,
Simposio “SINDROME ANTIFOSFOLÍPIDO”
FISIOPATOLOGÍA DEL
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
Iván Palomo
Facultad de Ciencias de la Salud
Universidad de Talca
Noviembre, 2005
Figuras
Caps. 20, 24
Trombofilias
Trombofilias hereditarias
Deficiencia de antitrombina III
Deficiencia de proteína C
Deficiencia de proteína S
Factor V Leiden y resistencia a la proteína C activada
Mutación G20210A del gen de la protrombina
Disfibrinogenemias hereditarias
Deficiencia hereditaria de factor XII
Trombofilias adquiridas
Síndrome antifosfolípido
Cáncer
Síndromes mieloproliferativos
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Síndrome nefrótico
Trombofilias por mecanismo mixto
Hiperhomocisteinemia
Aumento de los niveles de factores de la coagulación
Síndrome Antifosfolípido
(SAF)
• Primario
• Secundario
SAF (cont.)
• Trombosis (venosa y arterial)
• Abortos espontáneos a repetición
• Trombocitopenia
Ac Antifosfolípidos (Ac aFL)
• Antígenos
• Mecanismos protrombogénicos
Ac aFL
Grupo heterogéneo de anticuerpos
• Especificidades
• Proteínas distintas
• Diferentes epítopos en una misma proteína
• Afinidad
• Isotipos
• IgG, IgM, IgA
• Actividad AL (algunos)
Antígenos
• Beta-2 Glicoproteína I (b2GPI)
• Protrombina (PT)
• Anticoagulantes naturales
• Sistema Proteína C
• Anexina-V
• Inhibidor de la vía extrínseca (TFPI)
• Sistema Fibrinolítico
• FXII, FXI, FVII, Precalicreína, KBPM, C4, …
b2GPI
1990
• Galli et al
• McNeil et al
• Matsuura et al
Patrón de PM
kDa
b2GPI
200
≈60aa
Glicoproteína
5 dominios
≈60aa
≈60aa
≈60aa
≈80aa
97
68
50
43
29
326 aa
12 Lis, 1 Arg, 1 His
Ac antiβ2GPI
Epítopos
*
*
*
*
*
Ac antiβ2GPI - β2GPI:
Baja afinidad en solución
Ausencia de CI séricos en SAF
β2GPI – Superficie FL: Baja afinidad
Aumenta con Ac antiβ2GPI
Complejos antiβ2GPI – β2GPI
Ac anti-b2GPI
(dominio I)
b2GPI
Reversible
Ac anti-b 2GPI
(dominio II)
Irreversible
Similar en Ac antiPT - PT
Protrombina
• 72 kDa
• 579 aa
Dominios Gla
Complejo
Protrombinaa
Ac anti-Protrombina (aPT)
Epítopos
Fragmento 1.2
A
B
s-s
• Aumentan unión PT a superficie FL, sin interferir C. Protrombinasa.
• Inhiben acción de Antitrombina.
• Interferen acción de la Plasmina.
Complejo
protrombinasa
Acción anticoagulante:
Interfire acción C. Protrombinasa
Sistema de la Proteína C
Anticoagulante natural
TM, PC, PCR, PS
Anexina V
35 KDa
Unión Ca2+ dependiente a FS
Anticoagulante
Alta expresión:
• Sincitiotrotrofoblasto
• Células endoteliales
Anexina V
Anticoagulante
Anexina V y Ac aFL
FS
Anexina V
Anexina V
Anexina V
Trombosis placentaria
Perdidas fetales a repetición
Inhibidor de la vía extrínseca
Inhibidor de la vía extrínseca
Ac
anti-TFPI
(Tissue Factor
Pathway
Inhibitor, TFPI)
K1
K1
K2
K2
K2
K2
K3
K3
Ac anti-TFPI
FVII
FVII
FXa
FXa
TFPI
(IVE)
COOH
COOH
Sistema fibrinolítico
tPA
tPA
68 KDa
Cels. Endoteliales
Mecanismos protrombogénicos de los Ac aFL
• Inhibición de anticoagulantes naturales
• Sistema PC
• IVE (TFPI)
• Anexina V
• Inhibición del Sistema Fibrinolítico
• Activación celular
• Células endoteliales
• Plaquetas
Mecanismos protrombóticos de los Ac aFL
CE
tPA
PAI-1
TM EPCR
T PC
Plaqueta
PS APC
Plaqueta
Plasmina
PS
PT
Plg
β2GPI
Ac aFL
PT
T
Plaqueta
Va
Plaqueta
Xa
T
Anexina A5
TFPI
Xa
AT
TF
X
VIIa
CE
Forastiero R, Martinuzzo ME. Antigen Specificity and Clinical Relevance of Antiphospholipid Syndrome.
Current Rheumatology Reviews, 2005, 1,
Bárbara Fuentes
Ac aFL
y
Céls. Endoteliales
Activación de Células Endoteliales
anti-b2GPI
IL-1
IL-6
C5a
IL-8
b 2GPI
C3a
MAC
Anexina II
TLR
F. tisular
P38 MAPK -P
NF кb
MG-132
iNOS
NO
ICAM-I
E-Selectina
VCAM-1
Pierangeli S, et al. Molecular Pathogenesis of Antiphospholipid Antibodies: Towards novel terapeutic target.
Capítulo de libro en edición, 2005.
Ac aFL y
Plaquetas
Estructura y función plaquetaria
ADP
ATP
Serotonina
Calcio
P selectina
FvW, fibronectina
Vitronectina
Trombospondina
FV, HMWK
Fibrinógeno, FXI
Proteína S, PAI-I
PF4
PDGF, TGF b
Unión de Ac aFL a plaquetas
• Ac aFL se unen a plaquetas en reposo (separ. por filtración en gel)
• Elución de Ac aFL desde plaquetas de pacientes con LES
• En presencia de β2GPI y PT, Ac aFL se unen a plaquetas activadas.
• Unión de Ac aFL IgG a plaquetas incub. con colágeno o cong-desc.
• Plaquetas con algún grado de activación o envejecidas
• Células apoptóticas unen β2GPI.
Podrían generan epítopos que inducen respuesta del tipo autoinm.
Interacción de los Ac aFL a las plaquetas
• Región Fab con antígenos específicos de plaquetas.
• Región Fc (de C. inmunes Ag-aFL) a FcγRII.
• Región Fab a β2GPI (dímero) unida a apo ER2.
Efecto de los Ac aFL en las plaquetas
• Mayor expresión de CD63.
• Mayor liberación de P-selectina (CD62P).
• Aumento expr. GPIIb-IIIa c/ bajas dosis de TRAP y aFL.
• Aumento de micropartículas plaquetarias.
• Aumento de síntesis in vitro de TXA2
• Aumento de la agregación plaquetaria
(con concentraciones subagregantes de ADP, trombina o colágeno).
Efecto de los Ac aFL en las plaquetas
F(ab’)2 de Ac aFL aumentan:
• Fosforilación de la p38MAPK
• Fosforilación de fosfolipasa A2
• TXB2
(cont)
Ac aFL y Plaquetas
ApoR2 ApoE2
P
P
MAPp38
Kinasa
CD63
CD62P
Activación
ADP
P2Y1
P2Y12
GPIIb-IIIa
TXA2
TXA2R
Descargar

HEMOSTASIA PRIMARIA