AVANZANDO EN EL TRATAMIENTO DE LA
ETEV
David Jiménez
Servicio de Neumología
Unidad de Enfermedad Tromboembólica
Hospital Ramón y Cajal
Conflicto de intereses
• Miembro Advisory Board dabigatrán
(Boehringer)
• Miembro Advisory Board apixabán (BMS)
• Honorarios cursos Bayer, Sanofi, Rovi
• Asesor Sanofi-Aventis, Leo-Pharma, ROVI
Current evidence-based
treatment
recommendations for
venous thromboembolism
ACCP. Chest 2008
ACCP
2008
Treatment
of
Ajuste de anticoagulación
venous thromboembolism
UFH
LMWH
Fondaparinux
Thrombolysis
VKAs
INR 2.0-3.0
Initial treatment
Long-term treatment
2.0-3.0 or 1.5-1.9
Extended* treatment
>5 days
at least 3 months
indefinite*
Kearon C. Chest 2008
Heparina 1916-1937
• Descubierta en 1916-McLean
• Uso humano 1937
• ¡Funciona! Lancet 1960 (Barritt y Jordan)
• Derivado de animales
• Efectos secundarios
• Intravenosa, monitorización, ajuste
Antivitaminas K
¿Necesitamos nuevos anticoagulantes?
• Administración parenteral y tratamiento inicial
solapado
• Monitorización y ajuste de dosis de antagonistas de
la vitamina K
• Eficacia excelente, pero necesidad de mejorar
seguridad (sangrados 10% en 3 meses)
• Duración de tratamiento desconocida
Ansell J. Drugs 2004
Ajuste INR
• 2745 pacientes
• Centros de referencia en anticoagulación
• INR en rango supraterapeútico: 29%
Palareti G. Lancet 1996
13%
32%
Nuevos anticoagulantes
ORAL
PARENTERAL
TF/VIIa
TTP889
TFPI (tifacogin)
X
Rivaroxabán
Apixabán
LY517717
YM150
DU-176b
Betrixabán
TAK 442
IX
VIIIa
Va
Xa
APC (drotrecogin alfa)
sTM (ART-123)
IXa
AT
II
Dabigatrán
Fondaparinux
Idraparinux
Otamixaban
DX-9065a
IIa
Fibrinógeno
Fibrina
Weitz JI. J Thromb Haemost 2005
Estudios con nuevos anticoagulantes
• Primero:
CIRUGÍA ORTOPÉDICA
• Segundo:
ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
• Tercero:
FIBRILACIÓN AURICULAR
SÍNDROME CORONARIO AGUDO
Rationale for initial enoxaparin treatment: pattern of
PE recurrences in van Gogh PE
C u m u la tiv e in c id e n c e
0.05
All VTE recurrences
Number at risk:
Idraparinux
(LMW)H/VKA
0.04
0.03
0.02
0.01
Idraparinux
(LMW)H/VKA
0.00
0
30 60 90 120 150 180
Days
1095 1050 1029 1016 906 904 897
1120 1098 1083 1074 965 954 950
Idraparinux
A ll P E
recurrences
Fatal P E
recurrences
N on-Fatal P E
recurrences
LM W H eparin/V K A
R ando -D 8
> D 8-D 183
R ando -D 183
R ando -D 8
> D 8-D 183
R ando -D 183
14 (48% )
15 (52% )
29 (100% )
1 (10% )
9 (90% )
10 (100% )
7 (54% )
6 (46% )
13 (100% )
1 (16.7% )
5 (83.3% )
6 (100% )
7 (44% )
9 (56% )
16 (100% )
0
4 (100% )
4 (100% )
CASSIOPEA Investigators Meeting
Marrakech, September 15th, 2006
13
RIVAROXABÁN
• Absorción:
Biodisponibilidad 80-100%
Cmax: 2-4 horas
• Distribución:
Unión proteínas plasmáticas 92-95%
Volumen distribución moderado
• Metabolismo:
Dos terceras partes metabolizado
• Eliminación:
Una tercera parte eliminado vía renal
Dos terceras partes metabolizado: mitad
vía renal y mitad vía fecal
Semivida: 9 horas (11-13 horas)
Sumario de las características del producto, 2008. www.emea.europa.eu
Programa de desarrollo clínico de Rivaroxabán
Fase II
Prevención de TEV en artroplastia
total de cadera y rodilla
Fase III
 ODIXa-HIP1
 ODIXa-HIP2
 ODIXa-KNEE
 ODIXa-OD.HIP
 RECORD1
 RECORD2
 RECORD3
 RECORD4
Prevención de TEV en pacientes
médicos hospitalizados
Tratamiento de TEV (TVP y EP) y
prevención secundaria
 ODIXa-DVT
 EINSTEIN-DVT
 EINSTEIN-DVT
 EINSTEIN-PE
 EINSTEIN-EXT
Prevención AVC en pacientes con
fibrilación auricular
Prevención secundaria en
síndrome coronario agudo
Número de pacientes
~8,000
> 55,000
Rivaroxabán para el tratamiento de ETEV:
El programa EINSTEIN
EINSTEIN: diseño del estudio
TVP
confirmada
objetivamente
sin EP
sintomático
Día 1
N = 2900
Día 21
Rivaroxaban
Rivaroxaban
15 mg b.i.d.
20 mg o.d.
R
EP confirmada
objetivamente
con o sin TVP
sintomática
Enoxaparin bid durante al menos 5 días, más
N = 3300
VKA, INR 2.5 (INR rango 2–3)
Presentación de
resultados en:
INR, international normalized ratio
VKA, vitamin K antagonist
ESC 2010
30-días
Periodo de observación
Periodo de tratamiento predefinido de 3, 6 o 12 meses
DABIGATRÁN
• Absorción:
Biodisponibilidad 6.5%
Cmax: 2 horas
• Distribución:
Unión proteínas plasmáticas 35%
Volumen distribución moderado
• Metabolismo:
Una quinta parte es metabolizado
• Eliminación:
80% eliminado vía renal
20% se conjuga y excreta a través de s. biliar
Semivida: 8 horas
Sumario de las características del producto, 2008. www.emea.europa.eu
Programa de desarrollo clínico de Dabigatrán
Prevención primaria de la TEV
Prevención del ictus en la
fibrilación auricular
Finalizado y publicado
Finalizado y publicado
Finalizado y publicado
En curso
Tratamiento de la TEV
aguda
Finalizado y publicado
Finalizado y publicado
Prevención secundaria de la TEV
Prevención secundaria de
episodios cardiacos en
pacientes con SCA*
En curso
Finalizado
En curso
En curso
*Fase II
PIFA: prevención del ictus en la fibrilación auricular; SCA: síndrome coronario agudo; TEV: tromboembolia venosa
RE-COVERTM: diseño del estudio
Periodo de
simulación
simple
Warfarina
Placebo
Periodo de doble simulación
Dabigatrán etexilato 150 mg bid
Warfarina placebo
30 días
de seguimiento
Dabigatrán etexilato placebo bid
72 h
Confirmación
objetiva de la TEV
Warfarina
Tratamiento
parenteral inicial
I
A
I = inclusión
A = aleatorización
Hasta INR  2,0
en dos mediciones
consecutivas
(8-11 días)
Warfarina
(INR 2,0-3,0)
6 meses
Final del tratamiento
Pacientes
• Abril 2006 a Noviembre 2008
• 2,564 pacientes aleatorizados
78.5% en Europa y Norteamérica
• 2,539 pacientes tratados
1,274 con dabigatrán
1,265 con warfarina
• 228 centros en 29 países
Características basales
Dabigatrán etexilato
150 mg bid
Warfarina
55,0 ± 15,8
54,4 ± 16,2
Mujeres (%)
535 (42,0)
520 (41,1)
Raza (%)
Caucásica
Negra
Asiática
1212 (95,2)
36 (2,8)
25 (2,0)
1195 (94,4)
31 (2,4)
40 (3,2)
Peso medio (kg)
85,5 ± 19,2
84,2 ± 18,3
Índice de masa corporal medio
28,9 ± 5,7
28,4 ± 5,5
105,8 ± 40,7
104,4 ± 39,9
880 (69,1)
270 (21,2)
121 (9,5)
2 (0,2)
869 (68,6)
271 (21,4)
124 (9,8)
2 (0,2)
64 (5,0)
57 (4,5)
327 (25,7)
322 (25,4)
Característica
Media de edad (años)
Aclaramiento de creatinina medio (ml/min)
Tipo de acontecimiento índice (%)
TVP sólo
EP sólo
TVP + EP
Sin TVP o EP
Cáncer (%)
TEV anterior (%)
22
Características basales
Característica
Antes de la aleatorización a un
anticoagulante parenteral (días)
Dabigatrán etexilato
150 mg bid
Warfarina
2,8 ± 1,2
2,8 ± 1,3
Fase de tratamiento parenteral (simulación simple)*
Después de la aleatorización (días)
Heparina no fraccionada (%)
HBPM (%)
Fondaparinux (%)
7,4 ± 12,0
144 (11,3)
1138 (89,4)
50 (3,9)
7,4 ± 6,0
164 (13,0)
1148 (90,7)
36 (2,8)
163,4 ± 50,3
1248 (98,0)
NA
163,9 ± 50,2
1234 (97,5)
59,9% ± 22,9
Fase de doble simulación
Exposición al fármaco del estudio (días)
Pacientes que cumplen (%)
Tiempo medio en el intervalo
terapéutico
Durante el mes 1
Durante el mes 6
53%
66%
ETEV Y MORTALIDAD
HR 1,10 (IC95%: 0,65-1,84)
3
AR 0,4 (IC95%: -0,8-1,5)
p < 0,001
Porcentaje
2,5
2
para la no inferioridad
2,4%
2,1%
1,5
1
0,5
0
Dabigatrán etexilato 150 mg bid
30 / 1274
Warfarina
27 / 1265
Riesgo acumulado de TEV recurrente
y mortalidad relacionada
Dabigatrán
Warfarina
Dabigatrán
Warfarina
N.º en riesgo
Meses desde la aleatorización
Criterios de valoración secundarios
de la eficacia
Dabigatrán
150 mg bid
n = 1274
Warfarina
n = 1265
Cociente de riesgos
instantáneos
(IC95%)
TVP sintomática (%)
16 (1,3)
18 (1,4)
0,87 (0,44-1,71)
EP sintomática no mortal (%)
13 (1,0)
7 (0,6)
1,85 (0,74-4,64)
Mortalidad relacionada con TEV
1 (0,1)
3 (0,2)
0,33 (0,03-3,15)
Mortalidad total
21 (1,7)
21 (1,7)
0,98 (0,53-1,79)
HEMORRAGIAS GRAVES
HR 0,82 (IC95%: 0,45-1,48)
p = n.s.
2,0
1,9%
Porcentaje
1,5
1,6%
1,0
0,5
0,0
Dabigatrán etexilato 150 mg bid
20 / 1273
Warfarina
24 / 1266
Reducción significativa de hemorragias
graves/clínicamente significativas
HR 0,63 (IC95%: 0,47-0,84)
p = 0,002
9,0
para la superioridad
8,0
Porcentaje
7,0
37% RRR
6,0
8,8%
5,0
4,0
5,6%
3,0
2,0
1,0
0,0
Dabigatrán etexilato 150 mg
bid
71 / 1273
Warfarina
111 / 1266
Riesgo acumulado del primer episodio de
hemorragia grave y de cualquier hemorragia
Warfarin, any bleeding
Dabigatrán, any bleeding
Warfarin, MBE
Dabigatrán, MBE
Warfarina y cualquier hemorragia
29% RRR
Dabigatrán y
cualquier
hemorragia
Dabigatrán y
hemorragia grave
Warfarina y
hemorragia grave
Meses desde la primera toma del fármaco del estudio
Acontecimientos adversos
Periodo de tratamiento
Tratamiento parenteral/oral
Dabigatrán
Warfarina
n = 1273
n = 1266
Síndrome coronario agudo (%)
5 (0,4)
3 (0,2)
Infarto de miocardio (%)
4 (0,3)
2 (0,2)
Pruebas de función hepática
n = 1220
n = 1199
ALT > 3 x LSN (%)
38 (3,1)
25 (2,1)
AST > 3 x LSN (%)
42 (3,4)
46 (3,8)
n = 1055
n = 1106
2 (0,2)
4 (0,4)
ALT > 3 x LSN + bilirrubina > 2 x LSN (%)
Retos para el tratamiento de la ETEV
-2020• Estudios de todos los antitrombóticos nuevos
• Mejora tratamiento ambulatorio/monitorización
• La heparina y el acenocumarol jugarán un papel menor
-retos en cumplimentación y monitorización• Tratamiento con un único fármaco
CONCLUSIONES
• Criterios de “anticoagulante ideal”
• Eficaz y seguro en cirugía ortopédica mayor
• Ambicioso programa fase III para otras
indicaciones