Efectos de la Radioterapia
sobre el Ovario y el Útero
Tom Kelsey
University of St Andrews
PRIMER WORKSHOP LATINOAMERICANO
SOBRE FALLA OVÁRICA SECUNDARIA A LOS
TRATAMIENTOS DEL CÁNCER
Montevideo, Uruguay Nov. 2006
Mis Colegas
• Hamish Wallace
• Angela Thomson
– Royal Hospital for Sick Children
– Edimburgo, Escocia
• Frank Saran
– Royal Marsden Hospital
– Londres
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El Ovario
• El modelo de Faddy y Gosden
– pérdida de la reserva folicular ovárica
• El cálculo del LD50
• Predicción de la falta ovárica después
de la radioterapia
– para las poblaciones y para los individuos
• Dosis efectiva para la esterilización
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El modelo de Faddy y Gosden
• Basado en muchas fuentes
• Estudios histológicos
– Block 1952, Gougeon et al. 1984, Richardson et al.
1987
– el modelo está de acuerdo con Baker 1963
• Distribución de edades en la menopausia
– Trelour 1981
– el modelo está de acuerdo con van Noord et al.
1997
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El modelo de Faddy y Gosden
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El modelo de Faddy y Gosden
• La población en el nacimiento es cercana a
700.000
• La declinación es exponencial hasta los 10
años antes de la menopausia
– la proporción de perdida es similar cada año
• A partir de ahí, la declinación se acelera
• La población en la menopausia es cercana a
los 1.000
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El cálculo del LD50
• Primero se estimó como < 4 Gy
– Wallace et al. 1989
– usando un modelo muy simple, no el modelo
de Faddy y Gosden
– e informando uno mismo de la falta ovárica
• Probablemente se sobrestimó el valor
– pero fue una primera aproximación útil
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El cálculo del LD50
• Recalculado en 2003
– usando el modelo de Faddy-Gosden
– y técnicas clínicas mejoradas para
determinar la edad en la falta ovárica
• Se utilizó la misma metodología
– asumiendo que cada individuo cumple con
el modelo de Faddy-Gosden
– calculando la fracción de la población
restante después de una dosis de RT
conocida
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El cálculo del LD50
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El cálculo del LD50
• LD50 ahora se estima podría ser < 2 Gy
– 0.15 Gy para los ratones
– 50 Gy para los monos
• Suposiciones
– el índice de la declinación no se ve afectado
después de la radiación
– los individuos están cerca del modelo de
Faddy-Gosden, antes y después del
tratamiento
– la edad probable de la falta ovárica, sin el
tratamiento, es 50-51 años
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Predicción de la falta ovárica
• Sabemos la edad en el tratamiento
– tenemos un buen modelo para la declinación
del folículo
– tenemos buenos datos sobre las edades de la
menopausia
• Podemos estimar la dosis recibida por el
ovario menos afectado
– usando los gráficos de iso-dosis basados en las
exploraciones del CT
– mejorado usando la radioterapia de ajuste
– tenemos una buena estimación del LD50
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Predicción de la falta ovárica
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Predicción de la falta ovárica
• Podemos utilizar esto para predecir la
edad de la falta ovárica después de una
dosis conocida, en una edad conocida
– asumimos que la última menopausia
corresponde a la población alta del folículo
en el nacimiento
– y que la menopausia temprana corresponde
a una población baja del folículo en el
nacimiento
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Trelour, 1981
distribución de
edades en la
menopausia
Las soluciones
Faddy-Gosden para
la menopausia
temprana,
promedia y tarde
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Predicción de la falta ovárica
• Considerándolo todo junto, podemos
estimar los efectos del tratamiento
– dada la dosis y la edad en el tratamiento
– proveemos la edad prevista de la falta
ovárica
– junto con los rangos que explican las
variaciones en la población del folículo
– que no podemos medir directamente
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Predicción para los individuos
• Quisiéramos dar un consejo más
específico a las niñas y a las familias
– pero no podemos determinar la población
antes del tratamiento
– y nuestras suposiciones no necesitan ser
válidas
• Podemos estar razonablemente seguros
sobre el cálculo de la dosis de
esterilización
– reducimos inmediatamente la población a
menos de 1.000 folículos
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19 Gy
esterilizará
a los 7 años
11 Gy
esterilizará
a los 42
años
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Predicción para los individuos
• Podemos hacerlo mejor usando el volumen
ovárico como indicador sustituto de la
reserva ovárica
– conjuntamente con los indicadores hormonales
• AMH, FSH, inhibin-B, etc.
– los indicadores genéticos
• importante evidencia del estudio en gemelos, de
Bruin et al. 2001
– los indicadores ováricos
• números de los folículos antrales, Broekmans et al.
2004
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Predicción para los individuos
• Importante correlación entre los
volúmenes ováricos y las poblaciones del
folículo
– Pavlik et al. 2000 datos sobre volúmenes
ováricos
– el modelo de Faddy y Gosden
• Ambos para el caso promedio y para el caso
en el cual el volumen y la población son
ambos altos
– concuerda muy buen con un estudio aparte
sobre volumen ovárico relativo a la edad
– Flaws et al. 2000
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r = 0.97
r = 0.96
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Investigación para el futuro
• Volumen ovárico
– el tiempo en el ciclo, la contracepción, a la
izquierda y a la derecha
– estudio longitudinal
– en relación a los factores hormonales,
genéticos y otros
• Los factores clínicos
– un mejor cálculo en la falta ovárica
– mejor estimación de la dosis a los ovarios
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Investigación para el futuro
• Validación (o revisión) de resultados
existentes
– utilizando los datos del CCSS para probar los
cálculos LD50
– Childhood Cancer Survivor Study
– estudio complementario importante, N = 3390
– buen protocolo de información
– incluyendo los regímenes del AA
(quimioterapia)
– informando uno mismo de la falta ovárica
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El útero
• Menos resultados cuantitativos
• La función uterina normal está bien
documentada
– y se puede determinar usando ultrasonidos
• Sabemos que la RT puede aumentar el
volumen uterino y el grueso endometrial
– y cambiar de formar tubular a forma de pera
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El útero
• TBI (14.4 Gy) es conocido por causar la
disfunción uterina
– reducciendo la longitud y el flujo sanguíneo
– Holm et al. 1999
• Riesgo excesivo en nacimientos con poco
peso
– Green, 2001
• La donación de ovum puede conducir al
embarazo
– con riesgo elevado de aborto, Larsen et al. 2000
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El útero
• La quimioterapia no parece afectar a
la función uterina
– Critchley, Thomson & Wallace 2004
• Es necesario mas investigación para
cuantificar los efectos de la
radioterapia en la función uterina
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Conclusiones
• LD50 de 2 Gy para el oocyte humano
– Wallace, Thomson & Kelsey 2003
• Predicción de la falta ovárica después de
la RT
• La dosis de esterilización eficaz
– Wallace, Saran, Thomson & Kelsey 2005
• Cálculo individual vía volumen ovárico
– Wallace & Kelsey 2004
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Conclusiones
• Es preciso más trabajo para mejorar los
modelos, justificar las asunciones y
considerar la función uterina
• El objectivo es proporcionar información
de alta calidad a las niñas, a sus familias
y a sus equipos clínicos
– reducir al mínimo los efectos tardíos de los
tratamientos para el cáncer durante la niñez
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