Regulación de la expresión genética
Los fenómenos moleculares que subyacen a la
diferenciación celular y la respuesta a las señales
ambientales involucran la
expresión diferencial del genoma
Posibles puntos de regulación de la expresión génica
en eucariontes
RNAm inactivo
Núcleo
DNA
Transcritp
de ARN
Citosol
Degradación
del RNAm
RNAm
RNAm
Control de
Traducción
Control
transcripcional
Control
de
procesamiento
del RNA
Transporte
de RNA y
control de
localización
Control de
actividad
protéica
proteína
Proteína
inactiva
1) Regulación de la transcripción en eucariontes
(i) Regulación del inicio de la transcripción por proteínas solubles (factores
transcripcionales en eucariontes)
(ii) Remodelación de la estructura cromatínica
(iii) Regulación por metilación del ADN
(iV) Regulación de la transcripción por ARN no codificante
(v) Regulación de la elongación de la transcripción
1) Control transcripcional
(i) Regulación del inicio de la transcripción en eucariotas
 La transcripción en las células eucarióticas está controlada por
proteínas que se unen a secuencias reguladoras específicas y modulan la
actividad de la ARN polimerasa.
 En eucariotas, las proteínas reguladoras de genes pueden influir sobre
un promotor aún cuando estén unidas a secuencias de ADN distantes a
miles de nucleótidos (estimuladores o enhancers)
 El empaquetamiento del ADN en la cromatina constituye un factor
regulador importante
(i) Regulación del inicio de la transcripción en eucariotas
Algunas diferencias respecto de los
procariotas
 En eucariotas, las proteínas reguladoras de genes pueden influir
sobre un promotor aún cuando estén unidas a secuencias de ADN
distantes a miles de nucleótidos.
 La RNA polimerasa II requiere del ensamblaje de los factores
generales de transcripción, que a su vez están sujetos a señales
regulatorias
 El empaquetamiento del ADN en la cromatina constituye un factor
regulador importante
(i) Regulación del inicio de la transcripción en procariontes
Genes estructurales
Control negativo del operón lac por
presencia de lactosa
El gen i codifica un represor que, en ausencia
de lactosa se une al operador y bloquea la
transcripción de los genes estructurales.
La presencia de lactosa induce la expresión
del operón uniéndose al represor y evitando
que este represor se una al operador.
Control positivo del inicio de la transcripción del operón lac
por la falta de glucosa
Si hay mucha glucosa no se
producen las enzimas que catalizan
el metabolismo de otros azúcares (ej
lactosa)
Si hay poca glucosa, ésta
produce un efecto positivo para la
transcripción de los genes que
codifican para las enzimas que
catabolizan lactosa, por un sistema
de control positivo dependiente de
AMPc.
(i) Regulación del inicio de la transcripción en eucariotas
Proteínas reguladoras de la transcripción
Factores de transcripción generales o basales:…..Se unen al promotor y son necesarios
para la transcrición
Factores de transcripción específicos:
*Proteínas activadoras
Se unen a secuencias específicas de ADN y
favorecen su transcripción.
*Proteínas represoras
Se unen a secuencias específicas de ADN
e inhiben su transcripción.
Secuencias reguladoras de la transcripción
* Promotores
* Enhancers
o
estimuladores
Secuencias reguladoras que pueden estar localizadas
a más de 50 kb del sitio de inicio de la transcripción
(i) Regulación del inicio de la transcripción en eucariotas
Proteínas activadoras: Se unen a secuencias específicas de ADN y
favorecen su transcripción.
Mecanismos de acción:
* Favorecer el reclutamiento del complejo de iniciación
*Alterar el estado de la cromatina. Ej: Reclutar enzimas que acetilan
histonas.
Rol de los estimuladores
Transcripción basal sin estimuladores
Transcripción aumentada por la unión
de factores de transcripción específicos
a estimuladores.
Formación de bucles en el ADN
Estructura de los activadores de la transcripción
Familias de dominios de unión al ADN
Mecanismos de acción de los activadores transcripcionales
(i) Regulación del inicio de la transcripción en eucariotas
Proteínas represoras: Se unen a secuencias específicas de ADN
e inhiben su transcripción.
Mecanismos de acción:
* Interferencia en la unión de activadores o factores de transcripción
generales al ADN.
* Competición con los activadores por unirse a secuencias
específicas de regulación.
* Inhibición de la transcripción interaccionando con factores de
transcripción generales o activadores transcripcionales a través de
dominios de inhibición.
* Afectar la estructura cromatínica Ej: reclutar enzimas que desacetilan
histonas (Histona desacetilasa).
Mecanismos de acción de los represores
(i) El control combinatorio durante el desarrollo
embrionario permite generar muchos tipos celulares
Célula embrionaria
Inducción de proteínas regulatorias
División Celular
Célula A
Célula B
Inducción de proteínas regulatorias
Célula E
Célula D
Célula C
Inducción de proteínas regulatorias
Célula G
Célula H
Célula I
Célula J
y
Célula K
Célula F
y
Célula L
Célula M Célula N
La regulación génica por combinación puede permitir a los organismos complejos
desarrollarse a través de la acción de un número relativamente reducido de
diferentes proteínas principales reguladoras de la transcripción.
1) Regulación de la transcripción
*Regulación del inicio de la transcripción por factores transcripcionales
* Remodelación de la estructura cromatínica
Los factores remodeladores de la cromatina facilitan la unión de los factores
de transcripción al ADN alterando la organización de los nucleosomas.
* Metilación del ADN:
En eucariotas, la metilación de los residuos de citosina está asociada a la inhibición
de la transcripción génica.
* Regulación de la transcripción por ARN no codificante
Moléculas de RNA de interferencia pueden reprimir la transcripción de genes
homólogos mediante su asociación con un complejo proteico (RITS) que induce
modificaciones en las histonas que resultan en la formación de heterocromatina.
* Regulación de la elongación
En algunos genes, las moléculas de RNA pol II que han comenzado a transcribirlos se
detienen poco después del promotor. Estas polimerasas detenidas, reanudarán la
transcripción tan pronto como reciban las señales extracelulares adecuadas.
(ii) Regulación del inicio de la transcripción por modelación
de la estructura cromatínica. Acetilación y desacetilación
de las histonas.
(ii) Regulación del inicio de la transcripción por modelación
de la estructura cromatínica. Metilación, fosforilación,
acetilación y desacetilación
de las histonas.
(ii) Herencia epigenética de las modificaciones de las histonas
(ii) Factores remodeladores de la cromatina
(iii) Regulación del inicio de la transcripción por
metilación del ADN.
Mantenimiento de los patrones de
metilación del ADN.
(iv) Control de la transcripción por ARN no codificantes
(v) Regulación de la elongación de la transcripción
2) Control del procesamiento del RNA
(i) Splicing alternativo: Diferentes combinaciones de exones.
En el splicing alternativo participan proteínas reguladoras del splicing
Tejido 1
Tejido 2
represor
Transcripto primario
No splicing
splicing
mRNA
mRNA
activador
Transcripto primario
No splicing
splicing
mRNA
mRNA
2) Control del procesamiento del RNA
(ii) Procesamiento diferencial del extremo 3’
5
Sitio de splicing 5
(Donor)
Sitio de splicing 3
(Aceptor)
3
DNA
5
3
Transcripción
Transcripto Largo
Stop codon I
dador
Transcripto Corto
Stop codon I
Stop codon II
dador
aceptor
AAAAAAAA
3
AAAAAAAA
3
AAAAAAAA
3
Secuencia intrónica
removida
mRNA
Stop codon I
Stop codon II
mRNA
dador
AAAAAAAA
Traducción
Anticuerpo unido amembrana
3
Traducción
Anticuerpo secretado
3) Corrección del ARN
4) Control de la degradación del RNA
(i) Regulación de la estabilidad de los mRNA
5) Control de la traducción
La traducción de algunas moléculas específicas de ARNm se puede
regular a través de:
(i) Modificación de factores de iniciación
(ii) Unión de proteínas represoras
(iii) microRNA no codificantes
(ii) Regulación de la traducción por unión de proteínas
(iii) Control de la traducción por micro RNA
(iii) miRNA
Regulación de la traducción
Frecuente en Animales
Degradación de mRNA
Frecuente en Plantas
(iii) Características de los miRNA
* Los miRNA son un tipo de ARN de interferencia (ARNi)
* Los miRNA son moléculas endógenas que desempeñan un rol fundamental en la
regulación génica.
* Se estima que los genomas humano codifican 200-500 miRNA y estarían
Involucrados en la regulación de la expresión de al menos un tercio de los genes.
* Se calcula que cada miRNA puede reconocer hasta 100 ARNm diferentes.
* Los distintos miRNA se expresan en forma diferencial en distintos tejidos.
* Los miRNA intervienen en la regulación del desarrollo embrionario temprano,
el desarrollo del sistema nervioso, la musculatura, el corazón, los pulmones y
el sistema inmunitario.
* Se ha demostrado que la expresión anómala de estas moléculas se asocia a
cardiopatías y diversos tumores.
6) Control de la actividad protéica
* Síntesis y degradación protéica
* Unión a ligando
* Fosforilación de proteínas
* Adición de una segunda subunidad
* Liberación del sitio activo
* Estimulación de la entrada al núcleo
* Liberación desde la membrana
Autoevaluación:
1) Explique qué mecanismo de la regulación genética surge con
la aparición de la envoltura nuclear.
2) Explique cuáles son los principales mecanismos que regulan la
expresión genética que participan en la diferenciación celular
(integración con Embriología).
3) Explique qué mecanismo de la regulación genética permite que
los anticuerpos expresados en la membrana plasmática como
receptores en los linfocitos B, sean secretados en los plasmocitos
(integración con Histología).
4) Explique mediante qué mecanismos moleculares se produce
la inactivación de uno de los cromosomas X en la mujer (integració
con Embriología, Histología y Genética).
Autoevaluación:
6) Explique mediante que mecanismos de la regulación de la
Expresión genética se produce la impronta genómica (integración
con Embriología y Genética).
7) Ejemplifique mediante qué mecanismos se heredan los
cambios epigenéticos.
8) Explique cómo la regulación de la expresión de la telomerasa
influye sobre la sobrevida de las células en división y qué relación
tiene este fenómeno con las células madre y las células
neoplásicas.
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