperplasia
gingival o contracturas)

Fenitoína

Fenobarbital
P-Slide
American Epilepsy Society 2008 61
 Neurológicos
 Neuropatía
 Síndrome Cerebelar fenitoína
 Alteraciones Sexuales 30-60%
 Fentoína
 Carbamazepina
 Fenobarbital
 Primidona
Hiperplasia Gingival Inducida por
Fenitoína
New Eng J Med. 2000:342:325.
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 62
Después de Retirar Fenitoína
New Eng J Med. 2000:342:325.
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 63
Hueso Trabecular
Osteoporosis
Avanzada
http://www.merck.com
American Epilepsy Society 2011
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Síndrome de Hipersensibilidad a
las DAEs
 Caracterizada por rash, involucramiento sistémico
 Intermediarios del óxido de areno – anillos
aromáticos
 Baja de hidrolasa epóxida
 Reactividad cruzada
•
•
•
•
Fenitoína
Carbamazepina
Fenobarbital
Oxcarbazepina
 Reactividad cruzada relativa - Lamotrigina
American Epilepsy Society 2011
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Hipersensibilidad a DAEs
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 66
Trivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa
de 1846 a 1879.
¿De quien se trata?
American Epilepsy Society 2011
P-Slide 67
Trivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa
de 1846 a 1879.
¿De quien se trata?
Papa Pio IX
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Residente Farmacólogo
Estudio de Caso
American Epilepsy Society
Medical Education Program
American Epilepsy Society 2011
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Caso #1 - Pediátrico
 Tomás es un niño de 4 años de edad con historia de
crisis epilépticas intratables y retraso del desarrollo
desde el nacimiento.
 El ha sido tratado con varias drogas
anticonvulsivantes (i.e., Carbamazepina, Valproato,
Etosuximida, Fenitoína y Fenobarbital) sin cambios
benéficos significativos.
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Caso #1 – Pediátrico Con’t
 Las crisis de Tomás son de tipo tónico y ausencias
atípicas y se le ha diagnosticado con un tipo de
epilepsia de la infancia conocida como síndrome de
Lennox-Gastaut.
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Caso #1 – Pediátrico Con’t
1. Describir brevemente las características asociadas al
síndrome Lennox-Gastaut.
2. ¿Que anticonvulsivantes están aprobados por la
FDA para el tratamiento del síndrome de LennoxGastaut?
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Caso #1 – Pediátrico Con’t
3. Tomás está siendo tratado con Etosuximida 250 mg
y Ac. valproic acid 250 mg, dos veces al día cada
uno. El neurólogo desea adicionar otro
anticonvulsivante al tratamiento actual de Tomás y
pregunta de tus recomendaciones. (Hint: Evaluar
los anticonvulsantes comunes con base en los
beneficios clínicos positivos en terapia de
combinación y un perfil de efectos adversos).
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Caso #1 – Pediátrico Con’t
4. Con base en tus recomendaciones anteriores, ¿que
temas en la educación del paciente deseas enfatizar?
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Neuropharmacology - American Epilepsy Society