FACTORES DE CRECIMIENTO
• El breve lapso de vida de los
eritrocitos maduros requiere su
reposición continua
un proceso denominado
HEMATOPOYESIS
Su regulación depende de:
• Interacciones entre una célula y
otra
• Factores del crecimiento
FISIOLOGÍA DE LOS FACTORES DEL
CRECIMIENTO
• En la hematopoyesis se producen más de 200,000
millones de células sanguíneas cada día y 1000 cel.
maduras por cada célula madre
• Células madre son capaces de conservar su
número o diferenciarse bajo la influencia de factores
celulares y humorales produciendo las llamadas:
• Unidades formadoras de brotes (BFU)
• Unidades formadoras de colonias(CFU)
• FECG, FECE
• Eritropoyetina
• Trombopoyetina
• También requiere aporte adecuado de:
– Hierro
– Cobre
– Ácido Fólico
– Vitamina B12
– Piridoxina
– Ácido Ascórbico
– Riboflavina
**Las deficiencias de estos originan anemias.
• ERITROPOYETINA (EPO)
• Estimula la proliferación y maduración de progenitores
eritroides
• FACTOR DE CELULAS MADRE (SCF, ligando C-kit, factor
acero) y LIGANDO FLT-3 (FL)
• Actúa de manera sinérgica con otros factores e
interleucinas, para estimular células madre pluripotenciales
• Estimula células dendríticas y asesinas naturales
• El SCF también estimula células cebadas y melanocitos
• INTERLEUCINAS (IL-1 A 12)
• IL-1, IL-3, IL-5, IL-6, IL-9, IL-11
• Actúan de manera sinérgica entre si y con el SCF, GM-CSF, GCSF Y EPO para estimular el crecimiento de BFU-E, CFUGEMM, CGU-G, CGU-M, CFU-E, Y CFU-Meg
• Estimulación del crecimiento de células T, células B.
• La IL-6 y la IL-11 estimulan a la BFU-Meg para aumentar la
producción de plaquetas.
• FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS
(G-CSF)
• Estimulan la CFU-G para aumentar la producción de
neutrófilos y sus actividades fagocíticas y citotóxicas.
• FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE
MONOCITOS/MACROFAGOS (M-CSF, CSF-1)
• Estimula la CFU-M para aumentar los precursores de
monocitos
• Activa y aumenta la función de monocito/macrófagos
• FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE MACROFAGOS
(M-CSF)
• Estimula la CFU-M para aumentar precursores de
monocitos/macrófagos
• Actúa con tejidos y otros factores para determinar la
proliferación, diferenciación y supervivencia de células
del sistema de fagocitos mono nucleares
• FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE
GRANULOCITOS/MACROFAGOS (GM-CSF)
• Actúa de manera sinérgica con SCF, IL-1, IL-3, e IL6 para estimular la CFU-G, CFU-M y CFU-Meg
para aumentar la producción de neutrófilos y
monocitos
• Con la EPO puede favorecer la formación de BFUE
• 55 % Plasma
• 45 % Células sanguíneas
– Eritrocitos
– Leucocitos
– Plaquetas
> 99 %
Factores de Crecimiento
Estimulantes de
Macrófagos y OTROS
Estimulantes de
Eritrocitos
Eritropoyetina
Sargamostin
Tromboyetina
Hierro
Filgrastin
Citocinas
Compleja B
Acido folio
ESTIMULANTES DE MACROFAGOS Y OTROS
Sargramostin
• FEC GM (granulocitos macrófagos)
• Acelera la recuperación de granulocitos
(quimioterapia).
• Disminuye la incidencia de infección después de
supresión.
• Estimula la producción de eritrocitos y plaquetas.
Efectos Adversos
Malestar general
Fiebre
Diarrea, dolor óseo, disnea, exantema, vómitos, edema.
Filgrastim, Lenograstín
• FEC –GN (granulocitos neutrófilos)
• más selectivo
Indicaciones
Post transplante de médula ósea.
Quimioterapia y corrección de neutropenia grave
Reacciones Adversas
Dolor óseo
Hipersensibilidad
Vasculitis necrosante
Inyección SC o IV (30’) 1-20μ g/kg/d x 14-21d
Trombopoyetina
• Es una citocina que estimula la megacariopoyesis
• Estimula la proliferación, diferenciación y función de
la línea de granulocitos
• Factor de crecimiento mieloide
• Se producen en diversas células (fibroblastos, cel.
Endoteliales Macrófagos y cel. T
• Citocinas
• Factor de crecimiento de células madre
• Interleucinas 2, 7,11,12
• Estimulan la hematopoyesis
• Inmunomoduladores
Factores de Crecimiento de Eritrocitos
Complejo B Y
Congéneres
Acido Fólico
Hierro
Eritropoyetina
Eritropoyetina
• Regulador de mayor importancia en la proliferación de progenitores.
– Glucoproteina de 165 aa
– Estimula la producción de eritrocitos.
• Producida por las células peritubulares intersticiales del riñón.
• Estimula la célula madre para la producción de GR.
• INDICACIONES
•
Anemia propia de la IR crónica
• Tratamiento con Zidovudina
• Quimioterapia contra el cáncer
• Trastorno hematopoyético
• primario
• Trasplantes
• Fármacos tóxicos para m .o
•
Propiedades Farmacológicas
• Eritropoyetina humana recombinante
(epoetina alfa, epogen, procrit)
• Vía IV Y SC
• 3 veces/ semana (fco 2,000-10,000u/ml)
• Dosis: 80- 120 u/Kg.
• Sostén: 75u/Kg
• Vida media:10 horas
• Sin reacciones alérgicas
• HT>36 ( infarto, muerte)
Varones: Pérdidas: 10% del total/año(1mg/d)
Excreción: TD, (GR. Extravasados), Mucosa exfoliada, Bilis,
Piel descamada y Orina.
•
•
•
•
•
Hemoglobina :
Adultos Varones : Hb 13 g/100 ml/ H- 41-45
Mujeres: Hb 12 g/100 ml/ HT - 37-47
Mujeres gestantes: 11g/100 ml
Niños
< 6 años Hb 11 g/100 ml
6 a 14 años: Hb < 12 g/100 ml
•
•
•
•
Anemia:
Leve:
Moderada:
Severa:
9- 11 g/100 ml/
7-9 g/100 ml
< 7 g/100 ml
HT- 27-33
HT-21- 26
HT-< 20
Clasificación Morfológica de las Anemias
Hierro
• Varones normales: pérdidas: 10% del total al
año (1mg/día)
• Excreción: 66%
• Tubo digestivo como eritrocitos extravasados
• Mucosa exfoliada
• Bilis
• 34% piel descamada y orina.
FACTORES
• El tratamiento depende de varios factores
• -Gravedad de la anemia
• Capacidad del paciente para tolerar hierro medicinal y
absorberlo
• Presencia de enfermedades que generen
complicaciones
• La eficacia terapeútica puede medirse mejor a partir
del incremento resultante de la tasa de producción de
eritrocitos .
• Pacientes con anemia por deficiencia de hierro
moderada ----V.O. ( 40 -60 mg / dia).
Diversas situaciones pueden interferir con la respuesta :
• Enfermedades intrínsecas de la médula ósea
• Enfermedades inflamatorias (-)
• Pérdidas de sangre
• Dosis: 150- 200 mg/d(3mg/kg/niños)entre 3 de fe+
elemental
• El primer cambio hematológico es la desaparición de la
morfología ( microcitosis) de la medula ósea.
• Al corregirse la eritropoyesis ineficaz, la concentración
plasmática de hierro disminuye en grado notorio conforme
el metal se utiliza en la formación de hemoglobina.
• Esto suele ocurrir en el transcurro de las primeras 48 horas.
• Para evaluar la mejoría debe haber aumento máximo de los
reticulocitos al quinto día.
• Eficacia del tx se valora:
• Vigilar la respuesta de reticulocitos (↑ 4-7 d), HT y Hb
• Fracaso de tx v.o :
• Evaluar el dx ( enfermedad inflamatoria o apego a la prescripción).
• Si funciona el Tx. V.O continuarlo hasta que se normalice la hb
• Duración del régimen dependerá de tasa de recuperación de hb y el
deseo de crear reservas (px con alto riesgo)
• Pacientes con dieta inadecuada: tx continuo con dosis bajas
• En caso de hemorragia continua tx a largo plazo.
Fracaso del Tratamiento
• V.O.
• Evaluar el dx ( enfermedad inflamatoria o
apego a la prescripción).
• BUENA RESPUESTA AL TRATAMIENTO V.O:
• Continuarlo hasta que se normalice la Hb
Duración del Régimen dependerá:
• Tasa de recuperación de hb
• Necesidad de crear reservas (px con alto
riesgo)
• Pacientes con dieta inadecuada: tx continuo
con dosis bajas
• En caso de hemorragia continua tx a largo
plazo.
TRATAMIENTO POR VIA ORAL
• El sulfato ferroso por vía oral es el mas adecuado para tratar la carencia de
dicho elemento. Las sales ferrosas se absorben unas tres veces mejor que
las ferricas.
• El sulfato ferroso (FEOSOL) es la sal hidratada FESO4*7H2O, que contiene
20% de hierro.
• También cuenta con sulfato ferroso seco que contiene 32% de hierro
elemental.
• El fumarato ferroso contiene 33% de hierro y es moderadamente
hidrosoluble, estable y casi insípido.
• El Glucanato ferroso se ha utilizado con buenos resultados en la anemia
ferropenica y contiene 12% de hierro.
• El complejo de polisacárido-hierro es un compuesto de ferrihidrita y
carbohidrato, es otra preparación con absorción comparable.
•
• La dosis efectiva de esos preparados se basa en el contenido del hierro.
• En las tabletas de hierro tiene mayor importancia la cantidad del
metal que la masa de la sal toral. También es esencial que la
cubierta de la tableta se disuelva con rapidez en el estomago.
• La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropenica es
de unos 200 mg de hierro a dia. Administrados por tres dosis
iguales de 65mg.
• Los niños que pesan 15 a 30 kg pueden tomar el 50% de la dosis
promedio para adultos.
• En prevención de ferropenia en embarazadas se usa 15 a 30 mg de
hierro al dia resultan suficientes para satisfacer la ración diaria
recomendada de 3 a 6 mg los últimos dos trimestres.
• En sujetos con hemorragia continua, esta claramente indicado el
tratamiento a largo plazo en dosis altas.
• No es recomendable utilizar preparados que contienen otros
compuestos con acciones terapéuticas propias como vitamina B12
folato o cobalto.
• Los antiácidos reducen su absorción si se toman a la misma hora.
• Es preferible administrarlo en el ayuno.
VIA PARENTERAL
• Cuando el tratamiento con hierro por
vía oral fracasa, la administración de
hierro por vía parenteral puede ser una
alternativa eficaz.
• INDICACIONES
• Malabsorción de hierro (Esprue,
síndrome de intestino corto)
• Intolerancia grave al hierro por vía oral
• Como complemento sistemático para la
nutrición parenteral oral
• En pacientes con nefropatía que están
recibiendo eritropoyetina
• El tratamiento con hierro solo debe de usarse cuando este
indicado con claridad porque en 0.2% a 3% puede haber
hipersensibilidad aguda, incluso reacciones anafilácticas.
• La FDA aprobó tres preparados de hierro para tratamiento
parenteral:
• El complejo gluconato férrico de sodio en sacarosa
(FERRLECIT)
• Sacarosa de hierro ( SACCHARATE)
• Dextrano ferrico (INFED, DECFERRUM).
• A diferencia del dextrano ferrico, que requiere un
procesamiento por macrófagos que tal vez necesite varias
semanas, casi el 80% del gluconato ferrico de sodio se
porporciona a la transferrina en el trsncurso de 24h.
• Profilaxis
• Embarazo /Def. de folatos / Límite/ BPN/ Leche
artificial
• Desde primer mes de vida
• Efectos adversos del hierro
• GI: Pirosis, diarrea, estreñimiento, náuseas,
epigastralgia.
• Pigmentación de los dientes
• Toxicosis
• Hemocromatosis
• IV: dolor y flebitis
• CV: hipotensión, mareos, tromboembolia
• Anafilaxia
• Exacerbación de espondilitis o artritis.
Signos Y Síntomas De Intoxicación Grave
• Dolor abdominal
• Diarrea
• Vómitos de contenido gástrico pardo o
sanguinolento
• Palidez o cianosis
• Laxitud
• Somnolencia
• Hiperventilación por acidosis
• Colapso cardiovascular
• Muerte
Generalidades
•
•
•
•
•
El ácido fólico es una vitamina hidrosoluble del grupo B.
Se considera un nutriente esencial, lo que significa que el ser humano no es
capaz de sintetizarlo.
Las únicas fuentes de folatos son la dieta y la síntesis a partir de algunas
bacterias intestinales.
Su estructura está determinada por un anillo de pteridina, ácido p-amino
benzoico y una "cola" de 1 a 6 moléculas de ácido glutámico.
Se encuentra principalmente en vegetales de hoja verde, hígado y riñón.
•
El déficit de ácido fólico es uno de los déficit aislados de vitaminas más
frecuentes.
•
Las principales causas de deficiencia son una ingesta inadecuada o problemas
de absorción y las interferencias producidas por medicamentos como
metotrexato y algunos anticonvulsivantes y el embarazo
• Los folatos tienen principalmente dos efectos
fisiológicos importantes: son un cofactor para
enzimas que sintetizan ADN y ARN y son necesarios
para la conversión de homocisteína a metionina.
• Durante el desarrollo fetal precoz la síntesis de ácidos
nucleicos y proteínas está en su nivel más alto y los
requerimientos maternos de folatos aumentan
rápidamente durante este período.
• Cuando el nivel de folatos es insuficiente se inhibe la
síntesis de ácidos nucleicos y las células no son
capaces de producir suficiente ADN para las mitosis.
Además como resultado de la inhibición del ciclo de
metilación se produce una incapacidad de metilar
proteínas, lípidos y mielina.
Mecanismo Del Ácido Fólico
• Aumenta la actividad de la reductasa de
metiltetrahidrofolato,
• Redirige los folatos intracelulares
• Atrapa el metiltetrahidrofolato, que no puede
aceptar grupos metilo y transferirlos, afectando
los pasos subsecuentes del metabolismo del
folato que requieren tetrahidrofolato al privarlos
de sustrato.
• Este proceso proporciona una base común para
la aparición de anemia megaloblástica con
deficiencia de VB12 o acido fólico.
Funciones
• Participa en donar y captar fragmentos de
carbono en reacciones del metabolismo de
nucleótidos y aminoácidos.
• En la síntesis de proteínas actúa en la reacción
de formilación de la metionina (transformación
de homocisteína en metionina).
• Su deficiencias produce alteración en la
síntesis y reparación del ADN y aumentan los
niveles de homocisteína.
• Interviene en la producción y maduración de
glóbulos rojos junto con la vitamina B12
• Necesario en la síntesis de ADN que controla los
factores genéticos
• Interviene en la formación del tubo neural del
feto en las primeras semanas de gestación
Necesidades Diarias
Fuentes:
• Vegetales verdes frescos, aguacate
• Hígado, carne de res, riñones
• Levadura, guisantes, maní
• Frutas (naranjas, cítricos)
• Papas, pan de trigo blanco
• Algunas frutas secas (nueces, almendras)
• Algunos cereales integrales
• Cocción prolongada destruye hasta 90% del contenido de folato.
Índice de absorción bajo.
Se oxidan con facilidad
Excreción por bilis
Deposito en hígado: 5-20 mg
Req. Diarios: 3- 5mg/d
Carencia de Folato
•
•
•
•
Causas de la deficiencia
Enfermedades del intestino delgado
Estados de alta tasa de recambio celular
(anemia hemolítica)
Fármacos que inhiben la reductasa de
dihidrofolato
Alteración en la absorción y el
almacenamiento de folato en los tejidos.
Indicaciones de ácido fólico
• Anemia megaloblástica
• Causada por alteración en la maduración de
los precursores de la serie roja, por síntesis
defectuosa de DNA en cualquier célula en
replicación y división cromosómica
• Los precursores eritroides y GR son
anormalmente grandes por defectos de la
maduración y división celular.
Anemia Megaloblástica
•
•
•
•
•
•
•
Signo de deficiencia de vitaminas temprano
Hematopoyesis anormal
Anemia perniciosa
Déficit de B12 y ácido fólico
Desplazamiento abrupto de placenta
BPN
Ácido fólico previene:
– Aparición del Síndrome de Down
– Infecciones del embarazo
– Hemorragia uterina
• Retardo del crecimiento y prematuridad
• Defectos del tubo neural
Tratamiento
Acido fólico:
• Tabletas por vía oral que contienen 0.4, 0.8,1mg y 5
• En combinación con otras vitaminas y minerales
• El ácido folínico (folinato cálcico, factor citrovorum, leucovorina)
es el derivado 5 - formilo del ácido tetrahidrofólico.
• Los depósitos corporales de folato son limitados, carencia en
una a cuatro semanas.
• Las concentraciones plasmáticas normales de folato varían de 9
a 45 nmol (4 a 20 ng/ml).
Las concentraciones plasmáticas son sensibles a:
•
•
Disminución en la ingesta.
Influencia de inhibidores del metabolismo: alcohol.
Tratamiento
• Aplicar inyecciones intramusculares de
cianocobalamina de 100 ug y de 1 a 5 mg de acido
fólico (v.o) por 2 semanas.
• No ocurrirá incremento efectivo de la masa eritrocítica
durante 10 a 20 días.
• Px con: Disminución notoria del hematocrito e hipoxia
tisular deben recibir una transfusión de dos a tres
unidades de eritrocitos aglomerados.
• Nutrición parenteral: 1- 5mg/d
• Embarazo, lactancia y anemia hemolítica:
• 500-600microg, hasta 5mg
Respuesta
• Vigilar el índice de reticulocitos durante las primeras
semanas:
• Se cuantificaran de nuevo las cifras plasmáticas de
hierro y acido fólico
• Se revalorará al paciente en busca de alguna
enfermedad que pueda estar inhibiendo la
respuesta de la medula ósea.
Vitamina B12
Se conserva como dos
coenzimas activas:
• Metilcobalamina
• Desoxiadenosilcobalamina.
Intervienen en el metabolismo:
• CH, Lípidos y ácido Fólico
• Síntesis de purinas y pirimidina
• Timidilato y DNA
Funciones





Ayuda a la formación de glóbulos rojos.
Interviene en el mantenimiento del sistema nervioso central.
Síntesis de ácidos nucleicos.
Participa en el metabolismo energético y lipídico.
La Vit.B12 unida a transcobalamina II se elimina con rapidez del
plasma.
 Distribución a cel. del parénquima hepático.
 Se almacena como coenzima activa.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Absorción de la vitamina B12
90% se almacena en hígado
Vitamina B12 (Cianocobalamina)
Absorción en íleon
Requiere Factor Intrínseco (glicoproteína) producido
por células parietales del estómago (paralela al ácido
clorhídrico)
Transporte en plasma unido a transcobalamina II que la
entrega a tejidos
Depósitos en hígado: 2 a 7 mg (adulto)
Consumo diario 10- 30 microg/d
Absorción: 2- 5 microg/d
Fuentes naturales
Deficiencia de Vitamina B12
Causas:
•
•
•
•
•
•
Aporte insuficiente
Secreción deficiente de FI
Enfermedad ileal.
Falta congénita de transcobalamina II
Agotamiento de las reservas hepáticas
Nutricionales: Vegetarianos Estrictos, OH,
malnutrición.
• Malabsorción Gástrica : Gastrectomía, ausencia
congénita del factor intrínseco.
• Malabsorción Intestinal: Esprue tropical,
resección intestinal, linfoma intestinal,
contaminación bacteriana, enfermedad
inflamatoria intestinal, pancreatitis crónica.
• Aumento de requerimientos: neoplasias,
hipertiroidismo
• Déficit congénito de transcabalamina II,
tabaquismo, interacción con fármacos
(colchicina,neomicina.)
Cuadro clínico por Deficiencia de
vitamina B12
• Daño irreversible del sistema nervioso: tumefacción
progresiva de neuronas mielinizadas, desmielinización
y muerte de células neuronales en la medula espinal y
la corteza cerebral con síntomas neurológicos como:
– Parestesias de manos y pies.
– Disminución de los sentidos de
vibración y posición
– Alucinaciones y psicosis
– Pérdida de memoria, visión
– Etapas tardías: confusión, mal humor
Indicaciones de Vitamina B12
•
•
•
•
•
•
Neuralgia del trigémino
Esclerosis múltiple, y otras neuropatías
Trastornos psiquiátricos
Crecimiento o nutrición inadecuada
“Tónico” para pacientes con cansancio, fatiga.
Anemia megaloblástica y perniciosa
TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON VITAMINA B12
• Una vez iniciado, el tratamiento con Vitamina
B12 debe conservarse de por vida.
• Una inyección de 100ug de cianocobalamina
cada cuatro semanas por vía intramuscular
basta para conservar cifras plasmáticas
normales de Vitamina B12 y aporte adecuado
para los tejidos.
• Px con síntomas y signos neurológicos graves:
se les puede prescribir dosis de 100 ug/ día o
varias veces a la semana durante varios meses,
para estimular una recuperación mas rápida y
completa.
• Establecer la causa fundamental del estado de
carencia :
•
Efectos de medicamentos
•
El volumen de alcohol
•
Antecedentes de viaje del paciente
•
Función del tubo digestivo
•
El tratamiento debe ser lo más específico
posible.
• Evitar los preparados multivitamínicos a menos que
haya buenas razones para sospechar carencias de
varias vitaminas
PIRIDOXINA( B6)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tratamiento de anemias sideroblásticas
Pacientes en tratamiento con isoniazida y rifampicina
No por V.O.
Dosis: 100 mg TID
Se produce un incremento máximo de:
Piridoxincinasa eritrocitica
Aminotransferasa glutamico-aspartico.
Descenso de la cifra de Hb y hematocrito.
Aumento de los reticulocitos, con un pico máximo a los 7
a 10 días.
• A veces puede observarse eritroblastos en sangre.
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