PRINCIPIOS DE LA
TERAPIA INOTRÓPICA Y
VASOPRESORA
JULIO CESAR GARCIA CASALLAS
MEDICINA INTERNA
FARMACOLOGIA CLINICA
UNIVESIDAD DE LA SABANA
UNIVERSIDAD EL BOSQUE
Generalidades
 Aproximadamente 20-40% de los
pacientes en UCI
 60% terapia inapropiada
 80% combinaciones inapropiadas
 INOTRÓPICOS VASOACTIVOS,
VASOPRESORES, VASODILATADORES
Receptores Adrenérgicos
Alfa 1
ß1
ß2
DA1
DA2
VASOCONSTRICCIÓN ARTERIOLAR
INOTRÓPICO (+), CRONOTRÓPICO (-)
FC , CONTRACTILIDAD MIOCÁRDICA, CONDUCCIÓN
NODAL A-V
VASODILATACIÓN
RELAJACIÓN MÚSCULO LISO BRONQUIAL, UTERINO,
GASTROINTESTINAL
LIPÓLISIS
PROMUEVE GLUCOGENÓLISIS
ENTRA K+ A LA CÉLULA
LIBERA RENINA DEL APARATO YUXTAGLOMERULAR
VASODILATACIÓN CORONARIO, RENAL, CEREBRAL Y
MESENTÉRICA
RTA NATRIURÉTICA
LIBERACIÓN DE NOREPINEFRINA
INHIBE LIBERACIÓN PROLACTINA
INDUCE VÓMITO, SUPRIME PERISTALTISMO
INOTRÓPICOS
VASOACTIVOS
MECANISMO DE ACCION
β1-AR
L
VDCC
β2-AR
L
Sarcolemmal
Ca2+ pump
Na+/H+
exchanger
Ca2+channel
Gs AC
+
P
Gs Gq
+
-
Gi
-
P
P
P
ATP
β-ARK
cAMP
DAG
GRK2/3
IP3R
SR
PKA
FKBP
Ca2+
RYR
SERCA2
Ca2+
PKC
Ras
Raf
MEK
ERK
P
Ca2+
Ca2+
PLC
MITO
IP3
P
Ca2+
K+
CaM
CaMKs
P
PLB
cTnl
MLCV2
P
Nucleus
transcription
P
Sarcomers
Na+/K+pump
β-ADRENERGIC SIGNALLING CASCADES IN CARDIOMYOCYTES
Na+/Ca2+
exchanger
Agonist
β1-AR
Adenyl Cyclase (AC)
αs
α
Gs protein
β
ATP
PDE
γ
GTP
GDP
GTP
Protein Kinase A (PKA)
activation by
Cyclic Adenosine Monophosphate(cAMP)
cAMP
AMP
PKA
Protein kinase A
PKA phosphorylates
and activates several
cellular structures
•Voltage dependent L type Ca2+channel
•Na+/H+ exchange channels
•Na+/K+ pumps
•Ca2+ release channels
Ca2+
α
βγ
L
βγ
AC
P
Receptor
resensitization
CaM
β-ARK
GRK2/3
endosome
Receptor
degradation
α AC
cAMP
ATP
PKA
Clathrin
Clathrin
Clathrin
Arresti
P PnP
Receptor internalization
β-1 Adrenergic receptor internalization, resensitization or degradation
In healthy human cardiomyocytes, β1-ARs constitute approximately 70 to 80% of the β-ARs
In case of elevated sympathetic drive (eg, cardiac insufficiency, shock states), β1-Ars are
downregulated. Β2-ARs do not decrease but show some loss of contractile response to
agonist stimulation as a result of the upregulation of β-ARK and Gi proteins
DOPAMINA
 Amina simpaticomimética
 Precursor químico de la Norepinefrina (NE)
 Causa estimulación DOSIS-DEPENDIENTE ß1,
A1, DA
 Suprime Liberación de NE endógena
 1-2µg/Kg/min:
-Vasodilatación arterial coronaria, renal,
cerebral y mesentérica
- GU **Mejora función renal
*FC y PA usual/ no varían
 2-10µg/Kg/min:
- Estimula ß1
- FC, Contractilidad Miocárdica y GC
- Cambios mínimos en RVS
 2,5µg/Kg/min:
Efecto A. OJO!!
-Venoconstricción, incrementa PA pulmonar
 > 10µg/Kg/min: Predominante/ A1
-Constricción arterial y venosa extensa
 >20µg/Kg/min: Efectos hemodinámicos
similares a los producidos por NE
 EXCELENTE Inotrópico Vasopresor para
pxs con oliguria, hipotensión (PAS
<80mmHg) y bajo gasto cardíaco en
ausencia de hipovolemia
 **MENOR DOSIS CAPAZ DE PRODUCIR
ADECUADA PERFUSIÓN A ÓRGANOS
VITALES.
 Uso IV
 En 250mls DAD 5% *Inactiva a pH alcalino
 Tasa infusión inicial 1-2 µg/Kg/min, hasta 5-30
µg/Kg/min
 Retiro gradual para evitar rta hipotensiva aguda
 EFECTOS ADVERSOS:
-Puede inducir o exacerbar arritmias supra y
ventriculares
-Altas dosis: Consumo Miocárdico de O2 y la
producción de Lactato : INDUCIR/EXACERBAR
ISQUEMIA MIOCÁRDICA
-Nauseas, vómito, Necrosis de piel
 DURANTE EL SHOCK:
-Tasa infusión inicial: 5-10 µg/Kg/min,
buscando efecto Inotrópico
-10-20 µg/Kg/min como vasoconstrictor
-Bomba de infusión y monitorización
*Algunos pxs responden a dosis >40
µg/Kg/min, estas dosis tan altas pueden
producir: TAQUI-ARRITMIAS Y DEPLECIÓN
DE DEPÓSITOS ENDÓGENOS DE NE con
la consecuente pérdida de la rta vasopresora
 CONTRAINDICACIONES
-Absolutas: feocromocitoma (puede
precipitar crisis hipertensiva)
-Relativas: presencia de RVS,
congestión pulmonar o precarga
 INTERACCIONES:
-IMAO pueden potenciar sus efectos
-Fenitoína: hipotensión durante
administración concomitante
INOTROPES
MECHANISMS
ACTION
Meccanismo
d’azioneOF
degli
inotropi
Dobutamine
Digoxin
K+
beta-receptor
Gs Gi
ATP
positivi
Na+/K+exchanger
Ca2+
Na+
Na+/Ca2+ex.
Ca2+
cAMP (active)
PDE
Milrinone
PDE III inhibitor
AMP (inactive)
Na+rises
rise in
intracellular
calcium
DOBUTAMINA
 Amina simpaticomimética sintética
 Dos isómeros activos: -D: potente agonista ß
 EFECTOS:
-L: potente agonista alfa
-Inotrópico (+) y aumenta el flujo coronario
(impacto favorable en la demanda miocárdica de
O2)
- GC
- Constricción arterial y venosa sistémica a
diferencia de NE y dopamina
- Presión de cierre de Ar pulmonar
- Flujo renal y mesentérico x aumento del GC
 Es un agente excelente en el tto de
DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ , especial/
en pxs con elevadas presiones pulmonares y
RVS
 OJO! No puede ser usada como agente
vasopresor para elevar la TA en pxs con Shock
hipovolémico o con RVS disminuída.
 Dosis máxima 40 µg/Kg/min
 EFECTOS ADVERSOS: taquicardia,
arritmias y fluctuaciones en PA (pueden
producir isquemia miocárdica especial/ a
dosis altas)
-Cefalea, nauseas, temblor e hipoK
 SHOCK CARDIOGÉNICO:
 Pxs con PAS >80mmHg
-Dosis: 5-7,5µg/kg/min. Debido a su efecto ß1
agonista, Inotropismo, GC, Volumen latido,
Trabajo ventricular izq y derecho.
Presión de fin de diástole ventricular sin
producir taquicardia excesiva ni hipotensión. Es
un vasodilatador pulmonar.
-Dosis mayores de 7,5µg/kg/min tienen un
efecto vasodilatador, por su efecto ß2 agonista
que puede disminuir la PAS
**COMBINACIÓN CON DOPAMINA
ISOPROTERENOL





Amina simpaticomimética sintética
Actividad ß adrenérgica PURA
Efecto Inotrópico y Cronotrópico (+)
Vasodilatación arterial potente
Demanda miocárdica de O2 + Presión de
perfusión coronaria
Uso raro como inotrópico
 INDICACIÓN: Tto inmediato y temporal de
BRADICARDIA hemodinámica/ inestable
refractaria a Atropina en un px con pulso
 Cuando es utilizado para elevar la FC:
-DOSIS INICIAL 2 µg/min (1mg de
Isoproterenol diluído en 250mls de DAD
5%) *Se aumenta la dosis hasta lograr
aprox 60lat/min (+-10 µg/min)
 EFECTOS ADVERSOS: Inducir arritmias,
taquicardia ventricular, fibrilación. Puede
exacerbar taquiarritmias causadas por
toxicidad digitálica y puede precipitar
hipok
AMRINONA
 Derivado de la Biperidina
 Inhibe la fosfodiesterasa tipo III del AMPc
en la musculatura cardíaca y vascular
 Efectos dosis dependientes
INOTRÓPICOS, LUSITRÓPICOS
VASODILATADORES, POCA ACTIVIDAD
CRONOTRÓPICA
 AMPc
 Mejora GC reduciendo la RVS
MILRINONA
 Derivado 2 metil, 5 carbonitrilo de la
amrinona, difiere de esta en su potencia
 Ha reemplazado a Amrinona como el
INODILATADOR de elección en el tto de
síndromes con bajo gasto cardíaco por:
-Vida media mucho más corta(2-3hrs)
-Poca o nula incidencia de
trombocitopenia
-Arritmias (- frctes que Dobutamina)
 Reducción marcada de las presiones
arteriales pulmonares : Elección en pxs
con DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ E
HIPERTENSIÓN PULMONAR significativa
 Indicado ante sospecha o intolerancia a
catecolaminas en el manejo de SHOCK
CARDIOGÉNICO
 +Dobutamina: aumenta nivel de AMPc por
lo tanto mejora el efecto de Milrinona
 DOSIS DE CARGA: 50µg/kg . Si terapia
concomitante no se utiliza dosis carga
 TASA DE INFUSIÓN INICIAL:0,25µg/kg/m
 Eliminación renal *reducir dosis
 No aumenta la FC ni el consumo
miocárdico de O2: EXCELENTE elección
en pxs con FALLA CARDÍACA
DESCOMPENSADA secundaria a
Cardiomiopatía Isquémica
VASOPRESORES
NOREPINEFRINA
 Catecolamina natural
 Ausencia de un grupo metilo en la amina
terminal
 Agonista potente alfa, ß1 . No efectos
sobre ß2
 INOTROPICO (+) (ß1)
 Vasoconstricción arterial y venosa (alfa)
 ↑ consumo O2 miocárdico , sin producir ↑




compensatorio en FSC
Utilizada en el TTO hipotensión
hemodinámica significativa
Catéter venoso central : minimiza el riesgo
de extravasación
Infusión 2µg/min –DOSIS INICIAL *Bomba
de infusion
MANTENIMIENTO 6-12 µg/min (adultos)
 Medida temporal.
 Suspensión gradual para evitar




hipotensión abrupta y severa
Monitorización continua
CI: hipotensión secundaria a hipovolemia,
(medida temporal para mantener la
perfusión cerebral y coronaria)
Puede precipitar arritmias
Produce necrosis isquémica en el tejido
en caso de extravasación
EPINEFRINA
 Catecolamina endógena
 Agonista alfa y ß
 RVS
PAS
Actividad eléctrica del miocardio
Flujo sanguíneo coronario y cerebral
Contracción miocárdica
Requerimiento miocárdico de O2
Automaticidad
 Acción DOSIS DEPENDIENTE
 Dosis bajas: estimulación ß1 y 2
 Efectos alfa evidentes a dosis moderadas
y ↑ según dosis
 AGENTE INOTRÓPICO VASOACTIVO
útil en el manejo de shock circulatorio
refractario
- Presión de perfusión coronaria
 OJO!! Evitar su uso en shock circulatorio
causado por bloqueo alfa adrenérgico
porque la estimulación ß2 agrava la RVS
NE (grandes dosis)
 DROGA DE ELECCIÓN en Shock
anafiláctico
 Si es necesario el uso concomitante de
Epinefrina para el manejo de Shock
anafiláctico en pxs con bloqueo alfa:
FENILEFRINA (agonista a, no estimula ß)
 Dosis inicial: 1 µg/min (adultos)
 Puede precipitar o exacerbar Isquemia
miocárdica (incluso dosis bajas), ectopia
ventricular (digital)
 NO mezclar soluciones alcalinas
FENILEFRINA
 Agonista alfa adrenérgico PURO
 VASOCONSTRICCIÓN con actividad
cardíaca mínima
 Efecto farmacodinámico primario: PASPAD (dosis depend)
 Postcarga y demanda miocárdica de O2,
sin reducir el flujo coronario
 Flujo renal y mesentérico
 ÚTIL en pxs que requieren un aumento en la







RVS pero no toleran aumento en la FC o
Contractilidad Cardíaca
IV, acceso central, infusión continua
TASA INICIAL: 0,5µg/kg/min
Shock Séptico: >9 µg/kg/min
BOLO 2-5mg : restaurar PA rápida/
Medida temporal, debe ser suspendida lo más
pronto posible
Suspensión gradual (hipotensión severa)
Necrosis isquémica
A1
A2
ß1
ß2
DOPA
Dopamina
1-2µg/kg/min
2-10 µg/kg/min
10-20 µg/kg/min
0
0
+++
0
0
0
+
++++
++++
0
0
0
++++
++++
0
Dobutamina
2-10 µg/kg/min
>10 µg/kg/min
+
++
0
0
+++
++++
++
+++
0
0
Epinefrina
0.01-0.05 µg/kg/min
>0.05 µg/kg/min
+
+++
0
+++
++
+++
+++
+++
0
0
Norepinefrina
0.5-3 µg/kg/min
++++
+++
++
0
0
Fenilefrina
10-50 µg/min
++++
0
0
0
0
Isoproterenol
2-10 µg/min
0
0
++++
+++
0
Actividad adrenérgica de las aminas simpaticomiméticas
VASODILATADORES
NITROGLICERINA
 Vasodilatador: RELAJACIÓN músculo liso
vascular por medio de la formación de
cadenas disulfide
 SHOCK CARDIOGÉNICO:
- Presión de llenado del ventrículo izq
RVS
Requerimiento miocárdico de O2
 GC, Precarga, Postcarga
 IV , infusión continua, bomba
 DOSIS INICIAL: 10-20µg/min, incrementar




5-10 µg/min c/5-10 min
Rta terapeútica 80-200 µg/min (300-500)
Pxs euvolémicos (efecto x volumen IV)
EFECTOS ADVERSOS: cefalea, nauseas,
síncope, hipotensión (líquidos y dosis)
Reducción Resistencia Vascular Pulmonar
alteración ventilación perfusión,
caída PaO2
NITROPRUSIATO DE SODIO
 Vasodilatador periférico arterial y venoso
 Metabolismo hepático, eliminación renal
 Resistencia arterial periférica
PA
Capacitancia venosa , Precarga
 SHOCK CARDIOGÉNICO:
Impedancia vascular
Gasto cardíaco
Volumen sistólico
MECHANISM OF CONTRACTION: relaxation phase
Il meccanismo contrattile: fase di rilasciamento
LEVOSIMENDAN
Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractility
Actin
Tropomyosin
Ca2+
Myosin head (S1 fragment)
cTnC
TnI
ATP pocket
RLC
TnT
ELC
Il meccanismo contrattile:
LEVOSIMENDAN
fase
di contrazione
Calcium sensitisation
for enhanced
cardiac contractility
MECHANISM OF CONTRACTION: contraction phase
Ca2+
cTnC
TnI
Tm
TnI
Tm
Actin
TnI
Tm
TnT
TnT
Tm
Actin
cTnC
TnT
Ca2+
Actin
Myosin head
Tm
Ca2+
Calcium sensitisation leads to
enhanced systolic contraction
of myofilaments, but allow
normal diastolic relaxation
(inotropic and lusitropic effect of Levosimendan)
Warber K.D. and Potter J.D., in The Heart and Cardiovascular System,
H.A. Fozzard et al., eds., Raven Press, New York, pp.779-788, 1986
Actin
Tm
TnT
TnI
cTnC
Ca2+
Myosin head
Calcium ion LEVOSIMENDAN Calcium ion
Troponin C
Troponin C
ACTIN
MYOSIN
ACTIN
MYOSIN
In contrast to the positive inotropes, calcium sensitisers such as Levosimendan
increase the contractile force generated for a given amount of free calcium in the
cytoplasm, binding to Troponin C and increasing the sensitivity of the contractile
proteins to calcium without increasing the influx of calcium into the myocytes.
Levosimendan binds during the first part of systole rather during diastole
VASODILATATION
LEVOSIMENDAN
Potassium
K+
KATP channel
K+
K+
K+
K+
K+
K+
Levosimendan has also been shown to increase Coronary and
Systemic Vasodilatation. This effect is mediated by the opening
of Adenosine Triphosphate Dependent Potassium (KATP) channels
by the action of Levosimendan on muscle tissue, reducing the
preload and afterload of the myocardium, improving oxygen supply
to the myocardium and renal blood flow
LEVOSIMENDAN
 Derivado tipo piridazinonadinitrilo
 Acción inodilatadora
 Potencia la sensibilidad al Ca de proteínas
contráctiles del miocardio por unión a
tropina C cardiaca, por un mecanismo
calcio-dependiente.
 Abre los canales de K sensibles a ATP en
el músculo liso vascular
vasodilatación
LEVOSIMENDAN
 FC: [ ] máx aumenta linealmente con dosis
 Unión a proteínas plasmáticas (97-98%)
 Semivida 1 hora
 Metabolismo: por conjugación
 Excreción: orina y heces
 Dosis y duración de la terapia -individual-
LEVOSIMENDAN
 Dosis carga: 12-24 ųg/Kg (10 mins)
 Infusión 0,1 ųg/Kg/min
 30 a 60 mins después evaluar rta
 ↓ vel a ų 0,05 g/Kg/min
 ↑ 0,2 ųg/Kg/min
 Duración recomendada 24 horas
LEVOSIMENDAN
 Efectos adversos: vasodilatación (dosis)
Cefalea, náuseas, hipotensión, taquicardia o
extrasístoles
 CI: Hipersensibilidad, obstrucción
mecánica significativa, IR o hepática grave
e hipotensión grave, < 18 años
 Embarazo –lactancia
 Interacciones: Mononitrato de isosorbida
LEVOSIMENDAN
 ↓ mortalidad respecto a placebo y
dobutamina
 Shock (adrenalina). Mejoría
hemodinamica, dosis de noradrenalina,
PNA y niveles de lactato.
Efficacy and safety of intravenous Levosimendan compared with
Dobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study):
A randomized double blind trial
F.Follath, JGF Cleland, H Just et al
Lancet 2002; 360:196-202
MORTALITY 26% for levosimendan and 38% for dobutamine
p=0.029
RUSSLAN STUDY: RISK OF MORTALITY
Simdax: Studio RUSSLAN
6 MONTHS
Levosimendan
significantly
lowered
death rates by 40% during
RISCHIO
DI MORTALITA’
A 6 MESI
the first 14 days after treatment (p=0.036)
1
p=0.031
0,9
0,8
p=0.053
Levosimendan
Placebo
0,7
0,6
0
14
50
0
10
0
15
0 DAYS
8
1
Patients with acute heart failure after an acute myocardial infarction
Moiseyev V.S. European Heart Journal 2002; 23:1422-1432
NYHA I
NYHA II
NYHA III
NYHA IV
HTx
LEVOSIMENDAN
ANTICOAGULANTS
DIGITALIS
SPIRONOLACTONE
DIURETICS
β-BLOCKERS
ACE INHIBITORS (AT1-RB)
NO MEDICAL TREATMENT
Treatment algorithm of decompensated heart failure
Decompensated
HF patient
Oedema (+)
Warm extremities
SBP > 90mmHg
Decompensated
HF patient
Oedema (+)
Cold extremities
SBP > 90mmHg
Decompensated
HF patient
Oedema (-)
Cold extremities
SBP > 90mmHg
Optimisation of therapy
•Increase ACE I doses
• IV diuretics
•Vasodilators (nitroprusside,
nitroglycerin, neseritide)
LEVOSIMENDAN
Inadequate response:
•Increasing BUN
•Persisting oedema
•Persisting dyspnoea
Decompensated
HF patient
Oedema(+) or (-)
Cold extremities
SBP < 90mmHg
Dobutamine
Dopamine
Norepinephrin
Add Levosimenda
HEMODYNAMIC CHANGES IN SEVERE SEPSIS
parameter
Normal range
Changes in severe sepsis
Heart rate (HR)
72-88 beats/min
Mean arterial pressure
(MAP)
70-105mmHg
Sinus tachycardia
Hypotension <60mmHg
Cardiac output (CO)
4-8l/min
Systemic vascular
resistance (SVR)
Oxygen delivery (DO2)
Oxygen consumption
(VO2)
Increased but not enough
to compensate for low SVR
800-1500dynes/cm2 Reduced
(<600 if no pressor agents)
520-720ml/min/m2 Decreased
100-180ml/min/m2
Typically increased
CO=SV x HR, SVR = (MAP-CVP)/CO x 79.92
DO2 = CI x arterial oxygen x 10, VO2 = CI x (arterial – venous oxygen) x 10
Gracias…
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