JORNADA
Posicionamiento de los
medicamentos en guías y
protocolos clínicos
Eficacia, relevancia y
aplicabilidad
Dr. Pere Ventayol
Hospital Universitario Son Dureta
Hospital Son Llàtzer, 8 de abril 2008
El ECA: paradigma para demostrar eficacia
Demostrar eficacia no siempre es
demostrar superioridad
Disponible
Nada
Tratamiento
Buen tratamiento
Objetivo
Eficacia
Mejor
eficacia/seguridad
Igual eficacia
y mejor en otros aspectos
Comparador
Placebo
Otros tratamientos
Tratamiento estándar
Superioridad
Superioridad
Equivalencia/
No-inferioridad
Ensayos
¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar?
1.
Mayor seguridad
2.
Mayor comodidad, menor duración, facilitar adherencia, reducir
coste
3.
Tratamientos alternativos o segundas líneas
4.
Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han
de compararse con el tratamiento estándar
Si demuestra eficacia; se puede
recomendar en la práctica clínica?
•
Grado de evidencia
–
–
•
Ensayo individual
"Cuerpo" de evidencia
Variabilidad en “catalogar” evidencia
–
–
–
+40 escalas para evaluar grados de evidencia
Diferencias inter- e intra-escalas
(AHRQ) elementos clave: Criterios de calidad,
cantidad y consistencia -> sólo 7
La aplicabilidad en la práctica clínica
•
Grado de evidencia
–
–
–
•
•
Calidad
Cantidad
Consistencia
Variable
Diferencia de la magnitud
Gradación de la
fortaleza de la
recomendación
relevancia
• Sistema de clasificación: Uniforme, sencillo, directo.
• Ejemplos: SORT, GRADE, SIGN
La calidad del estudio: Validez interna
?
?
?
?
Variables ¿son importantes?
Cualidad:¿Qué se mide?
Cantidad: ¿Cúal es la magnitud?
Riesgo basal: ¿En que pacientes?
Variables ¿son importantes?
Algunos ejemplos de variables intermedias y variables clínicas finales
Medicamentos
Variables intermedias, subclínicas,
subrogadas, u orientadas a la
enfermedad
Variables clínicas finales, u
orientadas al paciente
Antihipertensivos
Reducción de tensión arterial
Hipocolesterolemiantes
Reducción de colesterol-LDL,
reducción de placa de ateroma
Disminución de la incidencia de infarto
de miocardio, mortalidad
cardiovascular, etc.
Antidiabéticos
Reducción de hemoglobina
glicosilada
Reducción de complicaciones
vasculares de la diabetes
Anticoagulantes en
prevención
tromboembólica
Disminución de la incidencia de
tromboembolismo subclínico,
detectado por venografía
Tocolíticos en el parto
pretérmino
Retraso del parto
Disminución de la morbimortalidad
perinatal y neonatal
Aumento de la respuesta
Aumento de la supervivencia
Mayor espectro antibacteriano
Aumento del índice de curación
Antineoplásicos
Antibióticos
Protectores gástricos en
tratamientos con AINE
Anestésicos locales
Disminución de ulceraciones
subclínicas, detectadas por
endoscopia
Mayor potencia sobre receptores
Disminución de la incidencia de
tromboembolismo sintomático
Disminución de la incidencia de úlcera
gastroduodenal y hemorragia
digestiva
Eficacia analgésica en escala visual
analógica
Magnitud de la diferencias
•
•
Diferencias clínicamente relevantes
Valorar:
1. la magnitud del efecto: hay evidencias de
superioridad y tienen relevancia clínica?
2. subgrupos de pacientes
3. valorar si hay evidencias de equivalencia
terapéutica.
Valorar si la magnitud del efecto del
tratamiento es de relevancia clínica
Desde el punto de vista clínico
•
1.
2.
No es sencillo pero nos pueden ayudar algunos criterios:
la opinión del clínico
el contexto
A.
B.
–
–
–
tipo de variable (intermedia, final),
riesgo basal del proceso patológico concreto.
En los estudios de superioridad orienta la estimación de la diferencia
de eficacia para el que se ha calculado el tamaño muestral del
ensayo.
En los estudios de no inferioridad y de equivalencia, orienta el llamado
valor “delta”
Debe tenerse en cuenta la variabilidad propia de los resultados de la
aplicación de la terapéutica en un medio asistencial determinado
¿Con quién nos comparamos?
¿Cuánta debe ser la diferencia?
Tratamiento estándar superior
Tratamiento nuevo superior
Tratamiento nuevo no inferior
-%
0%
El problema intelectual de la superioridad
Tratamiento estándar superior
Tratamiento nuevo superior
Superior
Equivalencia
No-Inferior
Inferior
-%
0%
+%
Diferenciar entre significación estadística y
significación clínica relevante
RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?
-
-Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran
importantes clínicamente
-Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas
¿Cuánta diferencia es irrelevante?
Tema clínico
Ejemplo: El antirretroviral “A” produce un 70% de cargas virales indetectables a las
48 semanas. Opiniones de los clínicos de que valor de RAR consideran relevante
para concluir que el tratamiento B es mejor.
Lugar
Barcelona
Valencia
Zaragoza
Málaga
Madrid
S. Sebastian
Sevilla
Delta
6%
5%
5%
5%
10%
5%
10%
¿Cuánta diferencia es irrelevante?
Estudios
•
Expósito J et al: Informe 2/2003, Agencia Evaluación Tecnologías
Sanitarias Andalucía: “ ...mejora de la Mediana de Supervivencia
(SM) de, al menos, 3 ó 4 meses a un mínimo del 20 % de los enfermos
tratados. “
La clave: el valor delta
Delta no deriva
de una regla matemática,
se basa en el razonamiento clínico
y características estudio
Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a
considerar clínicamente irrelevante
Es un intervalo definido entre dos límites: 1 y 2
Se establece al inicio del estudio.
Elección complicada: valor distinto para cada tipo de
fármacos  requiere debate, consenso clínico y aprobación
de las agencias reguladoras
Las directrices de FDA y EMEA orientan pero no especifican
un valor predefinido
Valores utilizados
FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad
del efecto del tratamiento estándar como margen de no
inferioridad para nuevos trombolíticos
FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:
10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable
FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de
respuesta
Comparaciones: cuidado con los IC
SORT: grados de evidencia y consistencia
Fig. 3. Algoritmo para calificar el nivel de evidencia de un
estudio sobre farmacoterapia. Adaptado del consenso SORT22
La variable clave del estudio, ¿consiste en
resultados orientados al paciente? (p. ej., mejora
de morbilidad, mortalidad o calidad de vida)
NO
SI
Nivel de evidencia = 3
¿Se fundamentan los resultados del estudio en
opiniones de expertos, guías de consenso, práctica
habitual, experiencia clínica, o series de casos?
SI
NO
¿Corresponde el estudio a uno de los siguientes
tipos?
1Meta-análisis o revisión sistemática de
ensayos clínicos de alta calidad con
resulados consistentes.
2Ensayo clínico controlado y
aleatorizado
Asignación oculta
Ciego si es posible
Análisis por intención de tratar
Tamaño de muestra adecuado
Seguimiento adecuado (>80%)
SI
Nivel de evidencia = 1
NO
Nivel de evidencia = 2
SORT: fuerza de recomendación
La evidencia de la eficacia:
¿a quién aporta ventajas?
• En base a beneficio-riesgo por subgrupos
• En segundas líneas
– A veces estudiado y definido
– Pocas evidencias: Uso compasivo
• Contraindicaciones, interacciones, alergias
• En base a vía de administración, comodidad,
posología
Para aplicar los resultados...
Los 5 demasiados:
–
–
–
–
–
Selectos
restringidos
breves
reducidos
controlados
•
•
•
•
Pluripatología, polimedicados
Edad, sexo, condición FP
Ef 2º tras largo tiempo
Ef 2º graves pero poco frecuentes
• Adherencia, seguridad, efecto
Hawthorne
Preguntas para establecer la validez
externa:
1.
¿Considera adecuado el comparador?
2.
¿Son importantes clínicamente los resultados?
3.
¿Considera adecuada la variable medida utilizada?
4.
¿Considera adecuados los criterios de inclusión/exclusión de
los pacientes
5.
¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a
la práctica clínica?
6.
Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio
Resumen sobre eficacia
• Identificar resultados principales
– Identificar resultados secundarios, subgrupos.
• Expresar los resultados de forma comprensible
– RAR y NNT siempre que sea posible
• Expresar los resultados haciendo constar el valor p y
el IC 95%
• Dimensionar la magnitud de la diferencia y relevancia
clínica
• Catalogar la calidad de la evidencia y establecer
fuerza de recomendación en base a algoritmos
(SORT)
• Determinar la validez externa