.
Análisis de datos en los ensayos
clínicos.
El papel del programador
estadístico
Ferran Chuecos
Statistical Programmer
Almirall
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Índice
 Ensayos clínicos. Desarrollo clínico
 Desarrollo clínico
 Ensayos clínicos
 Estadística en los ensayos clínicos
 Programación estadística:
 Randomización,
 Programas de análisis y validación de los mismos
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Desarrollo clínico
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia,
seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos.
Desarrollo Clínico
Fase I
Fase IIa
Fase IIb
Fase IIIa
Fase IIIb
Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Objetivos de las distintas fases
Fase
Objetivos
Características de los ensayos
I
Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)
- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países
IIa
Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb
- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países
IIb
- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III
- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses
IIIa
- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo
- Evaluar la eficiencia del fármaco
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países
IIIb
- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco
- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
28 clinical trials
• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351
• 3 Phase II
- Patients: 1,034
• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Ensayos clínicos
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
¿Qué es un ensayo clínico?
Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Definición práctica
Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Método científico y normativas ICH
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated.
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Fases de un ensayo clínico
Protocolo
•
•
•
•
•
•
•
Preparación
Fase
Experimental
Reclutamiento
Tratamiento
Cierre
Base
Datos
- Resultados
preliminares
- Resultados
definitivos
Informe
Final
Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)
Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
Protocolo
Preparación
Fase
Experimental
Reclutamiento
Tratamiento
Cierre
Base
Datos
- Resultados
preliminares
- Resultados
definitivos
Apartados con
Implicaciones
estadísticas
PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Informe
Final
Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo
APARTADOS CON
APARTADOS PURAMENTE
IMPLICACIONES
ESTADÍSTICOS
ESTADÍSTICAS

Objetivos

Características

Diseño

Esquema de administración del fármaco

Tipo de comparación principal (diseño
estadístico

Esquema de las visitas y evaluaciones

Determinación del tamaño de la muestra

Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis

Métodos / modelos estadísticos
que se van a realizar

Variables
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Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Objetivos
 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación
concreta
 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento
activo en la misma población

Por tanto, las hipótesis a contrastar son:
 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia
 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)
 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental.
Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras
actividades

Logística del estudio (Vendors, centros,…)

Randomización

Statistical Analysis Plan (SAP)

Statistical Programming Plan (SPP)

Statistical programs
LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.
CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.
CLINICAL TRIAL PROTOCOL
Clinical Trial Protocol Title:
EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)
Clinical Trial Protocol Number:
M/34273/34
Study Medication:
Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist
IND Number (if applicable):
N.A.
EudraCT Number (if applicable):
2009-011600-27
Study Phase:
Phase IIIa
Protocol Final Version date:
23/04/09
Revision date:
NA
Amendment date/s:
NA
Parexel Study Code:
100619
Amendment No/ s.: NA
The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Qué es randomizar?

Randomización
Wikipedia
 La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos
clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos.
Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o
más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las
formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las
comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal
ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de
tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni
quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se
les asigna.
Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista
 enmascarar a los pacientes  definición práctica
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos
 Ratio de la randomización
 Número de pacientes asignados a cada tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomización
 ¿Reemplazos?
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar? ejemplo
 Estudio paralelo, doble ciego
 18 pacientes
 2 tratamientos (Activo / Placebo)
 2:1
 12 activos / 6 placebos
 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
 Sin reemplazamiento
Paciente
Tratamiento
Bloque
1
Activo
1
2
Activo
1
3
Placebo
1
4
Placebo
1
5
Activo
1
6
Activo
1
7
Placebo
2
8
Activo
2
9
Activo
2
10
Activo
2
11
Activo
2
12
Placebo
2
13
Activo
3
14
Activo
3
15
Placebo
3
16
Activo
3
17
Activo
3
18
Placebo
3
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del
equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la
asignación aleatoria.
 Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los
investigadores por alguien externo al equipo.
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programación en los ensayos clínicos.
Randomización
¡¡¡A tener en cuenta!!!

Durante la fase experimental…
 Aperturas individuales del ciego (SAEs)
 Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses)
Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.

Tras la fase experimental…
 El ciego se mantiene siempre que:
 la base de datos siga abierta (queries pendientes)
 Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
análisis del estudio
 En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental.
LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

Monitorización del estudio

Entrada de datos

Statistical Analysis Plan (SAP)
CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.
CLINICAL TRIAL PROTOCOL
Clinical Trial Protocol Title:
EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)
Clinical Trial Protocol Number:
M/34273/34
Study Medication:
Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist
IND Number (if applicable):
N.A.
EudraCT Number (if applicable):
2009-011600-27
Study Phase:
Phase IIIa
Protocol Final Version date:
23/04/09
Revision date:
NA
Amendment date/s:
NA
Parexel Study Code:
100619
Statistical programs

Test Runs

Identificación de los data erróneos y faltantes
(missing) data y corrección de los mismos
Amendment No/ s.: NA
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ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis
The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate
for the objectives and design of the study, taking into account the method
of subject allocation, the measurement methods of response variables,
specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common
problems including early study withdrawal and protocol violations.
A description of the statistical methods to be employed, including timing
of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see
ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Características de un SAP
 Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo
 Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización
 Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el
protocolo
 Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos
estadísticos
 Formato de las tablas, gráficos y listados
 Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis
 Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).
Contenidos de un SAP
 Objetivos y diseño (estadístico) del EC
 Poblaciones de análisis
 Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clínica
 Justificación del tamaño de la muestra
 Análisis estadísticos
 Interim analyses
 Tratamiento e imputación de los valores missing
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Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Ejemplo de definición clínica (protocolo):
“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los
pacientes”
 Ejemplo de definición estadística (SAP):
“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3
meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables
 Variable(s) primaria(s) de eficacia
 Variables secundarias de eficacia
 Variables adicionales de eficacia
 Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)
 Variables farmacocinéticas
 Variables de calidad de vida
 Variables económicas
¡Las del protocolo!
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables Principales
 Normalmente, una sola variable (de eficacia)
 Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en
relación con el objetivo principal del EC
 Su elección se debe justificar en el protocolo
 El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable
principal
 Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:
 Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio
 Variables que se refieren a objetivos secundarios
 El papel de las variables secundarias en la interpretación de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su
número debe ser limitado.
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Variables de seguridad
 Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)
 Datos de seguridad comúnmente recogidos:
 Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)
 Signos vitales
 Acontecimientos adversos
 Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los
procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario)
utilizada
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Otras variables de un EC
 Variables de Farmacocinética:
 AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….
 Fase I: absorción, semivida y MDT
 Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:
 Fases III-IV del desarrollo
 Pueden ser variables de soporte para el registro
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis descriptivo
 El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir
las variables analizadas
 Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de
variable:
 Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)
 Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.
 Vars categóricas: frecuencias y porcentajes
 Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles
 Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribución
 Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas
(por grupos, subgrupos, etc.)
ANÁLISIS DE DATOS
EN LOS ENSAYOS
CLÍNICOS.
El papel del programador
estadístico
Cualquier
variable
es analizada
descriptivamente
Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
 Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales
 Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no
paramétricas, etc.)
 Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos
empleados (tipo, características y variables)
 Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada
prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)
Generalmente solo para variables de eficacia…
… y obteniendo una ‘p’
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Análisis inferencial en el SAP
El valor de un ‘p-valor’…
 Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es
FIABLE el resultado comparado con su variabilidad
 No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del
resultado (efecto) observado
 Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es
suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:
la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes
¿Qué hacer con datos faltantes?
 Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios
 Interpolación linear
 Modelos mixtos para medidas repetidas
 Para datos censurados debido a abandonos
 Utilizar únicamente los valores disponibles
 Last Observation Carried Forward (LOCF)
 Baseline Observation carried Forward (BOCF)
 Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)
 Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Estadística en los ensayos clínicos.
SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?
ICH E9 (5.3)
 La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos
 No existe un único método para solucionar el problema
 Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es
recomendable
EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials
(last draft document, March 2009)
 Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede
justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor
 Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante
 Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programación Estadística.
Programas de análisis
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programas de análisis estadísticos
¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?
 La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación
estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’
requeridos en un ensayo clínico.
 Tablas
 Gráficos
 Listados
 Bases de datos de análisis
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
 Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:
 Protocolo / SAP
 CRF / CRF anotado
 Base de datos
 Lista de aleatorización
 Café
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)

El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.

El CRF (anotado, aparece algo tal que así)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

La base de datos original tiene un formato de este tipo…
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a
(llorar) programar… y generar la siguiente tabla…
… suerte del café
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos
Drug name
Protocol code: X/xxxxx/YY
________________________________________________________________________________________________________________
Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF).
Descriptive statistics.
Intention-to-treat population.
______________________________________________________________________
Active
Placebo
Visit
Statistic
(N=616)
(N=210)
______________________________________________________________________
Baseline
n
616
210
Mean (SD)
1.410 ( 0.513)
1.388 ( 0.511)
SE
0.021
0.035
95% C.I.
( 1.370,
1.451)
( 1.318,
1.457)
Median
1.343
1.345
(Min, Max)
( 0.475,
3.260)
( 0.350,
2.825)
Day 2
n
605
209
Mean (SD)
1.488 ( 0.536)
1.413 ( 0.534)
SE
0.022
0.037
95% C.I.
( 1.445,
1.531)
( 1.341,
1.486)
Median
1.430
1.295
(Min, Max)
( 0.465,
3.625)
( 0.315,
3.240)
Week 1
n
610
209
Mean (SD)
1.444 ( 0.519)
1.388 ( 0.529)
SE
0.021
0.037
95% C.I.
( 1.403,
1.486)
( 1.316,
1.460)
Median
1.418
1.300
(Min, Max)
( 0.530,
3.395)
( 0.300,
3.105)
Week 4
n
616
209
Mean (SD)
1.434 ( 0.517)
1.378 ( 0.522)
SE
0.021
0.036
95% C.I.
( 1.393,
1.475)
( 1.307,
1.449)
Median
1.398
1.320
(Min, Max)
( 0.405,
3.455)
( 0.300,
3.050)
Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)
________________________________________________________________________________________________________________
MEDICAL DIVISION/STATISTICS
ALMIRALL
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programas de análisis estadísticos
Características de los programas de análisis

SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras

Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el
mismo programa (y en inglés)

Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que
hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras
entradas son opcionales)

Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos

Los programas deben estar agrupados por tipo de output

Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in
one second (FEV1)

El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding
23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining
one will be the value.

El CRF (anotado, aparece algo tal que así)
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programas de análisis estadísticos
Creación de los programas de análisis estadísticos

El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one
second (FEV1)

El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and
24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the
value.

El CRF, la base de datos

El programador estadístico dice:
proc means data=spiros;
var traf;
where timing in (23,24);
by trd1;
Run;
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis


Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?

Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.

Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en
cuenta

Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables

Dedos y miradas en caso de malos resultados

El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’

…
Muchas posibles fuentes de error
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Programas de análisis estadísticos
Validación de los programas de análisis

Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores  validar
los programas informáticos

Validación, NO verificación

PhUSE define validación de la siguiente manera:
“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or
justifiability: being at once relevant and meaningful”

La verificación ‘asegura’ la verdad.
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Programas de análisis estadísticos
Objetivos de la validación

Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen

Manipulación de los datos: variables bien derivadas

Resultados sin errores
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Programas de análisis estadísticos
Como validar

Riesgo controlado:

Programas / macros estándar.

Revisiones ‘on-line’.

Revisiones ‘externas’

Código defensivo.

…
Y si no, pues siempre queda una versión 2
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Programas de análisis estadísticos
Como validar

Tipos de validación:

Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera
independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables
clave o para las tablas específicas de un estudio.

Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el
programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas
‘estándar’.

‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos
casos para un output. Utilizado principalmente para listados.
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Programas de análisis estadísticos
Cuando validar

Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio

Antes de cada output: el método más eficiente y … caro


¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un
conjunto de datos nuevo?
Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe
final)

¿qué pasa con todos los datos intermedios?
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Estadística en los ensayos clínicos.
Cierre de la base de datos

Entrados todos los datos y corregidos los errores

Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la
Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):
 Safety (Seguridad)
 Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
 Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)

Apertura del ciego

Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis

Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos

Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico
ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico
Informe estadístico

Descripción de los resultados de los análisis estadísticos

Apartados:
 Resumen
 Introducción
 Metodología estadística utilizada
 Poblaciones del estudio
 Resultados
 Conclusiones
 Referencias
 Tablas, análisis estadísticos y gráficos
La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca
clínica
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¿Preguntas?
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