Cáncer de Mama Avanzado
Enfermedad Triple Negativa:
¿hacia dónde vamos?
Ignasi Tusquets Trías de Bes
Hospital del Mar
Barcelona
TRIPLE NEGATIVO
Ausencia de expresión
de los tres receptores
TRIPLE NEGATIVO
Ausencia de expresión
de los tres receptores
RE (-)
RP (-)
C-erbB-2 (-)
TRIPLE NEGATIVO
Ausencia de expresión
de los tres receptores
TNBC = ER- PR- HER2“considered positive if there are at least 1% positive tumor nuclei in the sample”
ASCO/CAP guideline JCO 2010.
TRIPLE NEGATIVO
Ausencia de expresión
de los tres receptores
Enfermedad definida
“por defecto”
TRIPLE NEGATIVO
Ausencia de expresión de los
tres receptores
Enfermedad definida
“por defecto”
Ausencia de variables
predictivas
TRIPLE NEGATIVO
Ausencia de expresión de los tres
receptores
Enfermedad definida
“por defecto”
Ausencia de variables predictivas
Sensibilidad/Resistencia a la QT
pCR TN vs no-TN
Qt
T-FAC
(Rouzier)
n 82
AC-T
(Carey)
n 107
7%
7%
HER2+
45%
36%
Basal-like
45%
30%
p<0.001
p= 0.003
17%
3.1%
15.2%
28%
17%
38.9%
p=0.0072
p=0.005
p=<0.0001
T-FAC/ TFEC
(Liedtke)
n 588
5%
20%
p=0.0001
FENOTIPO
Luminal A/B
n 145
TAC
(GeparTrio)
n 423
FAC/FEC/AC
(Liedtke)
n 308
Rouzier, Clin Cancer Res 2005
Carey, SABC 2004
Keam, BMC Cancer 2007
Liedtke, JCO 2008
Huober, Breast Cancer Res Treat 2010
AT
(Keam)
TRIPLE NEGATIVO
Ausencia de expresión de los tres receptores
Enfermedad definida
“por defecto”
Ausencia de variables predictivas
Sensibilidad/Resistencia a la QT
Mal pronóstico
NEJM 363;20,2010
BRCA-1
related
Basallike
Claudinlow
TNBC
BRCA-1
related
Basallike
Claudinlow
TNBC
Claudin Low = Claudins- Cadherin- CD44+
5% de los cánceres de mama
PERFIL IHQ DE CMTN
RE (-)
RP (-)
C-erbB-2 (-)
PERFIL IHQ de Basal-Like
RE (-)
EGFR (+)
RP (-)
C-erbB-2 (-)
CK 5/6 (+)
BLBC = ER- PR- HER2- EGFR+ CK5/6+
IHQ – FISH EGFR
BC: 16-36%
TNBC: 50%
Basal-like: 65-72%
Anti-EGFR
Ac Anti-EGFR
TBCRC 001 (n=102)
US Oncology 225200 (n=78)
Cetuxi
Carbo+Cetuxi
Irino+Carbo
Irino+Carbo+Cetuxi
ORR (%)
6
18
30
49
CB (%)
10
27
PFS (m)
2
4,7
5,1
Study design
TNBC
Randomized 2:1
Group A
Cisplatin 75 mg/m2 IV, d1
3-week cycles x 6
+ cetuximab 400 mg/m2 initial dose
then 250 mg/m2 weekly
Cetuximab
PD or
unacceptable toxicity
Group B
Cisplatin 75 mg/m2 IV, d1
3-week cycles x 6
Cross over allowed
on PD*
*Cetuximab + cisplatin if PD during first 6 weeks;
cetuximab alone if PD after first 6 weeks
CT, chemotherapy; TNBC, triple negative breast cancer; PD, progressive disease
Primary objective not met since ORR in patients treated with
cetuximab plus cisplatin did not exceed 20% (p=0.5)
“BRCAness”
“BRCAness”
• Baja expresión BRCA
• Metilación del promotor BRCA
• Mutación BRCA
“BRCAness”
• Baja expresión BRCA
• Metilación del promotor BRCA
• Mutación BRCA
“BRCAness”
• Baja expresión BRCA
• Metilación del promotor BRCA
• Mutación BRCA
Ensayos con Platinos (Neoadyuvancia)
ESTUDIO
POBLACIÓN
TRATAMIENTO
N
RCp
Gronwald
ASCO 2009
BRCA1
(80% TN)
CDDP 75mg/m2/3s x 4 c
25
72%
Byrski
BRCA1
CDDP 75mg/m2/3s x 4c
10
90%
Silver
TN
(2 BRCA)
28
22%
TN
CDDP 75mg/m2/3s x 4 c
+ Beva 15mg/kg/3s x 3 c
51
16%
TN
Doce 75mg/m2/3s x 4c +
Carbo AUC6/3s x 4c
11
54.6%
24
33.3%
Breast C Res Tt
2009
JCO 2010
Ryan
ASCO 2009
Chang
Cancer 2010
Chen
Ann Oncol 2010
22.4% TN
CDDP 75mg/m2/3s x 4c
Paclitaxel 80mg/m2 +
Carbo AUC2 d1,8,15/28d
x4c
Ensayos con Platinos (Neoadyuvancia)
ESTUDIO
POBLACIÓN
TRATAMIENTO
N
RCp
Gronwald
ASCO 2009
BRCA1
(80% TN)
CDDP 75mg/m2/3s x 4 c
25
72%
Byrski
BRCA1
CDDP 75mg/m2/3s x 4c
10
90%
Silver
TN
(2 BRCA)
28
22%
TN
CDDP 75mg/m2/3s x 4 c
+ Beva 15mg/kg/3s x 3 c
51
16%
TN
Doce 75mg/m2/3s x 4c +
Carbo AUC6/3s x 4c
11
54.6%
24
33.3%
Breast C Res Tt
2009
JCO 2010
Ryan
ASCO 2009
Chang
Cancer 2010
Chen
Ann Oncol 2010
22.4% TN
CDDP 75mg/m2/3s x 4c
Paclitaxel 80mg/m2 +
Carbo AUC2 d1,8,15/28d
x4c
Ensayos con Platinos (Neoadyuvancia)
ESTUDIO
POBLACIÓN
TRATAMIENTO
N
RCp
Gronwald
ASCO 2009
BRCA1
(80% TN)
CDDP 75mg/m2/3s x 4 c
25
72%
Byrski
BRCA1
CDDP 75mg/m2/3s x 4c
10
90%
Silver
TN
(2 BRCA)
28
22%
TN
CDDP 75mg/m2/3s x 4 c
+ Beva 15mg/kg/3s x 3 c
51
16%
TN
Doce 75mg/m2/3s x 4c +
Carbo AUC6/3s x 4c
11
54.6%
24
33.3%
Breast C Res Tt
2009
JCO 2010
Ryan
ASCO 2009
Chang
Cancer 2010
Chen
Ann Oncol 2010
22.4% TN
CDDP 75mg/m2/3s x 4c
Paclitaxel 80mg/m2 +
Carbo AUC2 d1,8,15/28d
x4c
•
•
•
•
•
Olaparib
Iniparib
Veliparib
AG014699
MK4827
Célula normo-funcionante.
Mecanismos de reparación
Daño
Oxidativo
ADN
Ruptura
cadena simple
ADN
Ruptura
cadena doble
ADN
Reparación
por PARP
Supervivencia
celular
Recombinación
homóloga
BRCAness
Daño
Oxidativo
ADN
Ruptura
cadena simple
ADN
Ruptura
cadena doble
ADN
Reparación
por PARP
Supervivencia
celular
Recombinación
homóloga
PARPi
Daño
Oxidativo
ADN
Ruptura
cadena simple
ADN
Reparación
por PARP
Muerte celular
Ruptura
cadena doble
ADN
Recombinación
homóloga
Tutt A. Lancet 2010
OLAPARIB in TNBC and OC
Overall response rate
OVARIAN
BREAST
Karen Gelmon ASCO 2010
BRCA
mutation
BRCA
normal
7/17
41.2%
11/46
23.9%
0/8
0%
0/15
0%
Phase II TNBC Study: Treatment Schema
Metastatic TNBC
N = 120
RANDOMIZE
Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)
Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)
21-Day
Cycle
BSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11)
Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)
Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)
RESTAGING
Post-Cycle 2 & every 6-8 wks
* Patients randomized to gem/carbo alone could crossover to
receive gem/carbo + BSI-201 at disease progression
O’Shaughnessy
J. NEJM 2011
BiPar
Sciences Confidential
41
Median Progression-free Survival: 5.9 m vs 3.6 m
O’Shaughnessy J. NEJM 2011
Median Overall Survival: 12.3 m vs 7.7 m
O’Shaughnessy J. NEJM 2011
Phase III TNBC Study:
Metastatic TNBC
N = 520
RANDOMIZE
Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)
Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)
21-Day
Cycle
BSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11)
Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)
Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)
RESTAGING
Post-Cycle 2 & every 6-8 wks
Primary Objective: OS and DFS
Stratification: 1st, 2nd, 3rd line
BiPar Sciences Confidential
44
Ongoing clinical trials of targeted agents in
metastatic TNBC
Mechanism
Agent
Agents in comb
Phase
PARP i
Olaparib
Paclitaxel
II
PARP i
Olaparib
Carboplatin
II
PARP i
Veliparib
TMZ
II
F. Rojo. In press.
F. Rojo. In press.
mRNA expression
Goçalves A. Breast Cancer Res Treat 2010.
F. Rojo. In press.
Antiangiogenicos
Meta-analysis of patients with TNBC from three
randomized trials of first-line bevacizumab and
chemotherapy treatment for MBC (SABCS 2010)
Chemotherapy
partner
Trial
No. of patients with TNBC (%)
Bev +
chemotherapy
Chemotherapy
alone
Hazard ratio
for PFS
Median PFS, months
Bev +
chemotherapy
Chemotherapy
alone
E2100
Weekly
paclitaxel
122 (33)
110 (31)
0.49
10.6
5.3
AVADO
3-weekly
docetaxel
58 (23)b
52 (22)
0.68
8.1
6.1
Docetaxel/
nab-paclitaxel
monotherapy
or
anthracyclinebased
combination
therapy
96 (23)
46 (22)
0.78
6.5
6.2
87 (21)
50 (24)
0.72
6.1
4.2
RIBBON-1
(taxane/
anthracycline)a
RIBBON-1
(capecitabine)a
aRandomized
Capecitabine
2:1. b59 patients (24%) in earlier analyses of AVADO; one patient excluded after further review.
1. O’Shaughnessy J, et al. Cancer Res 2009;69(Suppl. 8)512s (Abstr. 207); 2. Glaspy J, et al. Eur J Cancer Suppl 2010;8:202(Abstr, 489)
Kaplan–Meier of PFS (TNBC subgroup)
Treatment
1.0
Estimated probability
Median (months)
(95% CI)
0.8
Bevacizumab + chemotherapy
(n=353)
8.1
(6.5–8.5)
Chemotherapy alone
(n=258)
5.4
(4.3–6.1)
Unstratified hazard ratio = 0.649
(95% CI 0.538–0.783)
0.6
p<0.0001
Stratified hazard ratio = 0.680
0.4
(95% CI 0.555–0.834)
p=0.0002
0.2
0
0
No. at risk:
Bevacizumab + chemo 353
Chemo alone
258
2
4
6
8
317
206
263
142
191
88
141
60
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Time (months)
93
36
59
24
37
15
27
9
18
6
9
4
4
2
1
0
1
0
0
0
Ongoing clinical trials of targeted agents in
metastatic TNBC
Mechanism
AR antagonist
Agent
Phase
Bicalutamide
II
Ongoing clinical trials of targeted agents in
metastatic TNBC
Mechanism
Agent
Phase
AR antagonist
Bicalutamide
II
Multikinase i
Sunitinib
II
Ongoing clinical trials of targeted agents in
metastatic TNBC
Mechanism
Agent
Phase
AR antagonist
Bicalutamide
II
Multikinase i
Sunitinib
II
Src/Abl kinase i
Dasatinib
II
Ongoing clinical trials of targeted agents in
metastatic TNBC
Mechanism
Agent
Phase
AR antagonist
Bicalutamide
II
Multikinase i
Sunitinib
II
Src/Abl kinase i
Dasatinib
II
Everolimus
II
mTOR i
Ongoing clinical trials of targeted agents in
metastatic TNBC
Mechanism
Agent
Phase
AR antagonist
Bicalutamide
II
Multikinase i
Sunitinib
II
Src/Abl kinase i
Dasatinib
II
Everolimus
II
Erlotinib
II
mTOR i
EGFR Kinase i
Resumen TNBC
• Grupo heterogéneo de tumores que requiere una subclasificación más
allá de los RH y HER2.
• BLBC (+/-BRCAness) y CLBC son dos entidades específicas ya
definidas.
• QT sigue siendo un instrumento terapéutico útil.
• Tenemos datos clínicos de menos de una decena de dianas potenciales.
• Aún no disponemos de ningún agente dirigido a diana que sea
claramente eficaz como agente único.
• En estudio nuevas dianas potenciales.
… que siempre podamos aprovechar el
viento que sopla para ir hacia donde
queremos
ALBERT BARGUÉS
Back - up
QT neoadyuvante DDP 75 mg/m2 x 4 ciclos
Autor
Nº pacientes
Caracteristicas
Estadios
%pCR
Silver
28
TNBC
2 casos mut BRCA1
II-III
22
Byrski
10
TNBC
100% mut BRCA1
II-III
90
Estructura de las proteínas PARP-1 y PARP-2
Dominio
de unión
al ADN
Dominio
de
auto-modificación
Dominio
catalítico
PARP-1
Dominio
activo
“Firma PARP”
Dedos
Señal de
de zinc localización
nuclear
Dominio
de unión
al ADN
Dominio
catalítico
PARP-2
Señal de
localización
nuclear
Dominio
activo
“Firma PARP”
PARP-1 cataliza la polimerización de unidades de ADP-ribosa
PARP-1
Proteína
Aceptadora
Proteína Poli(ADP)-ribosa
NAD+
Nicotinamida
Letalidad sintética de los inhibidores de PARP
CÉLULA NORMAL
CÉLULA TUMORAL
Daño oxidativo ADN
Daño oxidativo ADN
Rotura de cadena simple ADN
Rotura de cadena simple ADN
Replicación
Replicación
Reparación por PARP
Roturas de doble cadena
Reparación por PARP
Recombinación homóloga
Inhibidores
de PARP
Inhibidores
de PARP
Supervivencia
celular
Roturas de doble cadena
Recombinación homóloga
Deficiente (BRCA)
Muerte
celular
Comparación de los dos estudios fase II con inhibidores de PARP presentados en ASCO 2009
O’Shaughnessy et al.
Tutt et al.
116
54
N
Características
CMM TN, de 0-2 líneas previas de
quimioterapia, no tratamiento previo con
sales de platino, 30% de las pacientes
tenían metástasis cerebrales
Objetivo primario
Diseño
Beneficio clínico
CMM con mutación BRCA1-2, como
mínimo una línea previa de
quimioterapia para enfermedad avanzada
(20-30% habían recibido sales de platino)
Tasa de respuestas objetivas
Carbo-GMZ
Carbo-GMZ + BSI201
Olaparib
400mg/12h
Olaparib
100mg/12h
16%
21%
48%
62%
41%
NR
44%
NR
SLP
3.3 meses
6.9 meses
5.7 meses
3.8 meses
SG
5.7 meses
9.2 meses
NR
NR
Tasa respuestas
Beneficio clínico
CMM: cáncer de mama metastásico, TN: triple negativo; Carbo: carboplatino; GMZ: gemcitabina; NR: no reportado;
SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global
Código del protocolo: GEICAM /2010-02
• Título: Ensayo clínico randomizado fase II de DocetaxelCarboplatino en combinación con Iniparib, y DocetaxelCarboplatino como tratamiento neoadyuvante de
pacientes con cáncer de mama temprano y Triple
Negativo.
CM, TN,
operable o
localmente
avanzado
Est.I-IIIB
Docetaxel-Carboplatino x 6
Docetaxel-Carboplatino-Iniparib x 6
OBJETIVO PRIMARIO: Tasa de RCp
CMTN
Carey, Nat Rev Clin Oncol 2010
UNIDAD DUCTO - LOBULILLAR MAMARIA
INMUNOHISTOQUÍMICA
Q5
Q 8,18
CÉLULA EPITELIAL (Luminal)
CÉLULA BASAL (Progenitora)
CD10
CÉLULA MIOEPITELIAL
Unidad ducto-lobulillar
Célula Basal
Q 5 / 14
Línea mioepitelial
Línea glandular Luminal
Línea glandular
CD10
p63
AC ML
Q 5-14
Q 8-18
UNIDAD DUCTO - LOBULILLAR
Célula Basal
Línea glandular
Línea mioepitelial
Cel. mioepitelial
intermedia
Cel. mioepitelial
Cel. glandular
intermedia
Cel. glandular
QQ 55/ 14
/ 14
Cel. Glandular
lactante
P 63
P 63
Q
Q 88
/1 /1
8 8
Ac. ML, CD10, Calponina
Cortesía Dr JM. Corominas, F. Rojo
BLBC = ER- PR- HER2- EGFR+ CK5/6+
50 – 75% de todos los TNBC
Dianas Potenciales
Rc andrógenos
EGFR
IGF1R
c-KIT
VEGF
Berrada, Ann Oncol 2010
F. Rojo. In press.
(Cancer J 2010;16: 62–65)
BLBC = ER- PR- HER2- EGFR+ CK5/6+
Resumen
• Grupo heterogéneo de tumores.
• Caracterización genética instrumento básico para la búsqueda de
potenciales dianas.
• Información preclínica disponible sobre eficacia potencial de nuevas
moléculas.
• Inhibidores PARP efectivos en enfermedad metastásica.
• Platino útil en neoadyuvancia en casos con mutación BRCA.
• Terapia anti-EGFR no determinante.
• VEGFR2 como variable pronóstica.
• AR?
Receptor de
Andrógeno
Clin Cancer Res 2009;15(7) April 1, 2009
Concepto de Letalidad Sintética
Vía 1: Reparación de escisión de
bases
Vía 2: Reparación de la
recombinación homóloga
Competente
Deficiente
Competente
Viable
Viable
Deficiente
Viable
NO VIABLE
Concepto BRCAness
Daño
Oxidativo
ADN
Ruptura
cadena simple
ADN
LETALIDAD
SINTÉTICA
Ruptura
cadena doble
ADN
Reparación
por PARP
Muerte celular
Recombinación
homóloga
deficient (BRCA)
OLAPARIB in TNBC and OC
Overall response rate
Known
BRCA
carriers
Unknown
BRCA
OVARIAN
4/10
40%
14/53
26.4%
BREAST
0/9
0%
0/14
0%
BRCA
mutation
BRCA
normal
7/17
41.2%
11/46
23.9%
0/8
0%
0/15
0%
OVARIAN
BREAST
Karen Gelmon ASCO 2010
Meta-analysis of patients with triple-negative breast cancer
from three randomized trials of first-line bevacizumab and
chemotherapy treatment for metastatic breast cancer
J O’Shaughnessy1, G Romieu2, V Diéras3, M Byrtek4,
Duenne5, DW Miles6
A-A
1Baylor-Sammons
Cancer Center, Texas Oncology, US Oncology, Dallas, TX,
USA;
Régional de Lutte contre le Cancer,
Val d’Aurelle,
3
4
Montpellier, France; Institut Curie, Paris, France; Genentech Inc., South San
5F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel,
Francisco, CA, USA;
Switzerland; 6Mount Vernon Cancer Centre, London, UK
2Centre
Poster P6-12-03, San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8–12, 2010, San Antonio, TX, USA
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Enfermedad Triple Negativa: ¿hacia dónde vamos?