LA DISTROFINA,
SUS
INTERACCIONES CON OTRAS PROTEÍNAS,
Y SUS IMPLICACIONES EN LA DISTROFIA
MUSCULAR
Mohamed, Mariel
Schiavo, Florencia
Tissot, Mariana
1- LA DISTROFINA
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Proteína 427 kDa producto del gen defectuoso en
la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD).
4 dominios principales.
3 promotores regulan su expresión completa en
músculo y 4 promotores internos que codifican
proteínas truncadas en tejidos no musculares.
LOCALIZACIÓN
AUSENCIA DE DISTROFINA
DESORGANIZACIÓN DEL COSTAMERO


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Fragilidad del sarcolema
Debilidad muscular
Necrosis
(+) Inmovilización muscular
(-) Estrés mecánico
FENOTIPOS
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Grave: ausencia del dominio rico en cisteína y
expresión de DP71.
Leve: ausencia de los dominios amino-terminal
(CH tándem) o carboxi-terminal.
2- EL COMPLEJO DISTROFINAGLICOPROTEÍNA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
156 kDa  α-distrogligano
88 kDa  Distrobrevina
Triplete de 59 kDa  Sintrofina
50 kDa  α -Sarcoglicano
Doblete de 43 kDa  β-distrogligano y β -sarcoglicano
35 kDa  γ y δ-sarcoglicano
25 kDa  Sarcopan

Distrobrevina y sintrofina: son proteínas
citoplasmáticas que se unen entre sí y con el
dominio carboxi-terminal de la distrofina.
- Sintrofina: moduladora de canales iónicos y
molécula de señalización.
- α-Distrobrevina: establece un vínculo entre la
distrofina y el complejo sarcoglicano. Su ausencia
produce miopatía progresiva.

Sarcoglicanos: son proteínas transmembrana que
se co-ensamblan formando un tetrámero que
fortalece la interacción de β-distroglicano con
α-distroglicano y distrofina.
Mutaciones  Distrofia muscular de
cintura y extremidades en humanos.

Sarcospan: Mutaciones  No miopatías.

β-distroglicano: ausencia en ratones produjo DM.
3- SOCIOS MOLECULARES DEL
COMPLEJO DISTROFINAGLICOPROTEÍNA

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Laminina: primer ligando extracelular para
α-distroglicano.
Agrinas, neurexinas y perlecan: contienen
módulos homólogos al dominio de laminina de
unión a α-distroglicano.
Todas se unen a α-distroglicano de manera
dependiente de modificaciones de sus
oligosacáridos.
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La función de unión a actina de distrofina y
utrofina se limita al dominio amino terminal
(dominio tándem CH)  ABD1
Se identificó un segundo sitio de unión a actina
ABD2
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Distrofina esta fuertemente unida al sarcolema
y se co-localiza con los filamentos de γ-actina
citoplasmática.
Su función es anclar los filamentos de γ-actina
del citoesqueleto al sarcolema.
En su ausencia, utrofina puede compensar dicha
función.

Desmina es una proteína intermediaria entre
Sinemina y sincoilina.
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Sinemina se une a α-actinina y vinculina.
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Miosprina se une directamente a α-actinina.
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γ-filamina contiene un dominio amino-terminal
tándem CH de unión a actina.
Citoqueratinas 8 y 19 interaccionan con el
dominio amino terminal de distrofina.
4- REMODELACIÓN COSTAMERO
EN DEFICIENCIA DE DISTROFINA
MUSCULAR.
Deficiencia de distrofina  Programa compensatorio
-
γ-actina
β-actina
γ-filamina
Lectina
Talina
Vinculina
Disbindina
Sincolina
α7 β1 integrina
AUMENTAN
5- DISTROFINA VERSUS
UTROFINA
UTROFINA
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•
•
Producto de un gen autosómico.
Homólogo a distrofina.
Distribuida por todo el sarcolema en músculo fetal y
regenerativo.
En adulto se limita a las uniones miotendinosas y
neuromusculares.
DIFERENCIAS
Utrofina difiere de la distrofina en su modo de
unión a los filamentos de actina y βdistroglicano.
 Utrofina carece del segundo sitio de unión a
actina ABD2.
 No compiten por los sitios de unión a filamentos
de actina.
 Las repeticiones 1-10 tipo espectrina de
utrofina son importantes en la unión a los
filamentos de actina, pero éstas no son
importantes en distrofina.

6- MISTERIOS SIN RESOLVER
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-
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Participación en la señalización celular
α-sintrofina.
MAP quinasa.
Utrofina puede compensar funcionalmente la
deficiente de distrofina in vivo.
Distintos mecanismos moleculares de unión a
actina  Distintas funciones in vivo (?).
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Repeticiones tipo espectrina pueden actuar como
amortiguadoras en la contracción y relajación
muscular.
Su unión no competitiva permitiría la unión
simultánea de utrofina y distrofina, estabilizando los
filamentos costaméricos durante downregulation de
utrofina y upregulation de distrofina luego del
nacimiento.
El gran tamaño y multi-dominio de estas proteínas
sugieren la presencia de otras proteínas de
interacción que no han sido identificadas.
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