RECEPTORES DE
SEROTONINA
DAVID E. NICHOLS AND CHARLES D. NICHOLS
Melissa Brokke
Adriana Cordero
Karen Barquero
Serotonina
5-HT
5 – Hidroxitriptamina
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

Neurotransmisor
monoamina
Grupo amina básico
Núcleo aromático
Grupo indol
Cadena alifática (2 C)
Biosíntesis
Dos pasos enzimáticos
1.
Hidroxilación del
aminoácido esencial
triptofano
(Paso limitante)
2.
Descarboxilación
de la cadena lateral
Triptofano hidroxilasa
tph1
intestino
tph2
cerebro
5-hidroxitriptofano
descarboxilasa
Serotonina: Síntesis
Serotonina: Degradación
Serotonina: Historia

Serotonina
Molécula de señalización
muy antigua


Planaria
Paramecium


Presente en eucariotas
unicelulares
Receptores
700-750 millones de años
Evolución progresiva
Drosophila
melanogaster
Tipo A : Gran familia de
receptores acoplados a
proteínas G similares a la
Rodopsina
Serotonina: Descubrimiento

Células enterocromafines
(mucosa GI)
Extracto
Provoca contracción del
músculo liso
ENTERAMINA

Sangre
Provoca vasoconstricción
en el proceso de coagulación
Purifica y cristaliza:
Elucida
Estructura
SEROTONINA
1948
SER
TONIN
SERUM
TONO VASCULAR
Serotonina: Receptores




Acoplados a proteínas G
7 Familias
14 Subtipos descritos
5-HT1A: primer receptor caracterizado
5-HT1
5-HT2
5-HT3
5-HT4
5-HT5
A
A
A
B
B
B
D
C
5-HT6
5-HT7
Gs
Gs
E
F
Gi/o
Gq
Canal
iónico
Gs
Gi/o
Serotonina: Receptor



A partir de la
estructura
cristalizada de
receptor
β2adrenérgico y
agonista inverso:
Orientación de las
hélices
Acoplado a
proteína G
7 dominios
transmembrana
Serotonina: Activación del receptor
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Unión del ligando
Movimiento Hélices (3,5
y 6)
Libera GDP
Une GTP
Cambio
conformacional: α
Disocia βγ
Efectores enzimáticos
GTP
GDP
Trímero : αβγ
Receptor de Serotonina: Gq
5-HT2A
 5-HT2B
 5-HT2C

IP3
DAG
PKC
2+
Ca
Receptor de Serotonina: 5-HT2A
Ubicación:
 Neocorteza
 Ganglios Basales
 Tálamo
 Interneuronas Corticales
 Tejido cardiovascular
 Médula espinal, fibras C y ganglios de la raíz
dorsal
Receptor de Serotonina: 5-HT2A





Cerebro
Modula la neurotransmisión excitatoria presináptica
Se desensibiliza con corta exposición al ligando
Down regulation en respuesta a agonistas y
antagonistas
Sitio de acción de halucinógenos (anfetaminas)
Activación: Cierre canal de K+, despolarización y
aumento de la frecuencia de corrientes excitatorias
post-sinápticas
Receptor de Serotonina: 5-HT2A
Polimorfismo de un solo nucleótido en 5-HT2A (9%)
Altera la desensibilización
 Déficit atencional
 Desorden de hiperactividad
Receptor de Serotonina: 5-HT2A
Tejido Cardiovascular


Proliferación de fibroblastos
Vasoconstricción arterial
Ganglio de la Raíz Dorsal


Activación: Analgesia
Bloqueo: Hiperalgesia
Receptor de Serotonina: 5-HT2B
Ubicación:
 Fondo del estómago
 Intestino
 Hígado
 Riñón
 Pulmón
 Tejido cardiovascular
 Cerebro
 Cóclea
Receptor de Serotonina: 5-HT2B
Viabilidad del embrión



Coordina la formación de estructuras como corazón
y cerebro
Regula la proliferación de cardiomiocitos
Al suprimirlo se genera un defecto embriogénico
severo
Receptor de Serotonina: 5-HT2B


Baja cantidad
Cerebro
Su expresión se asocia a la vulnerabilidad al abuso
de drogas
Cóclea
Función adecuada del sistema auditivo. Se
relaciona con pérdida de función auditiva en la
edad avanzada
Receptor de Serotonina: 5-HT2B
Tejido Cardiovascular
Agonistas: activan la proliferación de
miofibroblastos, generan enfermedad valvular
cardíaca
Fenfluramina: supresor del apetito
Valvulopatías
 Antagonistas: Podrían usarse para tratar hipertrofia
cardíaca

Receptor de Serotonina: 5-HT2C
Ubicación:
 Plexo Coroideo
 Corteza
 Amígdala
 Ganglio Basal
 Hipocampo
 Tálamo
 Hipotálamo
 Núcleo Solitario
Receptor de Serotonina: 5-HT2C




Plexo Coroideo
Regula el intercambio iónico entre el cerebro y LCR
Amígdala
Agonista: Genera estados de ansiedad
Antagonista selectivo: Ansiolítico
Mecanismo de acción propuesto: Regula la
liberación de corticotropina en respuesta al estrés
Receptor de Serotonina: 5-HT2C
Vía Mesolímbica Dopaminérgica


Inhibe la transmisión de dopamina
Es de interés para tratar el abuso de
psicoestimulantes
Interviene en el mecanismo de acción de ISRS
Receptor de Serotonina: 5-HT2C



Hipotálamo y Núcleo Solitario
Regula la ingesta de comida, peso corporal y
obesidad
Antagonistas o agonitas inversos: Aumentan de
peso
Agonistas: Podrían usarse como supresores del
apetito (tratar obesidad)
Receptor de Serotonina: Gs
Receptores serotoninérgicos:
5-HT4, 5-HT6, 5-HT7
Receptores acoplados a proteínas Gs

La activación de estos receptores permite la estimulación de la
Adenilato Ciclasa
Conversión de ATP a AMP cíclico

Fosforila la enzima proteinkinasa A (PKA).

Regulan el flujo del ión calcio

Receptor de Serotonina: 5-HT4
Se expresa en el SNC en:
*Ganglios basales
*Corteza
*Hipocampo
*Sustancia negra
Receptor de Serotonina: 5-HT4


Tiene un papel muy importante en el SNP, especialmente
en la función gastrointestinal.
Expresado en células enterocromafines y en neuronas
entéricas.
Nervios y Músculos entéricos

Estimulación facilita la liberación de ACh y la relajación
del colon.
Receptor de Serotonina: 5-HT4
Agonistas
 Tratamiento de la constipación
 Constipación predominante en el Síndrome del Intestino Irritable.
Tegaserod (Zelnorm) fue retirado del mercado por incrementar
potencialmente los eventos cardiovasculares.
Antagonistas
 Pueden ser fármacos potenciales en el tratamiento de arritmias
cardíacas.
Receptor de Serotonina: 5-HT6
Mayores niveles de expresión en:
*El núcleo acumbens estriado
*La corteza
*El bulbo olfatorio
También expresión en:
Hipocampo, tálamo, amígdala, cerebelo
hipotálamo.
La expresión es postsináptica
*Procesos cognitivos mayores.
Receptor de Serotonina: 5-HT6
El bloqueo del receptor 5-HT6 aumenta la neurotransmisión
colinérgica
En modelos animales facilita los procesos de aprendizaje y
memoria.
El receptor 5-HT6 no se expresa en neuronas colinérgicas.
Receptor de Serotonina: 5-HT6
Niveles de glutamato son influenciados por la actividad del receptor 5-HT6


Antagonistas: Incrementar la liberación de glutamato en la corteza
Agonistas: Atenúan la liberación de glutamato en cultivos del hipocampo.
Se ha demostrado que drogas que actúan en los receptores 5-HT6 pueden
alterar los niveles de dopamina
Por medios indirectos puede alterar los niveles de GABA y Norepinefrina.
Un blanco atractivo para:
 Aumentar el potencial cognitivo
 Tratamiento de déficit cognitivo como: Alzheimer y Esquizofrenia.
Receptor de Serotonina: 5-HT6
En modelos animales.

Antagonistas del receptor bloquean los efectos
de los ISSR.

Agonistas pueden tener efectos similares a los
antidepresivos
Receptor de Serotonina: 5-HT7
Presencia de ARNm del 5-HT7 en:
*Hipotálamo
*Tálamo
*Hipocampo
*Corteza
También es expresado en vasos sanguíneos periféricos:
produce relajación del músculo liso del colon humano.
Receptor de Serotonina: Gi
Receptor de Serotonina: 5-HT1A
Núcleo de Rafe, Hipotálamo y Corteza



Autorreceptor
Agonistas y los Agonistas Parciales: tratamiento de
la ansiedad.
Puede afectar la respuesta de los ISRS
Receptor de Serotonina: 5-HT1B
Vasos sanguíneos cerebrales




Agonistas: Tratamiento de la Migraña
Antagonistas: Mejora la memoria y procesos de
aprendizaje
Agonistas: Disminuyen el consumo de alcohol y
potencian los efectos de la cocaína
Se relaciona con comportamientos agresivos e
impulsivos
Receptor de Serotonina: 5-HT1D
Ganglios Basales, Sustancia Nigra, Vasos sanguíneos
cerebrales

Tratamiento de la Migraña
Receptor de Serotonina: 5-HT1E
Corteza, Hipocampo, Amígdala

Participa en procesos cognitivos y en la Memoria
Receptor de Serotonina: 5-HT1F
Corteza, Sustancia Nigra, Vasos sanguíneos
cerebrales

Tratamiento de la Migraña
Receptor de Serotonina: 5-HT5
Neocorteza, Hipocampo, Cerebelo y Bulbo Olfatorio



Existen dos isoformas el 5-HT5A y el 5-HT5B
Control del Ritmo Circadiano y Humor
LSD posee alta afinidad por este receptor
Receptor de Serotonina: 5-HT3
Canal selectivo de iones
Conduce cationes mono y
divalentes
La activación por serotonina
permite abrir este canal de
iones
y
rápidamente
activarlo
Receptor de Serotonina: 5-HT3
Se localiza en las neuronas pre y postsinápticas tanto del SNC
como en el SNP.
Se compone de cinco subunidades pseudosimétricas que rodean el
canal central.

Subunidades iguales: Homopentamérico (5-HT3A)

Subunidades diferentes: Heteropentamérico (5-HT3B).
Sólo el 5-HT3A es funcional en el SNC.
Receptor de Serotonina: 5-HT3
Altas expresiones en el SNC :
*Núcleo espinal del nervio trigémino
*Área postrema (zona gatillo de quimio-receptores)
*Núcleo del tracto solitario
También se encuentra en menores niveles en:
Hipocampo, núcleo acumbens, putamen, núcleo caudado y amígdala.
Receptor de Serotonina: 5-HT3
Se han empleado antagonistas en:


Tratamiento de las nauseas y émesis
Síndrome del intestino irritable.
No se utilizan agonistas porque inducen nauseas y provocan
ansiedad.
Receptor de Serotonina: 5-HT3


Antagonistas de 5-HT3 similares a ondansetron (Zofran)
Los agentes quimioterapéuticos inducen la liberación periférica
de grandes cantidades de serotonina desde las células
enterocromafines, las cuales estimulan receptores 5-HT3 en las
aferencias vagales del núcleo del tracto solitario y en la zona
gatillo de químio-receptores.
Receptor de Serotonina: 5-HT3


En el intestino receptores 5-HT3 median la neurotransmisión
rápida del sistema nervioso entérico, estimula procesos de la
mucosa de las neuronas mientéricas aferentes primarias.
Antagonistas del receptor 5-HT3 son constipantes y han
sido usados clínicamente en el tratamiento de la diarrea en
el Sd de intestino irritable.
Receptor de Serotonina: 5-HT3


Este receptor puede estar involucrado en procesos
cognitivos superiores.
Los antagonistas podrían ser usados en el tratamiento de
la esquizofrenia y en el abuso de psicoestimulantes
Receptor de Serotonina: 5-HT3


Ensayos clínicos muestran que antagonistas de
receptores 5-HT3 tienen efectos ansiolíticos en
humanos.
Por lo tanto podría ser utilizado en el síndrome de
abstinencia producido por diazepam, alcohol,
nicotina y cocaína.
Conclusiones



Los receptores de serotonina acoplados a las proteínas G son
unos de los más importantes blancos terapéuticos.
Los sistemas serotoninérgicos han sido conservados a través de
la evolución, porque sus funciones están relacionadas con la
supervivencia de las especies, como la alimentación,
reproducción y homeostasis.
En el progreso de la evolución los sistemas serotoninérgicos
expandieron sus funciones en la regulación de los estados de
ánimo y conocimientos.
Conclusiones


los investigadores están rápidamente desarrollando y entendiendo
los mecanismos regulatorios genéticos que provocan variabilidad en
la expresión y función de estos receptores.
Esos tipos de estudios pueden algún día llevar al desarrollo de
nuevas terapias más efectivas basadas en secuencias especificas de
aminoácidos de los receptores (terapia génica)
Conclusiones



La serotonina ha tenido gran importancia
investigaciones sobre la contracción del músculo liso.
en
Se ha descubierto muchas funciones de la serotonina en el
SNC, incluyendo memoria, conocimiento, regulación del
estado de animo y su papel en desordenes psiquiátricos.
Falta mucho por conocer sobre los receptores y sobre las
acciones de la serotonina. En el futuro probablemente se
elucidarán nuevas funciones esenciales de los sistemas
particulares de señalización de este neurotransmisor.
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Receptores de Serotonina David E. Nichols and Charles D