Stuart J Connolly et al.
RE-LY
RANDOMIZED EVALUATION OF
LONG-TERM ANTICOAGULATION THERAPY
ANA GARCÍA CAMPOS. MIR IV Cardiología
Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
ANA GARCÍA CAMPOS
29 octubre 2009
DABIGATRÁN ETEXILATO
PROFÁRMACO
(inactivo)
ESTERASA
SÉRICA
DABIGATRÁN
FÁRMACO
(activo)
•Inhibidor de la Trombina directo,
no peptídico, potente, competitivo
y reversible.
DABIGATRÁN
•Pico plasmático: 0,5-2 horas
•Vida media: 12-17 horas
•Excreción renal 80%
•Biodisponibilidad 6,5%
•DOSIS FIJA
•SIN MONITORIZACIÓN
FIBRILACIÓN AURICULAR
•MUY FRECUENTE
•Frecuencia aumenta con edad
•Asociada con ICTUS
•Mortalidad
•2/3  prevención con AC
ESTABLECER LA NO
INFERIORIDAD DE
DABIGATRÁN FRENTE A
WARFARINA
Ensayo clínico aleatorizado, en fase 3,
abierto, prospectivo, multicéntrico
(951 centros en 44 países), con evaluación
ciega de todos los objetivos.
18.113 pacientes
INCLUSIÓN
• FA documentada (6 meses previos)
• Y al menos uno de los siguientes:
–
–
–
–
–
Ictus, AIT o embolismo sistémico previo
FEVI <40%
Síntomas de IC
Edad ≥ 75 años
Edad ≥ 65 años y uno de los siguientes:
• DM a tratamiento
• Enf arterial coronaria documentada
• HTA a tratamiento médico
• Edad >18 años y Consentimiento escrito
EXCLUSIÓN
• CARDIOPATÍA previa:
– Valvulopatía significativa
– Prótesis valvular mecánica…
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Situaciones con riesgo elevado de sangrado
Contraindicación para Warfarina
Necesidad de anticoagulación (no FA)
Ictus en los 14 días previos
Insuficiencia renal grave (Cl Crea <30ml/min)
Embarazo
Edocarditis infecciosas
Hepatopatía activa
Anemia o trombocitopenia
FA con ≥ 1 factor de riesgo
Ausencia de contraindicaciones
18113 pacientes
22/12/05 – 15/12/07
R
Warfarina
1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2.0-3.0)
N=6022
ABIERTO
Dabigatran etexilato
110 mg / 12h
N=6015
Dabigatran etexilate
150 mg / 12h
N=6076
CIEGO
SEGUIMIENTO
- Mínimo: 1 año
- Máximo: 3 años
- Medio: 2 años
Última visita:
15/12/08 – 15/03/09
• Visitas de seguimiento:
–
–
–
–
A los 14 días
Al mes
A los 3 meses y cada 3 meses durante el 1º año
Cada 4 meses hasta el final
• PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA:
– Cada mes el primer año
– Tras 6 meses se decidió sólo visitas programadas.
OBJETIVOS
• OBJETIVO PRIMARIO  Ictus o embolismo sistémico.
• OBJETIVO PRIMARIO DE SEGURIDAD  Hemorragia mayor
• BENEFICIO CLÍNICO NETO Combinación de ictus,
embolismo sistémico, embolismo pulmonar, infarto de
miocardio, muerte y hemorragia mayor.
• OBJETIVOS SECUNDARIOS  ictus, embolismo sistémico y
muerte
• OTROS OBJETIVOS  Infarto de miocardio, embolismo
pulmonar, ataque isquémico transitorio y hospitalización
CARACTERÍSTICAS BASALES
Grupos
1) Dabigatran
110 mg
Media
n
6015
Edad (años)
Peso (kg)
Tensión Arterial Sistólica (mmHg)
Tensión Arterial Diastólica (mmHg)
CHADS2 score
71,4
82,9
130,8
77,0
2,1
SD
2) Dabigatran 150
mg
Media
SD
6076
8,6
19,9
17,5
10,6
1,1
71,5
82,5
131,0
77,0
2,2
3) Warfarina
Media
SD
6022
8,8
19,4
17,6
10,6
1,2
71,6
82,7
131,2
77,1
2,1
8,6
19,7
17,4
10,4
1,1
CARACTERÍSTICAS BASALES
Grupos
n
Sexo masculino
Ictus o AIT previo
Infarto de miocardio previo
Insuficiencia cardiaca
Diabetes mellitus
Hipertensión arterial
Uso prolongado de antagonisas vit K previo
Tipo de fibrilación auricular
Persistente
Paroxística
Permanente
CHADS2 score
0ó1
2
3-6
Tratamientos en uso al inicio del estudio
Aspirina
ARA2 o IECA
Betabloqueantes
Amiodarona
Estatinas
Inhibidores de la bomba de protones
Antagonistas receptor H2
1) Dabigatran 110 mg
n
%
6015
3865
1195
1008
1937
1409
4738
3011
n = 6011
1950
1929
2132
n = 6014
1958
2088
1968
n = 6013
2404
3987
3784
624
2698
812
225
2) Dabigatran 150 mg
n
%
6076
64,3%
19,9%
16,8%
32,2%
23,4%
78,8%
50,1%
3840
1233
1029
1934
1402
4795
3049
n = 6075
32,4%
1909
32,1%
1978
35,5%
2188
n = 6076
32,6%
1958
34,7%
2137
32,7%
1981
n = 6075
40,0%
2352
66,3%
4053
62,9%
3872
10,4%
665
44,9%
2667
13,5%
847
3,7%
241
3) Warfarina
n
%
6022
63,2%
20,3%
16,9%
31,8%
23,1%
78,9%
50,2%
3809
1195
968
1922
1410
4750
2929
n = 6021
31,4%
1930
32,6%
2036
36,0%
2055
n = 6022
32,2%
1859
35,2%
2230
32,6%
1933
n = 6017
38,7%
2442
66,7%
3939
63,7%
3719
10,9%
644
43,9%
2673
13,9%
832
4,0%
256
63,3%
19,8%
16,1%
31,9%
23,4%
78,9%
48,6%
32,1%
33,8%
34,1%
30,9%
37,0%
32,1%
40,6%
65,5%
61,8%
10,7%
44,4%
13,8%
4,3%
OBJETIVOS DE EFICACIA
DABIGATRAN 110 mg vs WARFARINA
Grupos
Dabigatran 110
mg (n=6015)
Dabigatran 150
mg (n=6076)
Warfarina
(n=6022)
RR
Eventos
IC 95%
NNT (1/(%F- RA (IF-IP) RRR (IFIP/IP)
%P)
valor P
n
%/año
n
%/año
n
%/año
182
1,53%
134
1,11%
199
1,69%
<0,001
0,91(0,74-1,11) noinferioridad;
0,34
625
-0,2%
-9,5%
171
1,44%
122
1,01%
185
1,57%
0,92 (0,74-1,13)
0,41
769
-0,1%
-8,3%
- Hemorrágico
14
0,12%
12
0,10%
45
0,38%
0,31 (0,17-0,56)
<0,001
385
-0,3%
-68,4%
- Isquémico o no especificado
159
1,34%
111
0,92%
142
1,20%
1,11 (0,89-1,40)
0,35
714
0,1%
11,7%
- No incapacitante
60
0,50%
44
0,37%
69
0,58%
0,86 (0,61-1,22)
0,40
1250
-0,1%
-13,8%
- Incapacitante
112
0,94%
80
0,66%
118
1,00%
0,94 (0,73-1,22)
0,65
1667
-0,1%
-6,0%
Infarto de miocardio
86
0,72%
89
0,74%
63
0,53%
1,35 (0,98-1,87)
0,07
526
0,2%
35,8%
Embolismo pulmonar
14
0,12%
18
0,15%
11
0,09%
1,26 (0,57-2,78)
0,56
3333
0,0%
33,3%
Hospitalización
2311
19,40%
2430
20,20%
2458
20,80%
0,92 (0,87-0,97)
0,003
71
-1,4%
-6,7%
Muerte de causa vascular
289
2,43%
274
2,28%
317
2,69%
0,90 (0,77-1,06)
0,21
385
-0,3%
-9,7%
Muerte de cualquier causa
446
3,75%
438
3,64%
485
4,13%
0,91 (0,80-1,03)
0,13
263
-0,4%
-9,2%
Ictus o embolismo sistémico
Ictus
OBJETIVOS DE EFICACIA
Dabigatran 150 mg vs Warfarina
Grupos
Dabigatran
110 mg
(n=6015)
Dabigatran
150 mg
(n=6076)
Warfarina
(n=6022)
RR
Eventos
n
182
%/año
1,53%
n
134
%/año
1,11%
n
199
Ictus o embolismo sistémico
Ictus
- Hemorrágico
- Isquémico o no
especificado
171
14
159
- No incapacitante
60
- Incapacitante
112
Infarto de miocardio
86
Embolismo pulmonar
14
Hospitalización
2311
Muerte de causa vascular
289
Muerte de cualquier causa
446
1,44%
0,12%
1,34%
0,50%
0,94%
0,72%
0,12%
19,40%
2,43%
3,75%
122
12
111
44
80
89
18
2430
274
438
1,01%
0,10%
0,92%
0,37%
0,66%
0,74%
0,15%
20,20%
2,28%
3,64%
185
45
142
69
118
63
11
2458
317
485
IC 95%
NNT
(1/(%F%P)
valor P
%/año
RA (IF- RRR (IFIP)
IP/IP)
<0,001
1,69% 0,66(0,53-0,82) noinferiorid
ad; <0,001
172
-0,6%
-34,3%
1,57%
179
-0,6%
-35,7%
357
-0,3%
-73,7%
357
-0,3%
-23,3%
476
-0,2%
-36,2%
294
-0,3%
-34,0%
476
0,2%
39,6%
1667
0,1%
66,7%
167
-0,6%
-2,9%
244
-0,4%
-15,2%
204
-0,5%
-11,9%
0,38%
1,20%
0,58%
1,00%
0,53%
0,09%
20,80%
2,69%
4,13%
0,64
0,26
0,76
0,62
0,66
1,38
1,61
0,97
0,85
0,88
(0,51-0,81)
(0,14-0,49)
(0,60-0,98)
(0,43-0,91)
(0,50-0,88)
(1,00-1,91)
(0,76-3,42)
(0,92-1,03)
(0,72-0,99)
(0,77-1,00)
<0,001
<0,001
0,03
0,01
0,005
0,048
0,21
0,34
0,04
0,051
OBJETIVOS DE EFICACIA
DABIGATRAN 150 mg vs DABIGATRAN 110 mg
Grupos
Dabigatran 110
mg (n=6015)
Dabigatran 150
mg (n=6076)
Warfarina
(n=6022)
RR
Eventos
IC 95%
NNT
(1/(%F%P)
valor P
RA (IF-IP) RRR (IFIP/IP)
n
%/año
n
%/año
n
%/año
182
1,53%
134
1,11%
199
1,69%
0,73(0,58-0,91)
0,005
238
-0,4%
-27,5%
171
1,44%
122
1,01%
185
1,57%
0,70 (0,56-0,89)
0,003
233
-0,4%
-29,9%
- Hemorrágico
14
0,12%
12
0,10%
45
0,38%
0,85 (0,39-1,83)
0,67
5000
0,0%
-16,7%
- Isquémico o no especificado
159
1,34%
111
0,92%
142
1,20%
0,69 (0,54-0,88)
0,002
238
-0,4%
-31,3%
- No incapacitante
60
0,50%
44
0,37%
69
0,58%
0,72 (0,49-1,07)
0,10
769
-0,1%
-26,0%
- Incapacitante
112
0,94%
80
0,66%
118
1,00%
0,70 (0,53-0,94)
0,02
357
-0,3%
-29,8%
Infarto de miocardio
86
0,72%
89
0,74%
63
0,53%
1,02 (0,76-1,38)
0,88
5000
0,0%
2,8%
Embolismo pulmonar
14
0,12%
18
0,15%
11
0,09%
1,27 (0,63-2,56)
0,50
3333
0,0%
25,0%
Hospitalización
2311
19,40%
2430
20,20%
2458
20,80%
1,06 (1,00-1,12)
0,04
125
0,8%
4,1%
Muerte de causa vascular
289
2,43%
274
2,28%
317
2,69%
0,94 (0,79-1,11)
0,44
667
-0,2%
-6,2%
Muerte de cualquier causa
446
3,75%
438
3,64%
485
4,13%
0,97 (0,85-1,11)
0,66
909
-0,1%
-2,9%
Ictus o embolismo sistémico
Ictus
OBJETIVOS DE SEGURIDAD
DABIGATRAN 110 mg vs WARFARINA
Grupos
Dabigatran
110 mg
(n=6015)
Dabigatran
150 mg
(n=6076)
Warfarina
(n=6022)
RR
Eventos
Hemorragia mayor
- Amenazante para la
vida
- No amenazante para
la vida
n
%/añ
o
n
%/año
n
%/añ
o
322
2,71%
375
3,11%
397
3,36%
145
198
- Gastrointestinal
133
Hemorragia menor
1566
Hemorragia mayor o menor 1740
Hemorragia intracraneal
27
Hemorragia extracraneal
Objetivo de beneficio
clínico neto
299
844
1,22%
1,66%
1,12%
175
226
182
1,45%
1,88%
1,51%
212
208
120
1,80%
1,76%
1,02%
13,16
14,84%
%
1787
1931
14,62
16,42%
%
1977
2142
16,37
%
18,15
%
0,23%
0,74%
2,51%
7,09%
36
342
832
0,30%
2,84%
6,91%
87
315
901
2,67%
7,64%
IC 95%
0,80(0,69-0,93)
0,68
0,94
1,10
0,79
0,78
0,31
0,94
0,92
(0,55-0,83)
(0,78-1,15)
(0,86-1,41)
(0,74-0,84)
(0,74-0,83)
(0,20-0,47)
(0,80-1,10)
(0,84-1,02)
valor P
0,003
<0,001
0,56
0,43
<0,001
<0,001
<0,001
0,45
0,10
NNT
RA (IF-IP) RRR (IFIP/IP)
(1/(%F%P)
154
-0,7%
-19,3%
172
-0,6%
-32,2%
1000
-0,1%
-5,7%
1000
0,1%
9,8%
31
-3,2%
-19,6%
28
-3,5%
-19,4%
196
-0,5%
-68,9%
625
-0,2%
-6,0%
182
-0,5%
-7,2%
OBJETIVOS DE SEGURIDAD
DABIGATRAN 150 mg vs WARFARINA
Grupos
Dabigatran
110 mg
(n=6015)
Dabigatran
150 mg
(n=6076)
Warfarina
(n=6022)
RR
Eventos
Hemorragia mayor
- Amenazante para la
vida
- No amenazante para
la vida
n
%/año
n
%/año
n
%/año
322
2,71%
375
3,11%
397
3,36%
145
198
- Gastrointestinal
133
Hemorragia menor
1566
Hemorragia mayor o menor 1740
Hemorragia intracraneal
27
Hemorragia extracraneal
Objetivo de beneficio
clínico neto
299
844
1,22%
1,66%
1,12%
13,16%
14,62%
0,23%
2,51%
7,09%
175
226
182
1787
1977
36
342
832
1,45%
1,88%
1,51%
14,84%
16,42%
0,30%
2,84%
6,91%
212
208
120
1931
2142
87
315
901
1,80%
1,76%
1,02%
16,37%
18,15%
0,74%
2,67%
7,64%
IC 95%
0,93(0,81-1,07)
0,81
1,07
1,50
0,91
0,91
0,40
1,07
0,91
(0,66-0,99)
(0,89-1,29)
(1,19-1,89)
(0,85-0,97)
(0,86-0,97)
(0,27-0,60)
(0,92-1,25)
(0,82-1,00)
valor P NNT
RA (IF-IP) RRR (IFIP/IP)
(1/(%F%P)
0,31
0,04
0,47
<0,001
0,005
0,002
<0,001
0,38
0,04
400
-0,3%
-7,4%
286
-0,4%
-19,4%
833
0,1%
6,8%
204
0,5%
48,0%
65
-1,5%
-9,3%
58
-1,7%
-9,5%
227
-0,4%
-59,5%
588
0,2%
6,4%
137
-0,7%
-9,6%
OBJETIVOS DE SEGURIDAD
DABIGATRAN 150 mg vs DABIGATRAN 110 mg
Grupos
Dabigatran
110 mg
(n=6015)
Dabigatran
150 mg
(n=6076)
Warfarina
(n=6022)
RR
Eventos
Hemorragia mayor
- Amenazante para la vida
- No amenazante para la
vida
n
%/año
n
%/año
n
%/año
322
2,71%
375
3,11%
397
3,36%
145
198
- Gastrointestinal
133
Hemorragia menor
1566
Hemorragia mayor o menor
1740
Hemorragia intracraneal
27
Hemorragia extracraneal
Objetivo de beneficio clínico
neto
299
844
1,22%
1,66%
1,12%
13,16%
14,62%
0,23%
2,51%
7,09%
175
226
182
1787
1977
36
342
832
1,45%
1,88%
1,51%
14,84%
16,42%
0,30%
2,84%
6,91%
212
208
120
1931
2142
87
315
901
1,80%
1,76%
1,02%
16,37%
18,15%
0,74%
2,67%
7,64%
IC 95%
1,16(1,00-1,34)
1,19
1,14
1,36
1,16
1,16
1,32
1,14
0,98
(0,96-1,49)
(0,95-1,39)
(1,09-1,70)
(1,08-1,24)
(1,09-1,23)
(0,80-2,17)
(0,97-1,33)
(0,89-1,08)
valor P
0,052
0,11
0,17
0,007
<0,001
<0,001
0,28
0,11
0,66
NNT
RA (IF-IP) RRR (IFIP/IP)
(1/(%F%P)
250
0,4%
14,8%
435
0,2%
18,9%
455
0,2%
13,3%
256
0,4%
34,8%
60
1,7%
12,8%
56
1,8%
12,3%
1429
0,1%
30,4%
303
0,3%
13,1%
556
-0,2%
-2,5%
TIEMPO HASTA 1º ICTUS O EMBOLISMO SISTÉMICO
RR 0.91
(95% CI: 0.74–1.11)
p<0.001 (NI)
p=0.34 (Sup)
Cumulative hazard rates
0.05
0.04
RRR
34%
Warfarin
Dabigatran etexilate 110 mg
Dabigatran etexilate 150 mg
0.03
RR 0.66
(95% CI: 0.53–0.82)
p<0.001 (NI)
p<0.001 (Sup)
0.02
0.01
0.0
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Years
RR, relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients
with atrial fibrillation. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
TIEMPO HASTA 1º SANGRADO INTRACRANEAL
Warfarin
Dabigatran etexilate 110 mg
Dabigatran etexilate 150 mg
Cumulative hazard rates
0.02
RRR
60%
0.01
RRR
69%
RR 0.40
(95% CI: 0.27–0.60)
p<0.001 (Sup)
RR 0.31
(95% CI: 0.20–0.47)
p<0.001 (Sup)
0.0
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Years
RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients
with atrial fibrillation. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
SUBGRUPOS
SUBGRUPOS
EVENTOS ADVERSOS
Grupos
Dabigatran 110
mg (n=6015)
Dabigatran 150 mg
(n=6076)
Warfarina
(n=6022)
Variable
n
%
n
%
n
%
Dispepsia
707
11,8%
688
11,3%
348
5,8%
Mareo
486
8,1%
506
8,3%
568
9,4%
Disnea
557
9,3%
580
9,5%
586
9,7%
Edema periférico
473
7,9%
478
7,9%
468
7,8%
Fatiga
399
6,6%
401
6,6%
372
6,2%
Tos
344
5,7%
348
5,7%
364
6,0%
Dolor torácico
312
5,2%
377
6,2%
357
5,9%
Lumbalgia
316
5,3%
314
5,2%
337
5,6%
Artralgia
270
4,5%
335
5,5%
346
5,7%
Nasofaringitis
337
5,6%
330
5,4%
336
5,6%
Diarrea
377
6,3%
397
6,5%
346
5,7%
Fibrilación auricular
330
5,5%
357
5,9%
349
5,8%
Infección del tracto urinario
273
4,5%
289
4,8%
335
5,6%
Infección respiratoria de vías altas
288
4,8%
285
4,7%
313
5,2%
p
<0,001
DISCONTINUACIÓN DEL FÁRMACO DEL ESTUDIO
Grupos
Variable
Dabigatran
110 mg
(n=6015)
Dabigatran 150
mg (n=6076)
Warfarina
(n=6022)
%
p
n
%
n
%
n
Suspendido al 1º año
862
15,0%
935
16,0%
608
10,0% <0,001
Suspendido al 2º año
1161
21,0%
1211
21,0%
902
17,0% <0,001
Decisión del paciente
440
7,3%
474
7,8%
375
6,2%
Evento objetivo
192
3,2%
164
2,7%
130
2,2%
Evento adverso grave
163
2,7%
166
2,7%
105
1,7%
Síntomas grastrointestinales
134
2,2%
130
2,1%
38
0,6%
Hemorragia digestiva
58
1,0%
80
1,3%
54
0,9%
Razón para discontinuación
Grupos
Variable
ALT o AST >3x ULN
ALT o AST >3x ULN con
bilirrubina >2x ULN
concurrente
Alteración hepatobiliar
- evento adverso grave
(requiere hospitalización)
- evento adverso no grave
FUNCIÓN HEPÁTICA
Dabigatran
Dabigatran 150
110 mg
mg (n=6076)
(n=6015)
n
%
n
%
124
2,1%
117
1,9%
Warfarina
(n=6022)
n
132
%
2,2%
13
0,2%
13
0,2%
21
0,3%
33
101
0,5%
1,7%
34
109
0,6%
1,8%
33
112
0,5%
1,9%
¡¡XIMELAGATRAN!!
p
CONCLUSIONES
• En pacientes con FA y riesgo de ictus, el
tratamiento con Dabigatrán no es inferior al
tratamiento con Warfarina en cuanto a
prevención de eventos isquémicos.
– Dabigatrán 110 mg dos veces al día parece ser
más seguro
– Dabigatrán 150 mg dos veces al día parece ser
más eficaz.
• Pendiente Evaluar:
– Criterios de elección de una u otra dosis ¿distintas
característias de riesgo isquémico/hemorrágico del
paciente?
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Estudio ONTARGET