NEFROPATIA DIABETICA
Año 2011


Paciente de 25 años, DBT tipo 1 desde lo 12
años, bajo tratamiento con Insulina, que es
derivada a este Hospital para evaluación de
Proteinuria Nefrótica.
Antecedentes:
HTA recientemente diagnosticada
 Dos análisis del año previo con microalbuminuria +
 Retinopatía diabética: micro hemorragias


Ecografía Renal:
Riñones de tamaño Conservado, con discreto
aumento de ecorespuesta. Resto s/ p
 Laboratorio: Datos + Hto36 Hb. 10,3 VCM 87 Glu.
Ayunas 176
ERS :30 HbgA1c 7,8
Orina de 24 hs: Cl Cr: 70 ml/ min Proteinuria 5 gr/ 24
hs


Conductas?
Proyecciones Año 2025
Prevalencia Estimada de DBT Mundial
38,2
44,2
16%
25.0
39.7
59%
81
156,1
91%
18,2
35,9
97%
10,4
19,7
88%
13,6
26,9
98%
2003: 189 millones
2025: 324 millones
Incremento 72%
1,1
1,7
59%
Prevalencia Global de Diabetes
Estimates for the year 2000 and projections for 2030
Diabetes Care , vol.27 May.2004
Prevalencia de DBT en Distintos Países de América



20-40% de los pacientes con DBT tipo 1 y 2
Principal Causa de Enfermedad Renal en pacientes que
comienzan TRR
Definida por: Incremento en la excreción de Albúmina Urinaria
(UAE)
 Albuminuria
 Caída de la TFG
20/ 40% de los Pacientes
Diabéticos
Nefropatía Diabética
Principal Causa de ERC
Factor de Riesgo Independiente
de Mortalidad cardiovascular
50% Pacientes TRR
Proteinuria
2 a 4 veces >
Mortalidad CV







USRDS (US Renal Data System) Incremento dincidencia de ERCT por
DBT, principalmente tipo 2 en las últimas 2 décadas
Proporción de pacientes con ERCT y DBT---- 27% en 1982 al 36% 1992
Frecuente en Edad Avanzada y Negros
Tendencia similar en países en vías de desarrollo
Excesivo Riesgo cardiovascular---eventos CV 2-4 veces +
Sobrevida dramáticamente reducida ( Mortalidad 1.5-4.5 veces) aún
previo al desarrollo de ERCT, peor con el desarrollo de ERCT
1/ 3 de los pacientes se mueren dentro del 1er año de TRR
Condiciones Predisponentes






HTA o Historia Familiar
de HTA
Altos Valores de HbgA1c
Hipercolesterolemia
Tabaquismo
Edad avanzada
Sexo Masculino




Historia Familiar de
Eventos cardiovasculares
Genéticos
Altos niveles de
Resistencia a la Insulina
Sme Metabólico
Sindrome Cardio-Renal
Albuminuria
Enfermedad Renal
Enfermedad
Cardiovascular
DIABETES MELLITUS TIPO 1
120
100
sobrevida %
80
60
media ± DS
40
20
CON NEFROPATIA
n 566
SIN NEFROPATIA
n 737
0
0
5
10
15
20
25
30
Antigüedad de la diabetes (años)
35
40

Incidencia acumulada de microalbuminuria
 En pacientes con Diabetes tipo 1 fue de 12.6% en un
período de 7.3 años (European Diabetes (EURODIAB)
Prospective Complications Study Group y del 33% en un
seguimiento a 18 años en Denmark
En Diabéticos tipo 2 la incidencia fue de 2.0% anual y deI
25% a 10 años (U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS)
Proteinuria
 15–40% de los pàcientes con diabetes tipo 1 ( pico entre
los 15 a 20 años
 5 a 20% en diabéticos tipo 2


Prevalencia Acumulada de Proteinuria
en DBT tipo 1 y 2, de acuerdo a la
duración de la DBT
Prevalencia Acumulada de
Insuficiencia Renal en DBT tipo 1 y
2, de acuerdo a la duración de la
DBT
HIPERGLUCEMIA
Productos
de
glicación
avanzada
Estress
oxidativo
Angiotensina II
TGF 
PKC
Estiramiento
mecánico
endotelina
CTGF conective tissue growth factor
otros
tromboxano
Hipertrofia celular
Acumulacion matriz extracelular
Glomeruloesclerosis, engrosamiento arteriolar, fibrosis tubulointersticial
TGF  transforming growth factor
beta 1
PKC protein kinasa C
INSUFICIENCIA RENAL
Nature Clinical Practice
2005;1:33-43
GLICACIÓN EN RATA DIABÉTICA
3,5
control
3
diabética-Insulina
diabética
%glicado
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Membrana
membrana
hemoglobina
hepática
renal
albúmina
sérica
p < 0.001
macrófago
célula mesangial
PROTEINA
GLICOSILADA
IL1 interleukina
PDGF
TNF
(Tumor Necrosis Factor)
(Platelet Derived Growth Factor)
TGF  1
(Transforming Growth Factor)
AUMENTO MATRIZ
PROLIFERACIÓN CELULAR
GLOMERULOESCLEROSIS
Diabetes Mellitus
Hiperfilt.
Glomerular
Podocitos
Hipertrof
Desprendimiento
Apoptosis
Alt. Diaf.Slit
MBG
Engrosamiento
Pérdida de Cargas
Células endoteliales
Disminucion cargas
Aumento Permeabilidad
Células Mesangiales
Hipertrofia
Expansión
Mesangiolisis
Proteinuria
Glomeruloesclerosis
Injuria TubuloIntersticial
TFG
Enferm. Vascular
Isquemia
Evolución Clínica
Estadío
Años
TFG
UAE
Clínica
Histología
Microg/min
Hiperfiltrac.
0
Elevada
+20
Riñones
Grandes
Hipertrofia
Glomerular
Latencia
Clinica
<5
NormalElevada
-20
TA Normal
Alta
Aumento
espesor MB
Nefropatía
Incipiente
5-10
Normal
20-200
HTA
Expansión
Mesangial
Nefropatía
Clínica
10-15
Disminuida
+200
HTA
Esclerosis
Nodular/
Difusa
ERC V
+20
Severamente
Disminuida
+200
HTA
Esclerosis
Global
DIABETES
MELLITUS
NEFROPATÍA
INCIPIENTE
NEFROPATÍA
CLÍNICA
 5 años
Normoalbuminuria
2 % ANUAL
Microalbuminuria
UREMIA
 23 años
 10-15 años
2,8 % ANUAL
2.3% ANUAL
Proteinuria
3%
ANUAL
4.6%
ANUAL
1.4 %
ANUAL
Insuficiencia
renal
RIESGO DE MUERTE
19.2%
ANUAL
GENETICO
HEMODINÁMICO
METABÓLICO
Historia Natural de la DRD
TIPO 1
-3
120
1
NEFROPATIA INCIPIENTE
0
3 5
150
0,8
10
120
0,8
CLINICA
15
FG (ml/min)
120
Creatinina (mg/dl) 1
IRC
20
23
60
>2
<10
>10
NUTRICIÓN
TIPO 2
-3
ASINTOMÁTICO
0
3 5
Diagnóstico
de diabetes
10
15
20
inicio de
inicio de
proteinuria uremia
DIFERENTES ALTERACIONES LIPÍDICOS
HIPERTENSIÓN
23
IRC
Patología Renal en la Enfermedad Renal Diabética



Aumento del tamaño Renal:
 Hipertrofia de células celular
Glomerulomegalia
Características Histológicas:
 Engrosamiento de la MBG y
expansión Mesangial
(Disrupción y desintegración
de la arquitectura glomerular
Normal por Mesangiolisis----formación de
Microaneurismas-----Kimmelstiel–Wilson
 Cambios Mesangiales---disminución de la Superficie de
FG----Caída del FG


Microscopía Electrónica y
óptica:
 Esfacelo de los pies de los
Podocitos
 Injuria de células glomerulares
endoteliales
 Depósitos Hialinos entre MB y
Células endoteliales ( gota
capsular o casquete)
Lesiones vasculares
(arterioesclerosis y hialinosis
arteriolar)
Injuria Túbulo-Intersticial:
engrosamiento de la MB de células
tubulares, hipertrofia de células
tubulares) ----Fibrosis Intersticial
progresiva en estadios avanzados
Patología Renal en la Enfermedad Renal Diabética
¿CUÁLES SON LOS OBJETIVOS EN LA
NEFROPATÍA DIABÉTICA?





Evitar la aparición
Realizar detección precoz
Detectar los factores de progresión
Evitar la progresión
Realizar tratamiento multifactorial intensificado
SCREENING y DIAGNOSTICO

Tiempo de determinación?
 Al momento de diagnóstico de DBT tipo 2----- 7% de los
pacientes presentan microalbuminuria
 DBT tipo 1----18%microalbuminuria antes de los 5 años
 Pubertad: Factor de Riesgo independiente para el
desarrollo de microalbuminuria
 Mal control glucémico
 HTA
DIABETES
TIPO 2
Diagnóstico
Descartar
Proteinuria
CREATININA-FILTRADO
ORINA COMPLETA
MICROALBUMINURIA
Negativa
Negativa
Positiva
ANUAL
NEFROPATÍA
CLÍNICA
DIABETES
TIPO 1
5 año ??
Positiva
Repetir 2 veces 3 meses
NEFROPATÍA
INCIPIENTE
2 positivas
¿ES SUFICIENTE?
Microalbuminuria





Significado:
Albuminuria de bajo Grado ( 30-300mg/ día)
Identifica a aquellos pacientes con riesgo de DKD (Enfermedad
Renal Diabética)
Riesgo CV, en pacientes diabéticos como no diabéticos
‘Niveles submicroalbuminúricos ( albuminuria 2-30 mg/ día
incrementan el riesgo CV, correlacionando con el grado de
excreción de albúmina 1,2,1

1-Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals.
JAMA 2001
2-Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE Study.
Ann Intern Med 2003
3-Low-grade albuminuria and the risks of hypertension and blood pressure progression. Circulation
2005.
MÉTODOS DE RECOLECCIÓN PARA
DETERMINACIÓN DE MICROALBUMINURIA
 Orina de 24 hs
 La


medición simultánea permite calcular el clearance (mg / 24
hs)
Horaria
 Durante una fracción de tiempo, (4 hs, nocturna) g/min
Muestra aislada
 Se sugiere la medición de albuminuria / creatininuria g / mg
creatininuria
20 - 200 g / min
30 – 300 mg / 24 HORAS
VALORES DE
MICROALBUMINURIA
¿ES SUFICIENTE?
ALBUMINURIA / CREATININURIA
30 - 300 g / mg
( 3. 5 mg/ mmol MUJERES- 2. 5 mg/ mmol HOMBRES)
NEFROPATÍA DIABÉTICA
Factores que alteran la microalbuminuria




Infección urinaria
Flujo vaginal
Crisis hipertensiva
Diabetes descompensada






Insuficiencia cardiaca
Fiebre
Ingesta aumentada
proteínas
Hematuria
Drogas
Ejercicio
Proteinuria riesgo para mortalidad
en pacientes con diabetes tipo 2
Sobrevida (toda causa
de muerte)
1.0
Normoalbuminuria
(n=191)
0.9
Microalbuminuria
(n=86)
0.8
0.7
Macroalbuminuria
(n=51)
0.6
0.5
0
1
2
p < 0.01 normoalbuminuria vs microalbuminuria
p < 0.001 normoalbuminuria vs macroalbuminuria
p < 0.05 microalbuminuria vs macroalbuminuria
3
4
5
6 años
Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309
.


Fórmula MDRD modificada
 TFG (ml . min1 1.73 m2)=186 x [cr. S mg/dl)1.154 x edad
(años)0.203 (0.742 si es mujer) x (1.210 si es Afro
Americano)].
 Mas recomendada para cálculo de función renal
Cockroft- Gault:
 [ 140-edad (años) ] x Peso Kg/ 72 x Cr.s (mg/dl) x(0.85 si es
mujer)
Monitoreo de la FR

Parámetro utilizado para monitoreo de la Función Renal tanto en
pacientes microalbuminúricos como macroalbuminúricos:
TFG
 Pacientes con Microalbuminuria-------Estables o caída de FG
 DBT tipo 1 macroalbuminuricos--------1.2ml/ mes ( sin
intervenciones terapéuticas)
 DBT tipo 2---caída del FG más variable (0.5ml/ min/ mes)
 Pacientes con más rápida caída del FG-----DKD más
avanzada y peor control metabólico
Progresión de la IRC: Naturaleza altamente variable
J. Clin. Invest. 116:288–296 (2006). G. Remuzzi
Consideraciones especiales

Nefropatía Diabética sin proteinuria?
 DBT 1 y 2 caída del FG c/ UAE Normal( excreción de
Albúmina Urinaria)---Mujeres, HTA, Retinopatía, DBT
larga data
Nonalbuminuric Renal Insufficiency in Type 2 Diabetes
Richard J MacIsaac; Con Tsalamandris; Sianna Panagiotopoulos; Trudy J Smith; ...
Diabetes Care; Jan 2004
BIOPSIA EN PACIENTES CON DIABETES
MELLITUS
¿CUANDO?
Proteinuria sin retinopatía
 Proteinuria de aparición aguda
 Insuficiencia renal aguda
 Disminución brusca de la función sin causa aparente
 Insuficiencia renal sin proteinuria
 Hematuria

National Kidne Foundation practice guidelines for
chronic kidney disease: evaluation, classification,
and stratification.

Derivación al Nefrólogo co FG de 30 ml/ min 1.73m2, ya
que existe evidencia de mejoría en morbimortalidad
cuando el paciente ingresa a terapia de Reemplazo Renal
. Ann Intern Med 139:137–147, 2003
Comorbilidades




Retinopatía:
Frecuentemente presente
Estudios prospectivos muestran que es un predictor de
desarrollo tardío de Nefropatía
Retinopatía es probablemente un marcador de riesgo y no un
factor de riesgo en sí mismo, considerando que las
complicaciones microvasculares comparten determinantes
comunes.(mal control glicémico, HTA, dislipemia).
1- Risk factors for microalbuminuria and macroalbuminuria in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2002
2- Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in patients with non-insulin dependent diabetes
mellitus: prospective, observational study. BMJ 1997


Neuropatía autonómica y periférica
Enfermedad CV:




Enfermedad Coronaria
Enfermedad Carotídea
Enfermedad Vascular periférica
Nefropatía Isquémica: Estenosis de la arteria renal crítica, puede
presentarse en 17% de los pacientes con HTA y DBT tipo 2
Tratamiento Multifactorial Agresivo:








Control Glucémico estricto
Descenso de TA
Descenso de albuminuria
Tratamiento de la Anemia
Tratamiento agresivo de Dislipemia
Tratamiento agresivo del Hiperparatiroidismo
Abandono del hábito tabáquico
Pérdida de peso y ejercicio
Prevención: pacientes Normoalbuminúricos




Glucemia
Control Intensivo de Glucemia
Demostró Disminución de Riesgo para Manifestaciones
clínicas y estructurales renales en diabetes 1 y 2
Iniciar precozmente para prevenir el desarrollo de
microalbuminuria
OBJETIVO
 HbA1c< 7
HbA1c %
Glucosa plasmática media
(mg/dl)
6
126
7
154
8
183
9
212
10
240
11
269
12
298
La HbA1c no es útil en dialisis
¿ promedio debería ser 170 mg/dL?



Diabetes Control and Complications
Trial DCCT:

Efecto del tratamiento intensivo en el desarrollo y progresión de las
complicaciones en diabetes mellitus 1993:

Redujo la incidencia de Microalbuminuria en un 39% (1)
Resultados a largo plazo del Estudio de Kumamoto en el
control óptimo de la Diabetes en DBT tipo 2 (3)
UKPD :

Control glucémico Intensivo con Sulfoniureas o insulina comparado con
terapia convencional y riesgo de complicaciones en DBT 2 Reducción de
un 30% de Microalbuminuria (2)
1- N Engl J Med, 1993
2- Lancet 352: 1998
3.Diabetes Care 2000
DIABETES TIPO 2
AUMENTO RIESGO DE COMPLICACIONES ASOCIADAS CON
AUMENTO DE 1 % DE LA HbA1c (30mg/dL)
EVENTOS
AUMENTO DEL RIESGO
DE EVENTOS ( % )
MUERTE RELACIONADA
CON DIABETES
21
INFARTO MIOCARDIO
ENF. VASCULAR PERIFERICA
ENF. MICROVASCULAR
EXTRACCIÓN DE CATARATAS
14
43
37
19
Prevalencia anual microalbuminuria
28g/min o 40mg/24h
Microalbuminuria
 28g/min(40mg/24h)
25
p<0.001
20
15
Incidencia
acumulada%
Prevalencia %
25 Log –Rank p<0.001
10
5
20
15
convencional
10
5
intensivo
0
0
DCCT 1- 2
Cierre
3- 4
5- 6
año
EDIC
Intensivo
convencional
1-2
7- 8 n en riesgo 7-8
Convencional 586
480
Intensivo
626
576
3-4
5-6
545
509
609
586
JAMA2003;290:16:2159-216
JAMA2003;290:16:2159-21
JAMA2003;290:16:2159-2167
Prevalencia anual albuminuria
>208g/min o 300mg/24h
EDIC
ALBUMINURIA  208g/min
(300mg/24h)
25
p<0.01
Incidencia acumulada%
Prevalencia %
20
12
Log –Rank p<0.001
10
15
10
5
0
DCCT 1- 2
Cierre
3- 4
5- 6
año
EDIC
Intensivo
convencional
8
convencional
6
4
intensivo
2
0
1-2
años
Convencional 653
607
Intensivo
666
658
7- 8n en riesgo
3-4
5-6
643
615
661
660
7-8
JAMA2003;290:16:2159-216
Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes
The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group*





Randomized study, 10,251 patients (mean age, 62.2 years) with a
median glycated hemoglobin level of 8.1%
assigned to receive intensive therapy (targeting a glycated
hemoglobin level below 6.0%) or standard therapy (targeting a
level from 7.0 to 7.9%).
38% were women, and 35% had had a previous cardiovascular
event.
Primary outcome was a composite of nonfatal myocardial
infarction, nonfatal stroke, or death from cardiovascular causes.
The finding of higher mortality in the intensive-therapy
group led to a discontinuation of intensive therapy after a
mean of 3.5 years of follow-up.
Conclusions


As compared with standard therapy, the use of intensive
therapy to target normal glycated hemoglobin levels for 3.5
years increased mortality and did not significantly reduce
major cardiovascular events.
These findings identify a previously unrecognized harm of
intensive glucose lowering in high-risk patients with type 2
diabetes.
N Engl J Med 2008
Intensive Blood Glucose Control and Vascular
Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes
The ADVANCE Collaborative Group*

Randomly assigned 11,140 patients with type 2 diabetes to
undergo either standard glucose control or intensive glucose
control, defined as the use of gliclazide (modified release) plus
other drugs a required to achieve a glycated hemoglobin value
of 6.5% or less.

Primary end points were composites of major
macrovascular events (death from cardiovascular causes,
nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke) and majo
microvascular events (new or worsening nephropathy or
retinopathy), assessed both jointly and separately
NEJM 2008
Results

5 years of follow-up, the mean glycated hemoglobin level
was lower in the intensive-control group (6.5%) than in the
standard-control group (7.3%).

Intensive control reduced the incidence of combined major
macrovascular and microvascular events (18.1%, vs. 20.0%; P
= 0.01), as well as that of major microvascular events (9.4%
vs. 10.9%; P = 0.01), primarily because of a reduction in the
incidence of nephropathy (4.1% vs. 5.2%; P = 0.006), with no
significant effect on retinopathy (P = 0.50).

There were no significant effects of the type of glucose control
on major macrovascular events
Veterans Affairs Diabetes Trial VADT






Pacientes de alto Riesgo, seguimiento 6 años
1791 pacientes diabéticos tipo 2 no controlados con insulina o
dosis máxima de hipoglucemiantes orales
Media HbA1c 9.4%Puntos Finales Primarios: Eventos CV ( IM, Muerte CV,
Hospitalización por IC, Revascularización, amputación)
Más moertes CV en la rama Intensiva no estadísticamente
significativa
Los resultados primarios del VADT no mostraron que el
control intensivo de la glucemia tuvieran efecto
estadísticamente significativo en la reducción de eventos
cardiovasculares mayores asociados con diabetes.
OBJETIVOS DE TRATAMIENTO
HbA1c
<7%
Glucemia preprandial
Glucemia postprandial
HbA1c 2 - 4 anuales
RIESGO
VASCULAR
HbA1c (%)
BAJO
 6.5
Glucemia (mg/dL)
Ayuno/preprandial
Postprandial
< 110
< 135
70 - 130 mg/dL
180 mg/dL
Automonitoreo
MACRO
VASCULAR
> 6.5
 110
 135
MICRO
VASCULAR
> 7.5
> 125
> 160
European Policy Group IDF 1999
NO SE INCLUYERON PACIENTES
CON INSUFICIENCIA RENAL AVANZADA
HTA



Aproximadamente 70%-80% de los pacientes Diabéticos tipo 2
son HTA o presentan una alteración en el perfil circadiano de
TA al momento del diagnóstico
Diabetes tipo 1 presentan 40% HTA
Tanto la HTA como la alteración del ritmo circadiano
correlacionan fuertemente con la presencia de albuminuria y son
predictores de eventos renales y cardiovasculares.

The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)
BMJ 317: 703-713, 1998.



Examino el impacto del estricto control de la PS sobre las
complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes tipo 2.
El estricto control de la PS, independiente de la droga
utilizada, se asocio a una reducción del 37% en el desarrollo
de
complicaciones
microvasculares
(incluyendo
nefropatía). Fue incluso mayor que el efecto obtenido con el
estricto control de la glucemia.
La reducción en la aparición de microalbuminuria a los 6 años
fue del 29%.

Diabetes Tipo 2 , IECA y ARB disminuyeron riesgo de
Nefropatía (1,2) y redujeron eventos CV (3)
1-Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan
Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against
atenolol. Lancet 2002
2-Use of enalapril to attenuate decline in renal function in normotensive, normoalbuminuric
patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1998
3-Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes
mellitus: results of the HOPE study and MICRO- HOPE substudy. Lancet 2000
Efectos de los antagonistas cálcicos sobre la proteinuria
en nefropatía diabética y no diabética




Revisión de los trabajos controlados randomizados desde 1986, al
menos con 6 meses de seguimiento, comparando el efecto sobre la
PS y la proteinuria de los Antagonistas cálcicos dihidropiridinicos
(ACD) y no dihidropiridinicos (ACND):
Similar eficacia en el control de la PS.
Los ACD aumentaron la proteinuria +2% y los ACND la
disminuyeron -30%, independientemente de la presencia o ausencia
de diabetes.
Los ACND, solos o en combinación con IECA o BRA, son los
agentes preferidos para controlar la PS en los pacientes hipertensos
con proteinuria.
(Bakris G et al. Kidney I , Vol. 65 (2004), pp. 1991-2002.).
RENOPROTECTIVE EFFECT OF THE ANGIOTENSIN-RECEPTOR
ANTAGONISTIRBESARTAN IN PATIENTS WITH NEPHROPATHY DUE
TO TYPE 2 DIABETES

IDNT



1715 pacientes diabéticos con proteinuria > 900 mg. /Día,
randomizados a Irbesartan (I), amlodipina o placebo.
El riesgo relativo de duplicar la Creatinina sérica fue 30%
menor con I que con placebo (P= 0,003) y 37% menor con I
que con amlodipina (P= 0.001).
Estos resultados se mantuvieron aún después de ajustar la PS.
Lewis et al: NEJM 345:851 - 860, 2001.
THE EFFECT OF IRBESARTAN ON THE DEVELOPMENT OF
DIABETIC NEPHROPATHY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES

IRMA 2



Examino el efecto del Irbesartan en pacientes diabéticos tipo
2 (n= 590) con HTA y microalbuminuria.
Período de Seguimiento 2 años
Se observo una reducción del 70% en el riesgo de progresión
de microalbuminuria a proteinuria franca con 300 mg./Día de
Irbesartan.
Parving HH et al: NEJM 345:851-860, 2001.
P=0.08
P<0.001
EFFECTS OF LOSARTAN ON RENAL AND CARDIOVASCULAR
OUTCOMES IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND
NEPHROPATHY

RENAAL 1513 pacientes con nefropatía diabética tipo 2
y proteinuria > 500 mg./Día, randomizados a recibir
Losartan (L) o placebo, junto a medicación
antihipertensiva estandar.


El grupo L tuvo un 25% menos de duplicación de la
creatinina sérica y un 28% menos en alcanzar la IRC terminal.
Morbi-Mortalidad CV fue similar en ambos grupos
Brenner et al: NEJM 345: 861-869, 2001.
RENAAL: % DE DUPLICACION DE LA CR SERICA, IRCT Y MUERTE
Losartan versus placebo
Control Intensivo de la TA y bloqueo del SRA



Diabetes tipo 1 y 2, numerosos estudios demostraron que el
tratamiento antihipertensivo, INDEPENDIENTEMENTE de
la droga utilizada produjo efecto beneficioso sobre la
microalbuminuria (1)
El bloqueo del SRA con IECA o ARB confiere beneficio
adicional Sobre la función renal, efecto renoprotector
Independiente de la TA(1,2)
El uso de IECA o ARB es recomendado como terapia de
primera línea para diabetes tipo 1-2 con microalbuminuria,
aún estando normotensos
1-Use of enalapril to attenuate decline in renal function in normotensive, normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus: a
randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1998
2-Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and
MICRO- HOPE substudy. Lancet 2000
PRESIÓN SISTÓLICA / DIASTÓLICA
< 130 / 80 mmHg
PROTEINURIA > 1 gr / 24 HORAS
< 125 / 75 mmHg
LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES AT I
= O

INHIBIDORES DE LA ECA
RENAL
??
CARDIOVASCULAR
¿ES SUFICIENTE?
Angiotensin-Receptor Blockade versus Converting–Enzyme
Inhibition in Type 2 Diabetes and Nephropathy






Prospectivo Multicéntrico Randomizado Doble Ciego
250 pacientes DBT 2 y Nefropatía Incipiente
Seguimiento: 5 años
Asignados a Telmisartán (80 mg/ día) vs Enalapril (20mg/
día)
Punto final primario: Cambios en el FG
Conclusiones: El telmisartán no fue inferior al enalapril
NEngl J Med 2004;351:1952-1961
Basal
100
Seguimiento 5 años
Telmisartan
0
Filtrado glomerular
ml/min/1.73m2
90
p = ns
80
-2
-4
70
-6
60
-8
50
-12
30
-14
20
-16
10
-20
Cambio del FG
ml/min/1.73m2
Basal -1
5 años
1–2
enalapril
2–3
-2
-4
-6
-8
-14.8
-18
Telmisartan
0
p = ns
-10
40
0
2
enalapril
CAMBIOS ANUALES
-17.9
Cambio del FG
ml/min/1.73m2
3–4
4–
DETAIL STUDY
IECA vs AT1
250 con diabetes tipo 2
120 telmisartan (80mg)
130 enalapril (20mg)
Filtrado con iohexol
Telmisartan
Enalapril Albuminuria basal 11-999 ug/min
Creatinina <1.6 mg/dl HbA1c < 12%
Abandono  25%
-10
NEngl J Med 2004;351:1952-1961
IECA y riesgo a largo plazo de IRCT en la diabetes.





La incidencia de IRCT en los diabéticos ha continuado
aumentando, a pesar del uso cada vez mayor de IECA.
6102 diabéticos, seguidos desde 1982 hasta 1997. 108
desarrollaron IRCT.
Los IECA no parecen disminuir el riesgo de desarrollar IRCT, a
largo plazo.
En relación al uso de tiazidas, el riesgo ajustado de desarrollar
IRCT fue de 2.5 para los IECA, 0.8 para los betabloqueantes y
0,7 para los antagonistas cálcicos.
El incremento del riesgo fue mas pronunciado después de tres
años de seguimiento.(RR 4.2 luego de los tres años)
Kidney I (2006) 69, 913-919
Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in
patients with hypertension, microalbuminuria, and non insulindependent
diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study.

Candensartán (16 mg) y lisinopril 20 mg/ día fueron más
efectivos en reducir la TA y la UAE en pacientes HTA con DBT
2 que las drogas no combinadas
BMJ 321:1440–1444, 2000
¿ BLOQUEO DUAL?
ESTUDIO CALM: Diabetes tipo 2 - hipertensión – microalbuminuria - reducción
ajustada media de la presión diastólica y de la microalbuminuria – seguimiento 24
semanas
CANDESARTAN
LISINOPRIL
COMBINADO
n
66
64
67
PRESION DIASTOLICA mmHg
10.4
10.7
16.3
ALBUMINA/ CREATINURIA %
24
39
50
Ajustada : centro, tratamiento, valores basales, peso, cambios de presión diastólica p
< 0.001
CALM 12 BJM
2000
ANGIOTENSINA II
Aumento la
infiltración y
activación de
macrófago
Proteinuria
Aumento de TGF
matriz extracelular
Aumento presión
intraglomerular
Aumento
citoquinas
Exposición estiramiento
célula mesangial y endotelial
Aumento
PAI-1
Aumenta la
aldosterona
Disminución
matriz extracelular
Acumulación
matriz extracelular
Inflamación
Injuria directa
célula glomerular
FIBROSIS GLOMERULAR - TUBULOINTERSTICIAL
ALDOSTERONA
ESTIMULA
PAI
INHIBE
Aumento
unión de AII
a los A1T
Influjo NA+
músculo
liso vascular
Síntesis
colágeno I
por fibroblastos
Síntesis de ON
Captación
noradrenalina
músculo liso
vascular
¿ SU INHIBICIÓN ?
¿MEJORA LA NEFROPATIA?
Endocrinology 2000;141:3871-38
Effectiveness of aldosterone blockade in
patients with diabetic nephropathy.


La combinación de espironolactona con IECA fue más efectivo
en reducir la UAE y la TA en pacientes con DBT 2 micro y
macroalbuminúricos
Tratamiento útil en pacientes con “Escape de Aldosterona” el
cual fue detectado en 40% de los pacientes con nefropatía
temprana
Hypertension 41:64–68, 2003
200
Sistólica
Diastólica
180
index masa ventricular
izquierda (gr/ m2)
160
Presión arterial mmhg
140
120
100
80
60
40
160
*
140
120
100
80
60
40
450
20
20
400
0
0
PRE
350
PRE
POST
POST
*
300
250
Pacientes Tipo 2
n 18 – 25 mg
Microalbuminuria/200
creatinuria (mg/g)150
espironolactone
100
50
0
Sato A H 2003;41:64-68
PRE
POST
*p <0.05 vs BASAL




Para alcanzar el objetivo de TA en estos pacientes se
requieren 3 a 4 drogas antihipertensivas
Más importante alcanzar el objetivo tensional que la droga
en particular
Drogas Iniciales: IECA-ARB
Terapia Combinada
CONTROL DE LA MICROALBUMINURIA
Normotenso
IECA – AT1
Hipertenso
IECA – AT1
+
Agregar medicación
Objetivo
Comenzar con dosis baja
Control a los tres meses
Reevaluar dosis
< 130- 80 mmHg
Proteinuria (1gr /
24horas)
<125- 75 mmHg
ANGIOTENSINA II
LIPOPROTEINAS
STRESS OXIDATIVO
HIPERTENSIÓN GLOMERULAR
SOBRECARGA
TUBULAR
LIPOPROTEÍNAS
PERMEABILIDAD
GLOMERULAR
ACUMULACIÓN LÍPIDOS
MESANGIALES
INFILTRACIÓN MACRÓFAGOS
CITOKINAS
ACUMULACIÓN MATRIZ
INJURIA GLOMÉRULO TUBULOINTERSTICIAL
TGF
metabólico
OBJETIVO
TRATAMIENTO
CON DIABETES
CON DIABETES E IRC
Glucemia ayuno /
postprandial
90-130 / 180 mg / dl
(IDF 70-100 /
135mg/dl)
ADA y IDF
NO incluyó a los IRC
HbA1c / frecuencia
<7%
(<6.5% IDF) 2 - 4 anual
altera sus valores
Automonitoreo
+++++
+++++++++++++++
Triglicéridos (ADA)
< 150 mg / dl
HDL c (ADA)
> 40 (h) > 50 (m) mg /
dl
LDLc (ADA y NCEP)
< 100 mg / dl
< 70 opcional mg/dl
Triglicérido  200mg/ dL
(NCEP )
No HDL = (CTHDLc) =
130 mg/dL
NCEP y ADA no diferenció los IRC
Igual NKF
Igual NKF
NEFROPATÍA INCIPIENTE
EL PLAN DE ALIMENTACIÓN NO DIFIERE
DE EL DEL PACIENTE DIABÉTICO SIN COMPLICACIONES
CONTROL METABÓLICO INTENSIFICADO
GLUCÉMICO – LIPÍDICO - PRESIÓN ARTERIAL
INGESTA NORMOPROTEICA CONTROLADA 0.8gr/kg/dia
NEFROPATÍA CLÍNICA
Macroproteinuria asintomática
Síndrome nefrótico
Deterioro progresivo de la función renal
NEFROPATÍA CLÍNICA AVANZADA
Deterioro de la función renal
Filtrado glomerular < 30 ml/min
INGESTA
PROTEICA
Aumenta la
proteinuria
Aumenta el riesgo de
progresión
INGESTA
PROTEICA
¿Aumenta el riesgo
de desnutrición ?
Enlentece la
progresión
Tabaquismo

Los efectos adversos del tabaquismo en Enfermedades
Renales en Diabéticos y no Diabéticos están establecidos.


Pacientes con Diabetes tipo 2 tabaquistas tienen > riesgo de
microalbuminuria y una tasa de progresión a ESRD más rápida
En DBT tipo 1 existe evidencia de progresión más lenta en la
pérdida de la función renal con el abandono del hábito tabáquico
FUMADOR
NO FUMADOR
0
4
-0,1
3,5
-0,2
-0,3
n 20
-0,4
-0,5
-0,6
-0,7
-0,8
n13
Aumento de albuminuria/
Creatininuria Ratio
Declinación del filtrado glomerular
mL/ min/ mes
CIGARRILLO Y PROGRESIÓN NEFROPATÍA
n 20
3
2,5
2
1,5
n 13
1
0,5
0
FUMADOR
NO FUMADOR
p<0.001
fumadores vs no fumadores
Pacientes con diabetes tipo 2- Seguimiento : ~ 61- 65 meses
Creatinina < 1.2-1.4 mg/dL - IECA TA < 125-75 mmHg
AJKD2002;39:2:
OBJETIVO TRATAMIENTO
CON DIABETES
CON DIABETES E IRC
Glucemia ayuno / postprandial
90-130 / 180 mg / dl
(IDF 70-100 / 135mg/dl)
ADA y IDF
NO incluyó en sus objetivos a los IRC
HbA1c / frecuencia
< 7 % (<6.5% IDF) 2 - 4
anual
altera sus valores (anemia carbamila)
Automonitoreo
Colabora en el control
único elemento de control
Presión
< 130 / 80 mm Hg
< 130 / 80 mm Hg
Presión = con Proteinuria > 1 gr
< 125 / 75 mm Hg
< 125 / 75 mm Hg
Lípidos (ADA) Triglicéridos
< 150 mg / dl
NCEP y la ADA no diferenció los IRC
Lípidos (ADA) HDL colesterol
> 40 (h) > 50 (m) mg / dl
Lípidos (ADA y NCEP) LDL
< 100 (< 70 opcional)
mg/dl
Igual NKF
No HDL = (CT- HDLc)
=
130 mg/dL
Igual NKF
Lípidos NCEP
Triglicérido  200mg/ dL
Peso
Razonable  ideal
???????
Fumar
No
No
Realizar actividad física
Si
Si ¿ Cuál?
Microalbuminuria /proteinuria
Disminuir
Disminuir
DERIVACIÓN AL NEFRÓLOGO

Con creatinina de 1.5 mg/dl y 1.3 mg/dl o clearence de
creatinina 50 ml/min

Con nefropatía clínica avanzada < 30ml/min la atención debe
ser coordinada por el nefrólogo
elección de modalidad de tratamiento sustitutivo
 confección de acceso con 20 ml/ min
 ingreso a diálisis con 15ml/ min
 ingesta proteica espontánea menor de 0.6g/ kg/día

MUCHAS GRACIAS!
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