Charifson P, Grillot A, Grossman T et al. Journal of
Medicinal Chemistry. 2008. 40(30): 22p
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Organismos bacterianos resistentes han
emergido a lo largo de las pasadas dos
décadas, y generan un problema de salud
pública al infectar poblaciones vulnerables,
causando
infecciones
muy
serias
y
propagándose con facilidad del ambiente
hospitalario hacia las comunidades.
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Staphylococcus aureus
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Enterococcus
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Streptococcus
metilciclinas o fluoroquinolonas
vancomicina
macrólidos, penicilinas o fluoroquinolonas
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En la actualidad, la mayor parte de las
investigaciones relacionadas con antibióticos
van dirigidas a la modificación de las clases
existentes para lograr la obtención de nuevas
clases a las que sea más difícil crear
resistencia, y que interactúen con nuevas
dianas moleculares.
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La genómica y proteómica han cambiado el
acercamiento para la identificación de nuevos
objetivos que son esenciales para la
supervivencia bacteriana. Esto podría derivar
en medicamentos sin problemas posteriores
con dicha resistencia. (2)
La ADN girasa y topoisomerasa IV bacterianas
han sido reconocidas por mucho tiempo
como dianas atractivas para la acción de los
antibióticos.
Conceptos generales
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El material genético de las bacterias, por
ejemplo Eschericia coli, consiste de una sola
molécula circular de ADN, con un peso
molecular de cerca de 2 × 109 DA.
El cromosoma bacteriano se compacta en una
estructura llamada nucleoide. Junto a éste
pueden encontrarse los plásmidos que son
pequeñas son moléculas de ADN
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Tipo de topoisomerasa II bacteriana
Cataliza la introducción de supercolas
negativas dentro del ADN usando la energía
proveniente de la hidrólisis del ATP.
Indispensable para el super-enrollamiento de
la hélice del ADN bacteriano.
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Posee dos subunidades: GyrA y GyrB.
Es necesaria para la iniciación de la
replicación del ADN y la elongación del ADN
naciente
Figura 1. La girasa es una enzima
importante para las bacterias.
Es uno de los
objetivos ideales para una acción
antibacteriana.
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Ruptura del ADN en una o ambas cadenas.
Formación de enlaces covalentes entre el
ADN-proteína
Paso de otro fragmento de ADN a través del
complejo de enzima-ADN roto.
Figura 2. Representación de la girasa
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La topoisomerasa IV, forma un
heterotetrámero funcional C2E2.
Este heterotetrámero consiste de dos
subunidades ParC y dos subunidades ParE.
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Enrolla el ADN cromosomal hijo posterior a la
trascripción.
Posibilita la relajación de las helices.
Cuadro I. Subfamilias de topoisomerasas del ADN
http://www.youtube.com/watch?v=N5zFOSco
wqo
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Mutación en los genes que codifican las
subunidades catalíticas.
Alteración en la permeabilidad, que
disminuye el ingreso de antibacteriano.
Transportadores endógenos, que posibilitan
a la bacteria expulsar el fármaco de su
interior.
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El uso diseminado y muchas veces
inadecuado de los agentes antibióticos ha
derivado en el desarrollo de resistencia
bacteriana. Por ello existe la necesidad de
encontrar nuevos antibióticos, ya sea
mejorando los existentes o descubriendo
fármacos novedosos.
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La modificaciones estructurales mediante
diseño estructural guiado y SAR, pueden
llevar a una optimización de las benzimidazol
urea como agentes antibacterianos con una
mayor potencia.
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1. Se identifica a la subunidad GyrB como blanco de acción
para los compuestos a seleccionar.
2. Noboviocina, posee una muy buena unión con dicha
enzima. Sintetizar compuestos cuya unión con el sitio del ATP
bacteriano sea similar o superior a la de ésta.
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4. Se seleccionan por “druglike properties” 30000
compuestos para fabricar una librería.
5. Se realiza un docking de la librería,
empleando el programa computacional ICM
Malsoft LLC, para determinar cuál de dichos
compuestos se ancla mejor en el sitio del ATP de
la girasa de E. coli.
6. Los compuestos fueron probados, por anclaje
molecular, en el sitio ocupado por la
novobiocina, según la estructura cristalográfica
del complejo novobiocina-girasa;
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7. Compuesto de mejor enlace
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8. Análisis detallado de interacción
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compuestos relacionados
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9. Evaluación de inhibición enzimática y
potencial antibacteriano.
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Todos los compuestos fueron evaluados
según su inhibición enzimática y potencial
antibacteriano.
El carbamato benzoimidazol fue identificado
como un inhibidor micromolar de GyrB,
contra todos los microorganismos
analizados.
A partir de ésta estructura se realizaron
varios análogos para su evaluación.
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La interacción de puente de H2 entre Arg-136
y el oxígeno del carbonilo exocíclico de la
noviobiocina, podría ser imitado por un
aceptor de interacción de puente de H2
heterocíclico directamente unido a la porción
benzoimidazol urea.
El compuesto del resultado de la hipótesis
anterior, evidenció una mayor interacción
contra la girasa de la E.coli y S.aureus.
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Al examinar el modelo propuesto de las 2
uniones en sitios de unión de ATP, sugirieron
la posibilidad de que una variedad de
sustituciones podrían llegar a darse en las
posiciones 5 y 6 del grupo benzoimidazol.
Se realizaron varias sustituciones en la
posición 5 del grupo benzoimidazol para
observar la relación estructura-actividad de
este grupo.
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Los estudios realizados en la posición 6 del
grupo benzoimidazol, mostraron que una
variedad de sustituyentes fueron bien
tolerados con respecto a la topoisomerasa IV
y la girasa, aunque no se encontró un cambio
importante en capacidad antimicrobiana o
afinidad a estas dianas.
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Además se quiso explorar la región al sitio
adyacente de ATP en la posición 7, debido al
aparente espacio vacío que se encontraba en
dicha zona.
Debido a las diferencias observadas, se llegó
a una hipótesis; la coplanaridad en la
posición 7 brindaba una óptima potencia
inhibitoria contra la topoisomerasa.
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La unión directa de sustituyentes 7-arilo
permitió una potenciación para la selectividad
a la girasa y la topoisomerasa IV, llevando a
una gran mejora en cuanto a potencia
antibacteriana.
A partir de esto muchos análogos fueron
preparados a partir de esta característica.
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Debido a que la amida imidazol impartía un
grado bastante alto de potencia inhibitoria
enzimática, este componente combinado con
un grupo arilo en la posición 7 podría llegar a
ser muy potente.
Se demostró en estudios in vivo que el
compuesto 15 presenta una extensa
caracterización microbiológica. Se evidenció
efectividad en estructuras infecciosas de la
piel y en tejido pulmonar.
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Los mejoramientos en la potencia inhibitoria enzimática
(especialmente cuando se introdujeron dos dianas)
generalmente llevaron a un aumento de la potencia
antibacterial de las benzimidazol ureas, contra organismos
Gram-positivos.
La sustitución con diferentes grupos, en las posiciones 5- y
6- del núcleo benzimidazol mejoró dramáticamente la
capacidad inhibitoria y la potencia antibacterial en
comparación con los compuestos de partida.
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Una apropiada sustitución en la posición 7- parece ser un
requerimiento estructural clave para lograr acción sobre
ambas dianas.
En el caso de las bacterias Gram- negativas la potencia de
inhibición enzimática no se traduce en una acción
antibacterial potente, con excepción de H. influenzae y
M. catarrhalis.
Cepas de E. Coli con susceptibilidad aumentada
(permeabilidad mejorada, reflujo disminuido) mostraron que
el reflujo y la falta de permeabilidad son responsables de la
carencia de actividad actibacterial en E. Coli y otras bacterias
Gram-negativas.
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El compuesto 15 mostró ser efectivo en modelos animales, de
piel infectada y de neumonía, tanto por vía oral como IV.
Las benzimidazol ureas representan un importante y
prometedor avance químico en el campo de los
antibacteriales.
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Novel Dual -Targeting Benzimidazole Urea Inhibitors of …