Tipos de Hormonas
• Hormonas Esteroideas - derivadas de
colesterol- regulan metabolismo, balance de
sal/agua, inflamación, función sexual
• Hormonas Derivadas de Aminoácidos epinefrina, etc.- regulan músculo liso, presión
sanguínea, tasa cardíaca, lipolisis, glicogenólisis
• Hormonas Peptídicas - regulan muchos
procesos en todos los tejidos – incluyendo
liberación de otras hormonas
Hormonas Esteroideas
Glucocorticoides, mineralocorticoides, vitamina
D y hormonas sexuales
• Pueden actuar en el núcleo o en la membrana
plasmática
• Esteroides son hidrofóbicos y no pueden
difundir libremente hacia el núcleo
• Proteínas Receptoras llevan a los esteroideas
hacia el núcleo
• Proteína receptoras de esteroides son
miembros de una superfamilia de genes y han
evolucionado de un precursos ancestral
común
Hormonas Esteroideas : cortisol, hormonas sexuales, vitamina
D, ecdisona, derivados de colesterol
Duración en torrente sanguíneo mayor: horas (esteroideas) o
días (tiroideas)
Duración de respuesta: mayor tiempo
Cortisol: corteza suprarenal;
influye sobre metabolismo
Hormonas sexuales: testículos y ovarios
características sexuales secundarias
Vitamina D: piel en respuesta a luz solar (activo en hígado, riñón)
regula metabolismo de Ca (promueve entrada en intestino)
Hormonas tiroideas: cambios en tasa metabólica de varios tejidos
Retinoides: a partir de Vitamina A
importantes durante desarrollo
Característica común de Receptores Nucleares
Unen secuencias de DNA
R-cortisol: localización citoplasmática
entra a núcleo luego de unirse a Ligando
R-tiroideo o retinoide: Unido a DNA aún sin Ligando
está asociado con proteínas inhibitorias
Unión de Ligando: cambio conformacional
sale proteína inhibitoria
se une a DNA
se unen proteínas co-activadoras
Proteínas Receptoras de
Esteroides
• Dominio Hidrofóbico cerca de C-term que
interactúa con el esteroide
• Dominio hidrofílico central, se une a DNA
• Dominios central de unión a DNA son
homólogos, con 9 residuos de Cys conservados
• 3 pares de residuos de Cys están en secuencia
Cys-X-X-Cys – como en dominios dedos de Zn
• Complejo receptor esteroideo puede unirse a
DNA o a factores de transcripción
• Proteínas receptoras para hormona Tiroidea son
similares
Proteínas Receptoras
• Dominio Hidrofóbico cerca de C-term que
interactúa con el esteroide
• Dominio hidrofílico central, se une a DNA
• Dominios central de unión a DNA son
homólogos, con 9 residuos de Cys conservados
• 3 pares de residuos de Cys están en secuencia
Cys-X-X-Cys – como en dominios dedos de Zn
• Complejo receptor esteroideo puede unirse a
DNA o a factores de transcripción
• Proteínas receptoras para hormona Tiroidea son
similares
Secuencias de concenso en DNA para la unión de receptores
(Response elements)
GRE:
5’ AGAACA(N)3 TGTTCT 3’
3’ TCTTGT(N)3 ACAAGA 5’
Glucocorticoides
ERE:
5’ AGGTCA(N)3 TGACCT 3’
3’ TCCAGT(N)3 ACTGGA 5’
Estrógenos
VDRE : 5’AGGTCA(N)3 AGGTCA 3’
3’ TCCAGT(N)3 TCCAGT 5’
Vitamina D3
TRE:
Hormona tiroidea
5’AGGTCA(N)4 AGGTCA 3’
3’ TCCAGT(N)4 AGGTCA 3’
RARE: 5’ AGGTCA(N)5 AGGTCA 3’
3’ TCCAGT(N)5 TCCAGT 5’
Acido retinoico
1
553
1
1
1
946
Receptor
progesterona
777
Receptor
glucocortic.
408
Receptor
H. tiroidea
432 Receptor
A. retinoico
1
Región variable
(100-500 aa)
0
Receptor
estrógeno
Unión a DNA
( 68 aa)
42-94%
Unión a hormona
( 225-285 aa)
15-57%
(identidad de aa)
MEMBRANA PLASMATICA
FUNCION
ALTERADA
receptor
NUCLEO
nueva
proteína
ERH
RNA
pol
transcripción
mRNA
traducción en ribosomas
HSP
LBD
AD
HSP
DBD
AD
H
AD
DBD
H
LBD
HSP
HSP
DBD
Estructura del Receptor para Glucocorticoides
Dominios de transactivación: AF1 (independiente de hormona) y AF2
AF2 se uniría con co-activadores (hélice 11 del LBD)
Basto M et al. 1995. 82: 851-857.
Regulación de transcripción
SHRs interacción con complejo de iniciación de transcripción
(TFIID TFIIB RNApol II+TFIIF TFIIE TFIIH)
RIP40: ER; TIF1: RXRgs, ER, PG
SUG1: componente de RNApol II
Competición x :
•sitio de unión a DNA
•mediadores comunes del complejo iniciax
•secuestro de factores de transcripx en forma
inactiva
Interacciones sinergizantes y represoras de SHR con factores de transcripción
Basto M et al. 1995. 82: 851-857.
Modelos Knock-out de SHR
Sólo:
Sindrome de insensibilidad a andrógeno
mtación de gen para receptor de estrógeno
(letalidad embrionaria?)
Receptor para Glucocorticoides:
Metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos
Maduración de órganos: pulmón, glándula adrenal
Ratones deficientes: defectos en pulmón, muerte temprana
bajo surfactante, canal de Na inducible x gc
Adrenales: no células cromafines (d13)
Receptor para Esteroides sexuales
Falta de receptores: no letal, no efecto en determinación de sexo
Raton sin R-prog: normal, pero homozigote infértil, desarrollo mamario def.
Receptor Estrógeno en humanos y ratones: no mutaciones tal vez letal
Ratones sin ER: viables; infértiles,
machos: testículos pequeños, túbulos seminíferos alterados
hembras: desarrollo folicular alterado, ovarios quísticos
SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES
Receptor inactivo unido
a proteínas inhibitorias
Receptor unido
a ligando
Elementos (HRE)
Ligando:
de fuera (HT)
de dentro
como Apo u hormona
(ac. retinoico o PG)
Receptores nucleares con factores de transcripción dependientes
de ligando
C y E: DBD y LBD
AF: dominiios de transactivación
Familia de Receptores nucleares No Esteroideos
Estructura cristalina de RXR (rojo) y TR (blanco)
Receptores Transmiten
Mensaje de la Hormona
• Hormonas no-esteroideas se unen a
membrana plasmática y activan una vía
de transmisión de señales dentro de la
célula
• Hormonas esteroideas pueden
– Unirse a la membrana plasmática
o
– Entrar a la célula y viajar al núcleo
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