Complicaciones esqueléticas de
las metástasis óseas.
Perdida de masa ósea inducida
por hormonoterapia
INCIDENCIA DE LAS
METASTASIS OSEAS
MELANOMA
TIROIDES
RIÑON
VEJIGA
PULMON
PROSTATA
MAMA
0
20
40
60
80
100
Delea T et al. Bone 34S:2004
TRATAMIENTOS NO ESPECIFICOS
BIFOSFONATOS / DENOSUMAB
•Complicaciones esqueléticas
•Marcadores de resorción ósea
•Densidad de masa ósea
RANKL
RAN
Precursor de
Osteoclasto
Hormonas
Citoquinas
RANK
Osteoblasto
HUESO
Osteoclasto
FASE I: Inhibición de la
remodelación ósea en cáncer.
Denosumab (3.0 mg/kg)
Denosumab (1.0 mg/kg)
Denosumab (0.3 mg/kg)
Denosumab (0.1 mg/kg)
Pamidronate (90 mg, IV)
80
NTx de orina
60
40
20
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Tiempo (días)
Body JJ et al. Clin Cancer Res 2006
FASE II: Denosumab en cáncer de
mama metastásico
Denosumab
30 mg SC c4s
Variable principal:
Cambio en uNTx
(en la semana 13)
n: 255
Denosumab
120 mg SC c4s
Denosumab
180 mg SC c4s
Denosumab
60 mg SC c12s
Seguimiento en
las semanas 33,
45, 57
Denosumab
180 mg SC c12s
Bifosfonato IV
c4s
25 semanas de
tratamiento
Lipton A et al. J Clin Oncol 2007
FASE II: Denosumab en cáncer de
mama metastásico
Denosumab
% cambio desde basal (mediana)
0
BF
30 mg
c4s
120 mg
c4s
180 mg
c4s
60 mg
c12s
180 mg
c12s
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-100
Porcentaje de cambio en
uNTx (semana 13):
Lipton A et al. J Clin Oncol 2007
FASE II: Denosumab en cáncer de
mama metastásico
Proportion of Patients (%)
30
25
Open-label IV BP q4w (n=43)
All denosumab (n=211)
20
15
10
TIEMPO AL PRIMER
EVENTO
ESQUELETICO
5
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Study Day
Lipton A et al. J Clin Oncol 2007
FASE II: SEGURIDAD
EFECTOS ADVERSOS00
IV BP (N = 43)
Denosumab (N = 211)
Pyrexia
8 (19%)
7 (3%)
Bone pain
6 (14%)
10 (5%)
Arthralgia
3 (7%)
8 (4%)
Myalgia
2 (5%)
3 (1%)
Chills
2 (5%)
1 (1%)
Flushing
0 (0%)
1 (1%)
Lipton A et al. J Clin Oncol 2007
Fase II: Pts con metástasis óseas
refractarias a Bifosfonatos
Denosumab
CRITERIOS DE INCLUSION:
• Tumores sólidos/ MM
n=111
• BP ≥8 sem presentan uNTx
>50nM/L
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
O
N
n=38
180 mg/kg SC q4w
n=36
180 mg/kg SC q12w
n=37
IV BP q4w
45% pacientes tenía cáncer
de próstata
Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009
% pacientes con uNT<50 nM en la semana 13ª
100
90
80
70
78%*
IV BP
Denosumab 180 mg Q12W
60
64%#
50
Denosumab 180 mg Q4W
40
30
20
29%
10
0
* p<0.001 vs. IV BP
# p≤0.005 vs. IV BP
uNTx >100 nM
BCE/mM
Fizazi K Cr
et al. J Clin Oncol 2009
% de pacientes con >1 evento esquelético
BIFOSFONATOS
DENOSUMAB 180mg/12s
DENOSUMAB 180mg/4s
Pooled DENOSUMAB
Denosumab es más eficaz para
uNTx.
Menos pacientes experimentaron >1
evento esquelético.
Perfil de seguridad aceptable.
A la espera de Fase III:
denosumab vs. zoledrónico.
Análisis del subgrupo de
metástasis óseas por
cáncer de próstata
Denosumab
• Cáncer de próstata
• Metástasis óseas
• BP ≥8 sem presentan uNTx
>50nM/L
n=50
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
O
N
180 mg/kg SC q4w
180 mg/kg SC q12w
IV BP q4w
Fizazi K et al. ASCO GU. 2009; A167
% pacientes con cáncer de próstata y que
presentaban uNT<50 nM en la semana 13ª
100
90
80
70
BIFOSFONATOS
60
Denosumab
69%*
50
40
30
20
10
19%
0
* p<0.001 vs. IV BP
uNTx >100 nM
Fizazi K et al. ASCO GU. 2009; A167
BCE/mM Cr
PERDIDA IATROGÉNICA
DE MASA ÓSEA
TRATAMIENTO
ENDOCRINO
Depleción
Depleción
estrogénica androgénica
PERDIDA DE
MASA OSEA
FRACTURAS
Fase III con denosumab/placebo para
prevenir la pérdida de masa ósea
cáncer de mama con IA adyuvante.
La diferencia absoluta de beneficio en
densidad de masa ósea de 5.5% a 12
meses y 7.6% a 24 meses (p<0.0001).
Ellis GK et al. JCO. 2008
Fase III. Denosumab para prevenir la
pérdida de masa ósea en Cáncer de
Próstata
 ≥ 70 o <70 y osteoporosis
<-1.0
n=146
 Orquiectomía o análogos 8
de LHRH x 12 meses
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Denosumab
60 mg SC q4w
Placebo
OBJETIVO PRINCIPAL
% de cambio basal de masa ósea en columna lumbar a los 2 años
OBJETIVO SECUNDARIO
% de fracturas vertebrales
Saad F et al. ASCO. 2009, A5056
Con 3 años de seguimiento, Denosumab
redujo la incidencia de frácturas vertebrales
en un 62% (p=0.006)
Denosumab tiende a reducir el nº frácturas
en cualquier localización en un 28%.
Frente a placebo, denosumab induce una
diferencia de 6.7% en DMO, frente al basal
Saad F et al. ASCO. 2009, A5056
Smith MR et al. ASCO. 2009, A9520
PROXIMAMENTE …
Estudios Fase III en enfermedad
metástasica y adyuvante.
¿ actividad y seguridad, eficacia
antitumoral, esquema y ruta de
administración óptima, y costes?
Bifosfonatos
Osteoporosis
Pérdida de
masa ósea
Prevención de
eventos
esqueléticos
Actividad
antitumoral
Autorizado
Fase III
Autorizado
Datos
preliminares
Denosumab
Fase II
Fase III
Fase II
Datos
preclínicos
Raloxifeno
Autorizado
Contraind.
—
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