REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD A
MEDICAMENTOS
ACTUALIZACIÓN Y GENERALIDADES
Dra. Rossana Read
Medicina Interna
Alergología e Inmunología Clínica
CAMI 2013
OBJETIVOS
 Actualizar y comprender la diferencia de los
siguientes conceptos:
 Reacciones Adversas a Drogas.
 Reacciones de Hipersensibilidad a Drogas.
 Reacciones Alérgicas a Drogas.
 Conocer la epidemiología y factores de riesgo de las
reacciones a drogas.
 Conocer la patofisiología y mecanismos
inmunológicos detrás de las reacciones de
hipersensibilidad a drogas.
OBJETIVOS
 Diferenciar clínicamente entre Reacciones de
Hipersensibilidad Inmediata vs Retardadas a
Drogas.
 Conocer el abordaje clínico y principios básicos
del diagnóstico.
 Conocer los principios generales de la
desensibilización.
REACCIONES ADVERSAS A
MEDICAMENTOS (ADR)
 Cualquier efecto nocivo, no intencionado e
indeseable de una droga, que ocurre a dosis
usadas
normalmente
para
profilaxis,
diagnóstico y tratamiento de una enfermedad,
o para modificar funciones fisiológicas.
Adkinson,Bochner, Busse et al. MOSBY ELSEVIER Edition 7
2009: Middleton’s ALLERGY Principles and Practice.
EPIDEMIOLOGÍA
Reacciones Adversas a Drogas
 4ta causa de muerte
Reacciones Alérgicas a Drogas

 > 10% son fatales.
intrahospitalaria.
•
3 al 6% de las admisiones
hospitalarias.
•
10 al 20% de los pacientes
durante su estancia
hospitalaria.
Datos epidemiológicos
limitados.
6 a 10% de todas las reacciones adversas.

Los 2 grupos más comunes de medicamentos
asociados son:
 Antibióticos betalactámicos.
 AINES.

La presentación clínica más común:

Alto costo hospitalario:
 Reacciones cutáneas
 Leves: erupciones maculopapulares y
urticaria.
 Severas: SJS, TEN, DRESS.
 Tratamientos alternativos más
costosos.
 Más efectos secundarios.
 Más resistencia a antibióticos.
 Manejo de reacciones severas y sus
complicaciones.
Primer on Allergic and Immunologic Diseases: Drug Allergy 2010.
A QUÉ TIPO DE REACCIONES ADVERSAS PERTENECEN
LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS
?
1. Reacciones tipo A.
2. Reacciones tipo B.
55%
3. Reacciones tipo C.
35%
10%
1.
2.
3.
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS
Rawlins y Thompson
HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS
TIPO A : PREDECIBLES
DOSIS DEPENDIENTES
TIPO B: NO PREDECIBLES
DOSIS INDEPENDIENTES, PEQUEÑAS
CANTIDADES PUEDEN PRODUCIRLAS
80%
EFECTOS FARMACOLÓGICOS
DE LAS DROGAS.
Efectos secundarios.
Efectos colaterales.
Interacciones medicamentosas.
Sobredosis.
15 – 20%
NO EXPLICABLES POR EFECTOS
FARMACOLÓGICOS.
INDIVIDUOS SUSCEPTIBLES.
Idiosincrasia.
Intolerancia.
Reacciones de Hipersensibilidad .
Adkinson,Bochner, Busse et al. MOSBY ELSEVIER Edition 7 2009: Middleton’s ALLERGY Principles and Practice.
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBLIDAD
A DROGAS
Mediada por IgE
Inmediata
Inmunológica ó
Alergia a Drogas
No Mediada por IgE
Retardadas
Hipersensibilidad a
Drogas
No Inmunológica
ó
No Alérgica
Características clínicas
similares a las alérgicas.
Mecanismos inmunológico
no demostrados.
Primer on Allergic and Immunologic Diseases: Drug Allergy 2010.
FACTORES DE RIESGO
RELACIONADOS A LA DROGA
 Naturaleza de la Droga:
 Hapteno.
 Prohapteno.
 Concepto P-i.
 Concepto del Daño.
 Grado de exposición.
 Frecuencia, dosis, duración.
 Ruta de administración.
 Sensibilización cruzada.
RELACIONADOS CON EL
HUESPED
 Edad
 Adultos jóvenes > Niños y
ancianos.
 Sexo
 Mujeres > Hombres
 Factores genéticos.
 Enfermedades
concurrentes.
 Reacción previa a droga.
W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.
FACTORES GENÉTICOS
Disposición inmunogénica relacionada a la etnia.
Droga culpable
Enfermedad
HLA
Etnia
Carbamazepina
SJS / TEN
HLA-B1502
Chinos Han
Allopurinol
SJS / TEN
HSS
HLA-B5801
Chinos Han
HSS
HLA-B5701
Caucásicos
Abacavir
AUTOINMUNIDAD E INFECCIONES VIRALES

Alto riesgo de reacciones alérgicas
tipo IV:


Infecciones virales generalizadas .
Exacerbaciones de enfermedades
autoinmunes.
INFECCIONES VIRALES

EBV :

Exantemas maculopapulares con
aminopenicilinas.

Fondo Inflamatorio.


CMV: antibióticos.
HHV-6: DiSH/DRESS

Aumento de la reactividad de
células T por estimulación
generalizada de las mismas .

HIV:





Altos niveles de citoquinas.
Aumento de la expresión de
moléculas CMH y coestimuladoras.
AUTOINMUNIDAD
Lupus inducido por drogas.
Vasculitis inducida por drogas.

TMP-SMX: MPE, DiSH, SJS, TEN.
Nevirapina y abacavir.
500 veces más riesgo de SJS y TEN
con varias drogas.
Infecciones virales en niños:


Amoxicilina .
No con rinovirus.
W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.
PATOFISIOLOGÍA DE LAS REACCIONES A
DROGAS
ANTIGENICIDAD
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS
CONCEPTO DE HAPTENO Y PROHAPTENO
CONCEPTO DEL HAPTENO.
CONCEPTO DEL PROHAPTENO.
INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA CON
RECEPTORES INMUNES
CONCEPTO P-i
 Una droga químicamente inerte, incapaz de unirse
covalentemente a una proteína, todavía es capaz
de unirse dentro de algunos receptores inmunes.
 Esta unión reversible entre la droga y receptor puede bajo
ciertas circunstancias activar células inmunes específicas
para antígenos peptídicos, las cuales se expanden y causan
reacciones inflamatorias de diferentes tipos.
 Dichas reacciones no necesitan de una respuesta inmune propia a la
droga, aunque la expansión de células reactivas a la droga puede ser
requerida antes de que aparezcan los síntomas.
Werner J. Pichler et al . 2008
LOS HLA Y EL CONCEPTO P-i
Reacciones inmunes mediadas por T CD8.
Fuerte citotoxicidad dependiendo de la
droga.
Restringidas a ciertos CMH-para cada droga
( y enfermedad) documentada.
CLASIFICACIÓN DE GELL Y COOMBS DE LAS REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD
W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.
¿CUÁL ES EL SUBTIPO DE REACCIÓN DE
HIPERSENSIBILIDAD MÁS COMÚN CAUSADA POR LOS
AINES?
1.
2.
3.
4.
URTICARIA Y ANGIOEDEMA POR
HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA.
ERITEMA FIJO PIGMENTADO POR
HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA.
ANGIOEDEMA Y/ O URTICARIA
POR HIPERSENSIBILIDAD
CRUZADA NO ALÉRGICA.
RINITIS Y/ O ASMA POR
HIPERSENSIBILIDAD CRUZADA.
52%
28%
16%
4%
1.
2.
3.
4.
W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.
HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA VS NO
ALÉRGICA
REACCIONES ALÉRGICAS
 Mecanismos inmunológicos
( IgE, células T, IgG ).
 Sensibilización previa.
 Altamente específicos.
 IgE: urticaria, angioedema.
 CélulasT : exantemas.
 Dependientes de la estructura
de la droga.
 Reacciones cruzadas entre
compuestos con estructuras
similares.
 Pueden ser peligrosas.
 Anafilaxia, DiSH.
 Se puede detectar IgE a la
droga ocasionalmente.
REACCIONES NO ALÉRGICAS
 No hay reacción inmune.
(activación inespecífica de mastocitos,
ácido araquidónico, bradikinina,
complemento)
 Síntomas desde la primera
exposición.
 Clínicamente indistinguibles de las
alergias mediadas por IgE.
 No empeoran con la exposición
repetida a la droga.
 No suelen ser progresivos.
 La mayoría son síntomas leves.
 Reacciones cruzadas por su acción
farmacológica.
 Pruebas cutáneas y serológicas
negativas.
Las pruebas de reto pueden ser positivas en ambos casos.
HIPERSENSIBILIDAD NO ALÉRGICA
REACCIONES NO ALÉRGICAS
REACCIONES ALÉRGICAS
 Antibióticos
Betalactámicos:
 Penicilinas.
 Cefalosporinas.
 Anestésicos Locales.
 AINES : Pirazolonas.
 Quinolonas.
 Agentes bloqueadores
neuromusculares






Agentes de radiocontraste.
Opiáceos.
ASA y AINES.
Vancomicina.
Quinolonas .
Agentes bloqueadores
neuromusculares.
 Agentes quimioterapéuticos.
 Anticuerpos monoclonales y
otras terapias usadas en
cáncer.
W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.
REACCIONES RETARDADAS A DROGAS
 Reacciones de hipersensibilidad mediadas
por células T, en donde la fase de
sensibilización es larga debido a la necesidad
de activación y proliferación de las células T
en una cantidad suficiente para dar una
reacción clínica.
 Debido a ello se les llama retardadas, ya
dependen del tiempo que tome la expansión
clonal de la célula T.
J. Uetrecht (ed.), Adverse Drug Reactions, Handbook of Experimental
pharmacology. Springer‐Verlag Berlin Heidelberg 2010
MECANISMOS INMUNES DE LAS REACCIONES RETARDADAS
POR QUÉ LOS LINFOCITOS T CD8 SON MÁS PELIGROSOS QUE LOS CD4?
de células
citotóxicas
CD8 el CMH I.
 Los CD8 T puedenProporción
matar cualquier
célula
que exprese
 Vía Fas / FasL. vs CD4 : CMH Clase I y II.
 Perforina, Granzyma B.
 Los CD4T sólo pueden matar células que al activarse expresen CMH II
J. Uetrecht (ed.), Adverse Drug Reactions, Handbook of Experimental
pharmacology. Springer‐Verlag Berlin Heidelberg 2010
Allergology International. 2010;59:325-332
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
INMEDIATA VS RETARDADAS
REACCIONES INMEDIATAS
REACCIONES RETARDADAS
 Mediadas por IgE.
 Mediadas por células T.
 Sensibilización : + /- 15 días.
 Tiempo de inicio
 Minutos a 2 horas.
 Puede ser más tarde por vía
oral.
 Síntomas:
 Urticaria, angioedema,
broncoespasmo, anafilaxia.
 Sensibilización: 3 – 4 sem.
 Tiempo de inicio
 6 horas - días/ semanas.
 Más temprano si ha habido
exposición previa .
 Síntomas:
 Piel: más común, exantemas.
 Órganos: neumonitis, nefritis,
hepatitis, ..
W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.
¿ CÚAL ES LA REACCIÓN A DROGAS MÁS
PELIGROSA?
78%
1. ERITEMA MULTIFORME .
2. SÍNDROME DE STEVEN JOHNSON.
3. NECROLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA.
4. SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD
A DROGAS .
5. PUSTULOSIS EXANTEMÁTICA
AGUDA GENERALIZADA.
15%
5%
0%
1.
2.
3.
4.
3%
5.
ERUPCIONES FIJAS PIGMENTADA A DROGAS
 Uno o más parches anulares
u ovales, eritematosos.
 Resuelven con
hiperpigmentación.
 Recurren en el mismo sitio
con la reexposición al mismo
agente.
 Repetidas reexposiciones
pueden causar nuevas
lesiones que se desarrollan
en adición a la reactivación
de las lesiones viejas.
 Curso benigno.
W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.
PUSTULOSIS EXANTEMÁTICA
AGUDA GENERALIZADA (AGEP)
 Aparición súbita de fiebre
y pústulas estériles, no
foliculares, diseminadas
en la piel, en un fondo
eritematoso.
 Curso clínico rápido y
autolimitado con
pronóstico benigno.
 Edema facial, púrpura y
lesiones en tiro al blanco
pueden presentarse.
 20% afección mucosa.
 Fiebre, leucocitosis, a veces
eosinofilia.
J. Uetrecht (ed.), Adverse Drug Reactions, Handbook of
Experimental pharmacology. Springer‐Verlag Berlin Heidelberg 2010
Mortalidad asociada a las Reacciones Retardadas
EXANTEMA
MACULOPAPULAR
AGEP
0%
2 – 4%
ERITEMA MULTIFORME,
SÍNDROME DE STEVEN JOHNSON Y
NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA
1 – 5%
15 – 30%
SÍNDROME DE
HIPERSENSIBILIDAD A
DROGAS (DiSH)
18 – 40%
PRESENTACIONES CLÍNICAS DE LAS REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS
CUTÁNEAS





Células
T




Exantemas maculopapulares.(MPE)
Exantema flexural intertriginoso
simétrico relacionado a droga o
Síndrome de Baboon (SDRIFE).
Exantemas bulosos /descamativos.
Eritema Fijo Pigmentado.
Pustulosis exantemática aguda
generalizada. (AGEP)
Síndrome de Hipersensibilidad a Drogas
( DiSH)
Eritema multiforme.(EM)
Síndrome de Steven Johnson. (SJS)
Necrólisis Epidérmica Tóxica. (TEN)


Urticaria,
angioedema,
broncoespasmo,
anafilaxis.
Discrasias Sanguíneas:


Neutropenia,
trombocitopenia,
anemia.
Autoinmunidad
inducida por drogas:

ORGÁNICAS
Nefritis intersticial, Neumonitis,
Hepatitis, Meningitis aséptica,
Miocarditis , Colitis, Pancreatitis …
IgE
LES, Pénfigos.

Vasculitis.

Enfermedad parecida
al suero.
IgG
Comp.
ABORDAJE DIAGNÓSTICO DE LAS
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
A DROGAS
¿ CUÁL ES LA UTILIDAD DE LA IgE TOTAL EN
EL DIAGNÓSTICO DE LAS REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS?
1.
2.
3.
4.
DIAGNÓSTICO DE REACCIONES
DE HIPERSENSIBILIDAD
INMEDIATA O TIPO I.
DIAGNÓSTICO DE REACCIONES
DE HIPERSENSIBILIDAD
RETARDADA O TIPO IV.
DIAGNÓSTICO DE REACCIONES
DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III.
NO TIENE NINGÚN VALOR
DIAGNÓSTICO.
57%
34%
6%
1.
2.
3%
3.
4.
DIAGNÓSTICO
Es un reto actual del alergólogo:
• Polifarmacia .
• Comorbilidades: Alteran la respuesta inmune a la droga, el
cuadro clínico o dificultan el llevar a cabo pruebas diagnósticas.
• Falta de información al momento de la evaluación.
No hay métodos diagnósticos disponibles actualmente para todos
los medicamentos.
• Mayoría de los casos la historia y examen físico puede ser suficiente para
confirmar el diagnóstico.
• La mayoría no están validados y muchos se usan como métodos de
investigación.
• Resultado de los test en vitro o en vivo con diferentes concentraciones
puede no correlacionarse con la situación clínica.
• No hay criterios histológicos absolutos para el diagnóstico de reacciones a
drogas.
• Biopsia cutánea no siempre descarta causas alternativas.
Pruebas de provocación:
• Gold standard : consume tiempo y es potencialmente peligroso,
por lo que se limita a centros especializados.
J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 125, NUMBER 2, FEBRUARY 2010
HISTORIA CLÍNICA
 Historia clínica detallada es esencial como primer paso
en el diagnóstico.
 Consumo de múltiples drogas.( Listado de todas)
 Identificar los agentes más sospechosos.
 Detallar la secuencia de síntomas, duración, tratamiento y resultado.
 Tiempo entre el inicio de toma del medicamento y la reacción.
 Historia previa: alergias, enfermedades, consumo del medicamento.
 Enfermedades concomitantes en el momento de la reacción.
 Dirigir la evaluación para el abordaje más apropiado.
 Clasificar el tipo de reacción.
 Investigaciones inmediatas o tardías con laboratorios y pruebas.
 Evaluar el riesgo de reacción cruzada con otros medicamentos.
 Tratamiento:
 Severidad de la Reacción : leves , moderadas o severas ( anafilácticas).
 Medidas terapéuticas disponibles: preventivas, profilácticas,
medicamentos, recomendaciones al paciente.
W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.
J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 125, NUMBER 2, FEBRUARY 2010
ALGORITMO DE REACCIONES ADVERSAS A DROGAS
DESENSIBILIZACIÓN
Procedimiento que modifica la
respuesta inmune del paciente a una
droga, permitiendo su uso
temporalmente de manera segura.
Reacciones mediadas por IgE y
algunas no mediadas por IgE.
“Inducción de la Tolerancia”
Estado en que un individuo
alérgico a una droga puede
tolerarla sin presentar ninguna
reacción adversa.
No indica un estado
permanente de tolerancia.
No indica que le mecanismo
involucrado es una
tolerancia inmunológica.
ALERGIA A PENICILINA
UN EJEMPLO CLÍNICO COMÚN EN EL
DIAGNÓSTICO DE ALERGIAS A
DROGAS.
HETEROGENICIDAD DE LOS DETERMINANTES ANTIGÉNICOS Y SU
RELEVANCIA EN LAS REACCIONES A BETALACTÁMICOS
 Drogas con bajo peso
molecular (penicilinas)
pueden generar respuestas
inmunes heterogéneas.
 Múltiples determinantes
antigénicos disponibles
permiten la producción de
IgE específicas para cada
uno de ellos.
 Presentaciones clínicas
distintas.

IgE contra Penicilloyl:
 Urticaria.

IgE contra determinantes
menores:
 Anafilaxis.
HETEROGENICIDAD DE LOS DETERMINANTES ANTIGÉNICOS Y SU
RELEVANCIA EN LAS REACCIONES A BETALACTÁMICOS
Reacciones de Hipersensibilidad de todos los tipos
Urticarial rash as a
consequence of a serum
sickness reaction
N Engl J Med 2006;354:601-9
PRUEBAS CUTÁNEAS EN ALERGIA
A LA PENICILINA
10% de los pacientes reportan alergia a la
penicilina
•90% de los pacientes son capaces de
tolerarlas luego de una evaluación
completa.
Anticuerpos IgE específicos a penicilina se
pierden con el tiempo y la mayoría
superaran su alergia.
•A los 10 años se pierde la sensibilización.
•
Tratamiento de pacientes asumiendo
que son alérgicos a penicilina:
•
Antibióticos de amplio espectro
•
Aumenta el costo, la resistencia
bacteriana y los efectos tóxicos.
GRACIAS !!!
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Reacciones de Hipersensibilidad a Medicamentos