ESTUDIO PRECLINICO Y
CLINICO FASE I y Fase II de
Dioscorea bulbifera
(Ñatipapa)
en pacientes con
esquizofrenia.
Dr. Roberto Inchaustegui G
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Introducción

Este trabajo se sustenta en la teoría científica de
interacción y potenciación de la suma de los
constituyentes químicos que hoy se conoce como
fitocomplejo, que al sumarse al sistema de
microdosis, (predisposición fisiológica del hombre
que al recibir dosis de 1000 a 15000 veces menores a
las empleadas en la medicina alopática), consigue
efectos beneficiosos empleando extractos vegetales
como fitomedicamento y en microdosis, evitan
los riesgos de toxicidad, reacciones adversas y
efectos
secundarios
debido
a
la
mínima
concentración del
fitocomplejo que actúa en
fisiología y fisiopatología molecular.
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Esquizofrenia


34%
La esquizofrenia es una enfermedad mental que
afecta el tono afectivo, la conducta y la manera
en que los pacientes se comunican con otras
personas, presenta sintomas negativos y positivos.
involucra una combinación de factores genéticos y
epigenéticos que producen en la
corteza
prefrontal alterada, receptores acoplados a la
proteína G disfuncionales, por trastornos en su
conformación, éstos modulan irregularmente la
formación y liberación de la señal presináptica y la
transducción
postsináptica
mediada
por
los
receptores.
Este es un punto clave que podría estar fallando en
el caso de la esquizofrenia. hhhhhhhhhhhhhhh
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Proteína G
trastorno
Gα
Proteína G
trastorno
βγ
Gγ
Mitocondria
P
trastorno
P
P
03/10/2015
P
Dr. Roberto Inchaustegui G
Estudio preclínico





Etnobotanico
Botánico
Farmacognóstico
Farmacológico
Toxicológico
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Estudio etnobotánico


Según la información recabada de curanderos y
herbolarios, el tubérculo aéreo de la Ñatipapa
presenta propiedades para el tratamiento de las
enfermedades dérmicas y gástricas, fiebre,
tumoraciones, úlcera gástrica y antilitiásico
renal.
Según referencias bibliográficas Dioscorea
bulbifera L. es alimenticia, diurético, antídoto,
hemostático, anticancerígeno, antidisentérico,
antisifilítico,
antitumoral
y
contra
los
forúnculos.
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Caracterización botánica

















Identificación Taxonómica
: Clasificación Adolph
Engler (1954-1964)³°
DIVISION
: Angiospermae
CLASE
: Monocotyledoneae
ORDEN
: Liliflorae
FAMILIA
: DIOSCOREACEAE
GENERO
: Dioscorea
ESPECIE
: Dioscorea bulbifera L.
Sistema
: Clasificación Arthur
Cronquist (1988)¹º
DIVISION
: Magnoliophyta
CLASE
: Liliopsida
SUB-CLASE
: Liliidae
ORDEN
: Liliales
FAMILIA
: DIOSCOREACEAE
GENERO
: Dioscorea
ESPECIE
: Dioscorea bulbifera L.
Nombre vulgar : Ñatipapa
Sistema
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Estudio farmacognóstico
ENSAYOS
RESULTADO
S (*)
Extracto
acuoso
METABOLITOS
Molish
++
Glicósidos
Benedict
++
Glicósidos
Fehling
+++
Azúcares
Reductores
Antrona
++
Glicósidos
Bomtrager
+
Quinonas
Afrometrico
+++
Saponinas
tricloruro de fierro
+
Fenoles y Taninos
Ninhidrina
-
Aminas y
Aminoácidos
Shinoda
++
Flavonoides
(*) (+++) Abundante; (++) moderado; (+) leve; (0) ausente; (-) no se realizó
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Estudio farmacológico

Actividad Analgésica


Evaluación de la actividad y performance motora (SNC)



Método de contorsiones abdominales.
“Chimney test”
Evaluación de la actividad sobre el tránsito intestinal (SNC)

Contraste : carbón activado
Evaluación de la actividad inmunoestimulante.

Método de Delaveau
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Resultados farmacológicos
Método de las contorsiones abdominales
No se observa efecto
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Resultados farmacológicos
Aumento de la destreza y la actividad motora
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Resultados farmacológicos
Disminuye el peristaltismo
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
ACTIVIDAD INMUNOESTIMULANTE
Presenta actividad inmunoestimulante
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Estudio toxicológico




Toxicidad aguda según el método
de DL50– vía intraperitoneal
Toxicidad a dosis repetidas – vía
oral
Evaluación genotóxica en células
germinales de espermatozoides
de ratones.
Ensayo
de
inducción
de
micronúcleos en médula ósea
de ratón
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Resultados de la DL50
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Resultados de la DL50
El extracto acuoso es levemente tóxico. X DL50 :1400mg/Kg.
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Toxicidad crónica a dosis
repetidas
El extracto no es tóxico.
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Evaluación de la genotoxicidad
en cabezas de
espermatozoides
El extracto no es genotóxico.
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Micronúcleos e índice de
genotoxicidad
El extracto no es genotóxico.
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Estudio clínico


Ensayo clínico fase I
Ensayo clínico fase II
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Ensayo clínico fase I





Diseño experimental
Estudio prospectivo, al azar simple,
ciego, controlado y unicéntrico.
Muestra de estudio:
50 voluntarios sanos masculinos
5 grupos: I-V
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Grupos de estudio
Grupos
Dosis
Concentración
Tiempo
I
03 dosis unitarias
de 0.1 ml de una
solución acuosa
0.25 mg / ml
Cada 4 días por
30 días
03 dosis unitarias
de 0.1 ml de una
solución acuosa
0.25 mg / ml
Cada 4 días por
30 días
03 dosis unitarias
de 0,1 ml en
solucion salina
Cada 4 días por
30 días
03 dosis
unitarias
de 0,025 mg
Cada 4 días por
30 días
03 dosis unitarias
0.1 ml de agua
bidestilada par
inyectable
Cada 4 días por
30 días
10 voluntarios
II
10 voluntarios
III
10 voluntarios
IV
10 voluntarios
V
10 voluntarios
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
RESULTADOS
Comparación inicial y final del hemograma por grupos
P
(P > 0.05) = NS
VARIABLES
VALOR
NORMAL
PROMEDIOS
BASALES
GI
GII
GIII
GIV
onocitos
0.294
0.045
0.680
0.410
1.70
2.30
1.30
2.20
2.60
0.80
1.50
1.70
4- 8%
Eosinófilos
0.812
0.025
0.062
0.329
4.9
5.60
8.70
8.70
5.30
2.80
4.60
6.80
1 – 4%
Segmentado
0.542
0.078
0.229
0.362
54.70
52.90
55.00
56.20
57.10
60.00
59.40
59.40
50 – 60%
Linfocitos
0.362
0.518
0.890
0.819
38.60
38.80
34.90
32.80
34.70
36.30
34.90
31.90
25 – 30%
Leucocitos
0.700
0.984
0.753
0.169
9770
10460
11200
11160
9360
10440
10950
9740
6000-10000
Hematocrito
0.762
0.757
0.563
0.495
46.50
43.50
45.10
43.00
46.10
43.80
44.20
43.90
37 – 47%
03/10/2015
GI
GII
GIII
FINALES
GIV
GI
Dr. Roberto Inchaustegui G
GII
GIII
GIV
RESULTADOS
Comparación inicial y final del perfil bioquímico por grupos
VARIABL
E
P
P > 0.05 (N.S.)
PROMEDIOS
BASALES
VALOR
NORMAL
FINALES
GI
GII
GIII
GIV
GI
GII
GIII
G IV
GI
GII
GIII
G IV
Glucosa
0.5057
0.9746
0.7137
0.1678
74.70
99.00
75.50
81.10
77.80
100.1
76.90
75.20
60 –110 mg/dl
Colesterol
0.5778
0.7234
0.8778
0.5901
169.3
184.8
159.8
160.2
159.8
179.7
157.2
151.9
< 200 mg /dl
Amilasa
0.7069
0.8691
0.6292
0.7276
65.80
71.50
66.40
74.70
62.70
69.70
62.30
70.30
28 – 100 U/L
TGO
0.4121
1.000
0.5165
0.1785
26.70
29.10
30.80
28.20
29.50
29.10
33.80
31.90
Hasta 37 U/L
TGP
0.5027
0.8846
0.9755
0.7716
33.40
31.90
38.30
32.80
38.30
31.30
38.10
31.30
Hasta 40 U/L
Triglicérid
o
0.5056
0.5234
0.5234
0.5234
175.8
160.8
125.4
120.3
151.8
130.8
127.9
121.6
< 200 mg/dl
Calcio
4.1x10-
1.2x10-
0.3657
0.0134
8.91
9.0
9.5
10.2
9.78
9.6
9.6
9.7
8.4–10.2mg/dl
Urea
0.2080
0.8777
0.747
0.4686
21.01
21.17
18.43
19.48
18.92
21.47
22.42
20.99
10-50 mg/dl
Creatinina
0.7246
0.3813
0.9641
0.7768
0.928
0.962
0.923
0.932
0.907
0.910
0.920
0.919
0.8-1.4 mg/dl
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Ensayo clínico fase II












Diseño experimental
Estudio, prospectivo, al azar simple, ciego, controlado y unicéntrico.
Muestra de estudio:
Cincuenta pacientes internos del Centro de Rehabilitación Mental de Iquitos ( CREMI )
Criterios de selección
Para la selección de la población de estudio se han tomado en cuenta los criterios básicos
recomendados por la OMS: criterio de inclusión, ético y moral, y de exclusión.
Criterios de inclusión
Todos los pacientes del estudio permanecieron internados y fueron diagnosticados con
enfermedades mentales, los pacientes fueron de ambos sexos cuyas edades fluctuaron
entre 25 y 50 años.
Criterio ético
Se obtuvieron los consentimientos de participación en el estudio por escrito por parte del
paciente o de sus familiares.
Criterio de exclusión
Incumplimiento del protocolo de aplicación y presencia de efectos adversos atribuibles a la
medicación durante el periodo de estudio.
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Grupos de estudio
GRUPO
DOSIS
Tiempo
I (15 pacientes)
0.01mL
Cada 4 días por 30
días
0.005mL
Cada 4 días por 30
días
0.1mL
Cada 4 días por 30
días
extracto acuoso (Dioscorea bulbifera
L),
II(16 pacientes)
extracto acuoso (Dioscorea bulbifera
L),
III (19 pacientes)
Haloperidol
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
RESULTADOS
Comparación inicial y final del hemograma por grupos
VARIABLES
P
(P > 0.05) = NS
PROMEDIOS
BASALE S
GI
GII
Monocitos
0.1582
0.2503
Eosinófilos
0.5417
Segmentado
FINALES
GI
GII
GIII
GI
GII
GIII
0.1972
1.917
1.500
0.750
0.933
0.750
0.083
4- 8%
0.3662
0.7484
9.250
12.00
12.16
11.33
9.41
10.83
1 – 4%
0.2857
0.9626
0.1217
65.91
59.91
67.75
60.75
60.08
60.41
50 – 60%
Linfocitos
0.0590
0.2614
0.0274
22.91
26.66
19.41
27.08
29.83
27.08
25 – 30%
Leucocitos
0.1809
0.0038
0.0878
7208
7358
8233
7941
10233
9683
6000-10000
Hematocrito
0.4326
0.1819
0.7043
43.41
47.14
44.33
45.16
49.71
45.41
37 – 47%
03/10/2015
GIII
VALOR
NORMAL
Dr. Roberto Inchaustegui G
RESULTADOS
Comparación inicial y final de los valores de electrolitos por grupos
VARIAB
LES
( P > 0.005 ) = NS
PROMEDIOS
BASALES
GI
GII
GIII
GI
VALORE
S
NORMAL
ES
FINALES
GII
GIII
GI
GII
GIII
Sodio
0.6042 0.0101 0.4823 142.66
147.83
135.66
140.97 140.25 131.00 135 – 145
mmol/L
Potasio
0.1425 0.7476 0.8425 3.79
3.90
3.76
3.99
Cloruro
0.6687 0.6351 0.9162 102.75
103.75
105.08
103.58 103.25 104.91 94 – 112
mmol/L
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
3.86
3.73
3.5 – 5
mmol/L
RESULTADOS
Comparación inicial y final de los valores de hormonas por grupos
VARIA
BLES
P
(P > 0.05) = NS
PROMEDIOS
VALORES
NORMALES
BASALES
FINALES
GI
GII
GIII
GI
G II
GIII
GI
GII
GIII
TSH
0.5292
0.8586
0.7698
2.04
1.77
2.10
2.47
1.70
1.98
T3
0.0913
0.1400
0.1874
3.59
3.61
4.05
4.39
4.23
4.73
1.1-2.9nmol/L
T4
0.5150
0.6708
0.6057
1.08
1.11
1.18
1.16
1.14
1.23
5 – 12 ug / dl
Estradiol
0.9509
0.5833
0.5516
63.13
23.40
29.74
61.44
21.32
37.48
<180 pmol/L ♂
FSH
0.3574
0.9696
0.8826
5.04
18.18
6.51
6.10
17.81
6.23
0.9-15 UI / L ♂
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
0.4 – 5 mU/L
Aplicación del PANSS y evaluación por grupos de tratamiento
GRUPOS DE
ESTUDIO
RESULTADOS DE LA APLICACIÓN DEL PANSS
EXPERIMENTARON MEJORIA
SUBESCAL
A
(+)Y(-)
SUBESCAL
A
(+)
SUBESCAL
A
(-)
SUB
ESCALA(+)
Y SUBESCALA
PSICOLO
G.
NO EXPERIMENTARON
MEJORIA
N
%
N
%
N
%
N
%
N
%
GRUPO I
4
57.14
-
-
1
14.24
2
28.57
7
50.0
GRUPO II
7
58.33
-
-
4
33.33
1
8.33
3
20.0
GRUPO III
3
37.5
2
25.0
-
-
3
37.5
11
57.9
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Discusión
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Aspectos éticos en el estudio.


El estudio clínico ha respetado los
principios de la
Declaración de
Helsinski revisada: en 1975 (Tokio),
1983 (Venecia) y 1989 (Hong Kong).
El estudio clínico se ha desarrollado de
acuerdo a los principios básicos:
respeto a las personas, beneficencia y
justicia.
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Problema de salud
ESQUIZOFRENIA
34%
PROTEINA G atrapada por
anticuerpos.
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Proteína G
trastorno
Gα
Proteína G
trastorno
βγ
Gγ
Mitocondria
P
trastorno
P
P
03/10/2015
P
Dr. Roberto Inchaustegui G
Conclusiones


El estudio farmacognóstico demostró que la
droga es el tubérculo aéreo y en el extracto
acuoso
se comprobó la presencia de
azúcares reductores, saponinas, flavonoides,
fenólicos simples y taninos.
El estudio Farmacológico reportó actividad
inmunoestimulante disminución del recorrido
a través del tránsito intestinal, estimulación
de la actividad y performance motora y
ausencia de efecto analgésico.
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Conclusiones



En el ensayo toxicológico, la toxicidad aguda
del extracto acuoso demostró en la DL50 leve
toxicidad.
No es tóxica a dosis repetidas (toxicidad
crónica) y no presentó genotoxicidad sobre las
células germinales y médula ósea de ratón.
En el ensayo clínico Fase I se ha demostrado
su tolerancia al no poseer perfil de reacciones
adversas y se ha establecido su seguridad.
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
CONCLUSIONES

En el ensayo clínico Fase II se ha
obtenido información preliminar de su
eficacia en la dosis-respuesta en los 50
pacientes esquizofrénicos, al aplicarles
IM a dosis 0.01 y 0.005mL donde el 80%
de los pacientes del Grupo II, el 50% del
Grupo I y el 42.1% del Grupo III (control
positivo) experimentaron mejoría clínica en
síntomas cognoscitivos, y síntomas positivos
y negativos de enfermedad mental.
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Gracias por su atención!
Contacto: [email protected]
www.robertoinchaustegui.org
03/10/2015
Dr. Roberto Inchaustegui G
Descargar

ESTUDIO PRECLINICO Y CLINICO FASE I y Fase II DE …