“Perspectivas actuales y futuras en el manejo
del cáncer de mama precoz. I Parte.”
Bifosfonatos, Denosumab,
¿tienen algún papel en el
tratamiento adyuvante?
Isabel Alvarez
Hospital Donostia – Oncología Médica
San Sebastián
VIII Simposio Internacional GEICAM A Coruña 31/03-01/04 2011
1
Bifosfonatos
Denosumab
• Hueso:
• agentes antiresortivos
• Inhibición de la actividad de los osteoclastos
• Actividad en patologías que cursan con aumento
de la reabsorción ósea
– Osteoporosis/pérdida de masa ósea:
• ↓ tasa de fracturas
• ↑densidad ósea.
– Metástasis óseas y mieloma:
• ↓ eventos relacionados (fractura, dolor, RT, hipercalcemia)
• SV: no aumento de SV en Ca Mama
2
Bifosfonatos
Derivados estables del PPi
Unión a los cristales de hidroxiapatita
(alta afinidad por el mineral óseo)
↓ actividad osteoclastos ↓Resorción
ósea.
R1: afinidad por Ca2+
R2: Potencia antiresortiva
B) simples
C) Nitrogenados
Drake M Mayo clin Proc 2008
3
BP simples:
- Intracelularmente se metabolizan en
análogos no hidrolizables del ATP
(nucleótido AppCp-type)  Apoptosis en
osteoclastos
Amino-BP :
Inhibición de la vía del mevalonato
Inhibición del la
FPPsintetasa
Inhibición de la
prenilación de
proteinas
(GTPasas (Ras, Rho),
otras)
Guise T Sem Onc 2010
Green J Sem Onc 2010
4
Denosumab
• Anticuerpo monoclonal
humano isotipo IgG2.
• Alta afinidad por RANKL
(Ligando del “Receptor Activator
Nuclear Factor κB”)
• Alta especificidad por RANKL
• No unión detectable a TNF-α,
TNF-β, TRAIL, o CD40L.
• Inhibe la proliferación y
activación de los osteoclastos.
• No detectados Ac
neutralizantes.
• Administración por iny. s.c.
McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831
5
Younes A. JCO 2003.
Toxicidad
BIFOSFONATOS
• Respuesta inflamatoria aguda
(fiebre, mialgias, artralgias)
• Dolor musculoesquelético
• Intolerancia gástrica –
esofagitis (orales)
• Nefrotoxicidad(i.v)
• Hipocalcemia
• Osteonecrosis de mandíbula
(0.5-4%) (uso prolongado, mal
estado dentario, extracciones)
• Fracturas atípicas
• Otras (arritmias?)
DENOSUMAB
• Hipocalcemia
• Dolor dentario
• Osteonecrosis mandíbula (2%)
6
Niveles de acción
• Nicho óseo
» Osteoclasto
» Interacción con la célula tumoral
• Célula tumoral
• Estroma tumoral no óseo
7
Reabsorción ósea – Metástasis líticas – “´Círculo Vicioso”
Cline GA. Exp Rev Mol Med 2008
Guise TA Sem Onc 2010
8
Interacción células tumorales – microambiente óseo – Alternativas
de modulación farmacológica
Onishi, T. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 641–651 (2010)
9
Bifosfonatos – Efectos antitumorales
In vitro
Directos
• Apoptosis (Concentracion > apoptosis en osteoclastos)
• Efecto aditivo/sinergico con citostáticos.
• Inhibición de la adhesión y la capacidad de invasión
Indirectos
• Revertir efectos estimulantes de factores de crecimiento (IGF, FGF)
• Inhibición de angiogénesis
• Propiedades inmunomoduladoras (regulación de la inmunovigilancia
mediada por células γδT)
Guise T & Gareth M. Sem Onc 2010
10
Bifosfonatos – Efectos antitumorales
In vivo – Modelos animales
In vivo – Estudios en humanos
• Microambiente óseo : ↓ lesiones
líticas y volumen tumoral en
hueso
Neoadyuvancia
• AZURE: análisis retrospectivo de
los casos tratados con QT
neoadyuvante (182p)
• Mayor reduccion del tamaño
del tumor residual (21 vs 30
mm)
• ↓ lesiones viscerales
• ↑ SV
• Sinergia con QT (Doxorubicin.
Secuencia dependiente DoxZ)
Guise T & Gareth M. Sem Onc 2010
Reducción de la prevalencia y
persistencia de celulas tumorales
diseminadas (DTC) en médula
ósea.
Coleman R. BJC 2010
Aft R. Lancet Onc 2010
11
Bifosfonatos – Efectos antitumorales
BP – Incidencia de cáncer de mama – estudios observacionales
… pero hay datos de que mujeres con DMO alta  ↑ riesgo de CM (s.t.RE+)
 selección de mujeres de bajo riesgo??
E↓  ↓ MO
 ↑ actividad preventiva con E↓
Cheblowsky RT IBMS BoneKey 2010
Newcomb PA. BJC 2010
Rennert G. JCO 2010
Chebowsky RT. JCO 2010
Grenier D. Breast Ca Res Treat 2011
12
RANKL/RANK y cáncer de mama
• RANK (Receptor activador del factor nuclear –κB) (Familia TNF-R)
– Expresión en Osteoclastos, celulas T
• RANKL (Ligando) (celulas T activadas, osteoblastos) (Receptores: RANK,
OPG)
• Hay células tumorales que
– expresan/secretan RANKL
– Expresan RANK
• Modelos animales de M ósea, el tratamiento con OPG-Fc previene las
lesiones líticas y reduce el volumen tumoral.
• RANKL/RANK controlan la proliferación de las células lobuloalveolares
durante el embarazo a través de IKK-α, kinasa necesaria para la
autorenovación de los progenitores de cáncer de mama.
• Cel T reguladoras que infiltran el tumor (CD4+Treg) estimulan las
metástasis de ca de mama a traves de la señal RANKL/RANk
• Modelos murinos de ca de mama: Tumorogénesis inducida por
progestágenos : activación RANKL-RANK
– MPA  ↑RANKLmRNA en CEM
– Inhibición de RNAKL (RANK-Fc) previene la tumorogénesis
Younes A JCO2003; Tan W Nature 2011; Gonzalez-Suarez E Nature 2010; Schramek D Nature 2010
13
Cancer de Mama
Pérdida de masa ósea
(PMO) inducida por
tratamiento (PMOIT)
Nicho óseo
CMM 70% afectación ósea
DTC en MO
peor pronóstico
↓ Estrógenos
Ablación ovárica (AO)
Tamoxifeno
Inhibidores de aromatasa (IA)
Disfunción ovárica inducida por
QT
Reservorio diseminación 2ria?
____________
Acciones antitumorales
directas /indirectas
Daño directo x QT
Otros (corticoides)
↓ morbilidad
Bifosfonatos
Denosumab
Otros
↑ curabilidad
14
Papel en la prevención de la morbilidad
ósea causada por el tratamiento
adyuvante
15
HUESO - ESTRÓGENOS
+ Estrógenos
Déficit de E
Hirbe A CCR 2006
Formación
Reabsorción
The Lancet 2006; 367:2010-2018
↓ Masa ósea  ↑ Fracturas
16
-Fortaleza ósea: densidad y calidad.
-Densidad (BMD): Densitometria (DEXA lumbar y cuello femoral)
-Normal (> -1), osteopenia (< -1 > -2.5), Osteoporosis ( < -2.5)
-↓10% en la BMD +/-= ↓ 1 SD T score  puede ↑ riesgo de fractura x 2.6
-Otros factores de riesgo de desarrollo de fracturas
Annals of Oncology 19: 1407–1416, 2008
17
Fx Cadera
Fx CV
5/6
7/9
1
RR de Fracturas ajustado a la
edad en función de los niveles
séricos de E2
0,75
0,5
0,25
0
<5
>9
Tasa de fracturas –
Osteopenia/Osteoporosis
Cummings, et al. N Engl J Med, 1998;339:733-740
Bundred N. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology.2009.
18
Cáncer de Mama - % de pérdida de masa ósea anual
2
1
0
-2
-1
-2
-1,5
-2,6
-4
-5
-6
-8
-10
-7
-7,6
-9
Hirbe A Clin Ca Res 2006.
Gnant M Lancet Onc 2008
19
Prevención de la perdida de masa ósea CM
•
•
•
•
•
Ejercicio
Calcio y vitamina D
Calcitonina; Teriparatida
Estrógenos
SERM (Raloxifeno)
• Bifosfonatos
• Denosumab
20
OBJETIVO del tratamiento de la
Osteoporosis/Osteopenia es PREVENIR LAS
FRACTURAS
• OSTEOPOROSIS: Tratamiento con Bifosfonatos y con
Denosumab ↓riesgo en un 30%
– Tiempo óptimo de duración del tratamiento?
• En las pacientes con CM sin osteoporosis u
osteopenia con factores de riesgo, el tratamiento con
BP/Denosumab disminuye el riesgo de fracturas??
21
Prevención de PMO inducida por QT en pacientes
premenopáusicas - Bifosfonatos
#
↑Ganacia de MO a 1 año en el grupo tratado con BP
No datos de fracturas
# CALGB 79809: I-Zol x 24 m vs D-Zol (desde mes 12 a 36)
3 años (I-Zol) +1.0% (-1.6% to +5.2%) y (D-zol)-0.5% (-3.7% to +3.2%)
p = 0.019
Shapiro C. EJC 2010
22
Prevención de PMO inducida por Ablación Ovárica +
antiestrógenos en premenopáusicas - Bifosfonatos
ABCSG-12 – Sub-estudio DMO
Tto
Post-tto
+ Zol
BMD - % cambio en CL
Zol vs no Zol
No Zol
Fracturas (60 m)
Gnant M. Lancet Oncol 2008; 9: 840–49
Gnant M ASCO 2010.
23
PMO inducida por IA
ATAC 5 años
ATAC 7 años
•Más rápida y profunda que la que se produce
en la menopáusia.
•Una vez desaparecido el tratamiento se
recupera masa ósea.
•No osteoporosis en los casos con DMO normal
basal
Coleman R. Lancet Oncol 2007
Eastell R JCO 2008
24
Eastell R Ann Oncol 2010
I A – Incidencia de FRACTURAS
Estudio
N
ATAC1
(Anastrozol)
5216
BIG 1-982
(Letrozol)
4922
IES3
4724
(Exemestano)
ABCSG8/
3224
ARNO 954
(Anastrozol)
ITA5
448
(Anastrozol)
TEAM6
9779
(Exemestano)
MA.177
5187
Seguimiento
Secuencia
OR
p
1.33
0.98
<0.0001
0.9
IA
TMX
120 m
Durante
Post
451(17%)
110
351(13%)
112
74 m
250(10%)
167(6,8%)
<0.01
55,7 m
TMXIA
100(4,3%)
TMX
73(3,1%)
0.03
28 m
34(2%)
16(1%)
0.015
66 m
2(1%)
2(1.3%)
n.s.
5.1 a
IA
249(5%)
TMXIA
166(3%)
<0.0001
30 m
IA
137(5.3%)
Placebo
119(4.6%)
n.s
(Letrozol)
1. Cuzick J. Lancet Onc 2010
2. Colleoni M. JCO 2011
3. Coombes R. Lancet 2007
4. Jakesz R. Lancet 2005
5. Boccardo F. JCO 2005
6. Van de Velde C. Lancet 2011
7. Goss P. JNCI 2005
25
ATAC TRIAL – Análisis 10 años
FRACTURAS
Cadera
Vértebra
Durante tto
Post tto
ANA TMX
48
46
OR 1.04
68
46
OR 1.49
ANA
451
110
TMX
351
112
OR 1·33, 95% CI 1·15–1·55; p<0·0001).
OR 0·98, 95% CI 0·74–1·30; p=0·9;
10-year rate 2·0% vs 1·5%;
Cuzick J. Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41 26
Prevención de la pérdida de masa ósea inducida por IA
en pacientes sin osteoporosis – Agentes antiresortivos
OBJETIVO. % cambio en la masa ósea (MO) medido por DMO
↑Ganacia de MO a 1 año en el grupo tratado con BP
Fracturas: no datos de evidencia de disminución del número de fracturas
Hadji P et al. Ann Oncol 2011;annonc.mdr017
27
(E)Z(O)-FAST
I-Zol: desde el inicio
D-Zol: cuando ocurre un suceso relevante
relacionado con PMO
Z-FAST1
ZO-FAST2
Norteamerica Europa occ.
602p
1065p
E-ZO-FAST3
Int. otros
527p
Randomizado, 1:1, abierto.
Objetivo primario: % de cambio en la DMO en columna lumbar (L1-L4) a 12 m
Objetivo secundario:
•% de cambio en la DMO en CL y cadera en cada valoración.
•Incidencia de fracturas
•SLE, SG, seguridad
1. Brufsky A. Clin Br Ca 2009
2.
3.
DeBoer R. SABCS 2010
Llombarto A. ASCO Breast282009
(E)Z(O)-FAST
ZO-FAST 60 m
↑4.3
%
-Objetivo primario : sí (en los 3)
-↑ significativo en la DMO en CL de
~ 6% a 12 m.
-El incremento se mantiene y aumenta
hasta el 5º año.
↓5.4
%
-No diferencia en la tasa de fracturas
60
meses
% Zol (D-Zol)
Im- Zol
(fracturas)
De- Zol
(fracturas)
ZOFAST
(1065)
26%
39 (7.4%)
39(7.1%)
Z-FAST
(602)
16% (prot)
24% (total)
28 (9,3%)
33(11%)
Análisis agrupado a 36 m- Fracturas#
#Amir
E. Nature Rev Clin Onc 2010
29
Grupos de riesgo de PMOIT
• Premenopáusicas:
– Menopausia precoz definitiva inducida por QT
– Tratamiento con análogos LHRH
• Postmenopáusicas
– Tratatamiento con inhibidor de aromatasa
30
Tratamianto con IA- Algoritmo de actuación ante la PMO
– Grupo de expertos
Hadji P et al. Ann Oncol 2011;annonc.mdr017
© The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for
Medical Oncology. All rights reserved.
31
• El tratamiento adyuvante del CM, sobre todo
el que implica un ↓ de Estrógenos conlleva
pérdida de masa ósea adicional.
– Con un aumento de la tasa de fracturas en
pacientes postmenopaúsicas tratadas con IA
• A quien tratar?
– Osteoporosis y osteopenia con factores de riesgo
(algoritmos-guías, FRAX (http://www.sheffield.ac.uk/FRAX/) )
32
Cuestiones
– ¿A todas?; ¿ Es la PMO irreversible?
• Aunque previene la pérdida de masa ósea, no hay diferencias en la
tasa de fracturas entre el tratamiento inmediato a todas y el
tratamiento diferido, cuando se requiere, en los casos de riesgo
bajo o intermedio.
– Método de detección óptimo:
• DMO – DEXA
• Marcadores de remodelado óseo dan información adicional?
– ¿Cual?
• No datos comparativos entre ellos
• Vía de Admon: BP: oral (peor cumplimiento) /iv (infraestructura),
Denosumab (s.c.)
– ¿Duración?
33
Papel como tratamiento adyuvante con
el fin aumentar la curabilidad
34
Clodronato adyuvante
Autor
N
Tpo Seguim Recurrencia* M óseas
Muerte
Diel
(+)
302
DTC-MO+
2a
36 m
103 m
13 vs 29%
38 vs 39%
8 vs 17%
37 vs 38%
4 vs 15%
20 vs 40%
NEJM 1998
Ann Onc
2008
Powless
(+)
1069
(Placebo)
CM
operable
2a
5,5 a
26,2 vs 26,9%
(Recurrencia)
11,9 vs 14,8%
(HR 0.77)
tendencia
18,5 vs 23,9%
JCO 2002
Saarto
(-)
299
N+
3a
5a
10 a
44 vs 39%
55 vs 42%
21 vs 27%
32 vs 29%
30 vs 17%
46 vs 38%
JCO 2001
Acta Onc
2004
*Clodronato vs no clodronato
En cursiva los datos SIGNIFICATIVOS
Pamidronato adyuvante
-2 estudios pequeños (Kokufu et al ASCO 2004, Jung et al ASCO 2005)
-↑SLM0
-Similar SLE y SG.
35
Clodronato adyuvante – Meta-análisis (Seg 5 años)
OS
SLMO
 Resultados NO concluyentes
Ha T. BJC 2007
36
Zoledronato adyuvante
Estudio
(E)Z(O)-FAST
3 ESTUDIOS1-3
N
Comparación
Zoledrónico inicial
2194
vs
Zoledrónico retrasado
ABCSG-124,5
1803
TMX vs ANA (3a)
Zol vs no Zol (3a)
AZURE6
3360
Zol vs no Zol (5 a)
Población
Objetivo 1º
Postmenopáusicas
RH+
Letrozol adyuvante
DMO en CL
a 12 m
Premenopáusicas
RH+
Goserelin adyuvante 3a
SLE
II-IIIa (N+)
SLE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Brufsky A. SABCS 2009
DeBoer R. SABCS 2010
Llombarto A. ASCO Breast 200
Gnant M. NEJM 2009
Gnant M ASCO 2010
Coleman R. SABCS 2010
37
(E)Z(O)-FAST
Z-FAST1-2
ZO-FAST3-4
Norteamerica (602)
Europa Occ. (1065)
Recurrencia 13 (5%) vs 18 (7,6%)
26 vs 43 (dif 3.2%)
36 m
p 0.3
HR = 0.588;
(95% CI 0.361–0.959)
p 0.0314;
Recurrencia
9,8 vs 10,5%
42 vs 62
60 m
p 0.6283
HR = 0.66
(95% CI 0.44, 0.97)
p 0.0375
E-ZO-FAST5
Int. otros (527)
6.9% vs 4,2%
n.s
ANALISIS AGRUPADO(36m) – RECURRENCIA6
1. Brufsky A Clinical Breast Cancer
2009
2. Brufsky A. SABCS 2009
3. Eidtmann H. Ann Onc 2010
4. DeBoer R. SABCS 2010
5. Lombarto A. ASCO Breast Cancer
Symposium 2009
6. Amir E. Nature Rev Clin Onc 2010
38
ABCSG-12 Trial – 60 m
•Objetivo 1º: SLE (Recu LR, MCL, 2º primario,
metastasis, muerte)
•Objetivo 2º: SLRecu, SG, SLMO, Densidad ósea.
•Diseño: Ana>TMX HR:1.8 (Poder 90%, p 0.05 2
Gnant M. NEJM 2009
colas)
39
Gnant M ASCO 2010
ABCSG-12 Trial
– 60 m
Gnant M. NEJM 2009
Gnant M ASCO 2010
Zol vs No Zol
SLP
↑
SG
No dif
SLMO
↑ (tendencia)
TMX vs A; N+/N- beneficio similar
TMX vs ANA
SLP
No dif
SG
TMX > ANA (HR 1.66 p 0.04)
40
AZURE Trial
Análisis final: 940 sucesos
SLE 3 a 75% (control)
Poder 80%, 5% 2 colas: ↑ 17% SLE 3 a (HR 0.83)
Adyuvante N+
Neoadyuvante T3-4/N+ confirmado
Objetivo 1º: SLE (Pared, regional, Met, Muerte)
Objetivo 2º:
•SLE invasiva, SLM ósea, SG, análisis x
subgrupos (minimización)
•Seguridad
•Estudios traslacionales
1er análisis interino
planeado:
470 eventos
2º análisis interino – Interés clínico
Límites –HR (752 eventos)
Inferior para eficacia:0.83
Superior para ausencia de eficacia:
0.93
41
Coleman R. SABCS 2010
AZURE Trial
Seg Med: 58 m
(1.16%)
42
Coleman R. SABCS 2010
AZURE Trial
DFS
•No diferencias
significativas en pacientes
con CM estadío II-III
tratadas con terapia
estandar + Zoledrónico.
OS
• Eficacia parece dependiente de
que haya una baja concentración de
Estrógenos
Beneficio en el subgrupo pre –
especificado de Menopausia > 5
años
43
Coleman R. SABCS 2010
Estudio
Resultado
Fortaleza
ZO- Fast (+ SLE)
(E)Z(O)-FAST
E-ZO y Z- FAST Randomizado
1-3
3 ESTUDIOS
(no dif)
ABCSG-124,5
AZURE6
SLE
Zol > No Zol
Randomizado
Seguimiento a 60 m
No dif.
Randomizado
(Post > 5 años: Nº alto de pacientes
↑SLE y SG) Seguimiento a 58 m
Debilidad
La SV es un objetivo
secundario del estudio.
Bajo nº eventos.
Rama control no
estandar.
Bajo nº de eventos.
No es el análisis final.
Diferencias en un
subgrupo (generador de
hipótesis)
 Resultados NO concluyentes
44
Estudios pendientes de resultados
ESTUDIO
RAMAS
N
POBLACIÓN
OBJETIVO
NSABP B-34 Clodronato
Placebo
3000 CM est I-III
SLE
SWOG 0307 Clodronato
Risendronato
Zoledrónico
5400 CM est I-III
SLE
NATAN
Zoledrónico
Control
654
SLE
GAIN
Ibandronato
Control
3000 CM estadío N+
SUCCESS
Zoledronic 5 a 3754 CM est I-II
Zoledronic 2 a
D-CARE
Denosumab
Placebo
CM est II-III
Enf. Residual tras QT neoadyuvante
4500 CM II-III
SLE
SLE
SLMO
45
… en adyuvancia para aumentar la curabilidad
• Evidencia preclínica y clínica de actividad antitumoral
• Denosumab: No datos aún.
• Bifosfonatos:
– No datos concluyentes de que se deban usar
sistematicamente en todas las pacientes con cáncer
de mama en adyuvancia.
– Necesidad de Factores predictivos
– Indicios de eficacia en situación de bajo nivel de
Estrógenos
• Premenopáusicas /RH+ tratadas con AO + TMX o IA
• Postmenopáusicas /RH+ tratadas con IA
• Postmenopaúsicas > 5 años /mayoría con HT (RH+)
46
Bifosfonatos, Denosumab, ¿tienen algún papel
en el tratamiento adyuvante?
Sí, en la prevención de la morbilidad ósea en
pacientes de riesgo.
En el resto ….. Hay que esperar.
47
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Bifosfonatos, Denosumab, ¿tienen algún papel en el tratamiento