OSTEOSARCOMA
ANTONIA PERELLO MARTORELL
ENERO DE 2007
INTRODUCCIÓN






Neoplasia ósea maligna más frecuente en niños y
adolescentes
Poco frecuente. Tercer grupo de neoplasia en
incidencia en adolescentes y adultos jóvenes
Mayoría de pacientes entre la segunda y tercera
década de la vida
Gran agresividad
Células fusiformes formadoras de osteoide
Afectación predominante de huesos largos
INTRODUCCIÓN





15-20% presentan metástasis radiológicas en el
momento del diagnóstico
80% de osteosarcomas localizados desarrollarán
metástasis tras resección
Antes de la introducción de la quimioterapia la
supervivencia era muy baja: a los 2 años 15-20%
Actualmente por las técnicas de imagen, la
poliquimioterapia y la mejoría en las técnicas
quirúrgicas la SLE a los 5 años de osteosarcomas
localizados es del 70%
El pronóstico del osteosarcoma metástasico sigue
siendo pobre con SLE a los 5 años del 20%
HISTORIA NATURAL



Patrón de crecimiento y comportamiento biológico
que lo diferencia de otras lesiones malignas
(estadificación diferente)
Forman lesiones sólidas que crecen
centrífugamente englobados en una pseudocápsula
Potencial de romper la pseudocápsula y formar
lesiones satélites no continuos con el tumor: SKIP
METÁSTASIS
HISTORIA NATURAL

Diseminan a distancia tempranamente
o
o
o
20% debutan con enfermedad metastásica
radiológica
Mayoría tienen enfermedad metastásica
subclínica
Localizaciones:




1º Pulmón 80-90%
2ª Ósea
3ª Partes blandas
0tras localizaciones (SNC, TGI)
HISTORIA NATURAL


Principal sistema de diseminación: vía
hematógena ( huesos carecen de sistema
linfático)
Recidiva:
o
o
o
30-40% presentaran recidiva, sobretodo a
distancia
70% fallecerán por la enfermedad
95% ocurre en los 2 primeros años
CLASIFICACIÓN
Existencia de enfermedad ósea previa:
1.
o
o
Primario: sobre hueso sano
Secundario: sobre hueso enfermo
Localización en el hueso:
2.
o
o
o
Clásico o central
Periostal
Paraostal o yuxtacortical
Formas especiales
3.
o
o
o
Telangectásico
De células pequeñas
Central de bajo grado
CLASIFICACIÓN
Localizaciones especiales
4.
o
o
o
De mandíbula y huesos craneofaciales
Osteosarcomatosis (osteosarcoma múltiple)
De partes blandas ( extraesquelético)
VARIABLES PRONÓSTICAS



Múltiples factores relacionados con el tumor
y con el tratamiento
El más importante es la presencia o ausencia
de metástasis en el momento del diagnóstico
Factores pronósticos
o
o
o
De enfermedad localizada
De enfermedad metastásica
Factores moleculares
VARIABLES PRONÓSTICAS



Bielack y cols. Grupo cooperativo Austriaco-SuizoAlemán
1702 p de osteosarcoma de alto grado tratados
dentro de protocolos de este grupo
Recogieron : edad, sexo, localización del tumor,
tamaño, metástasis al debut, primarios o
secundarios, subtipo histológico, retraso en el
tratamiento, el tipo de tratamiento local, tiempo
hasta la cirugía, respuesta a la quimioterapia
primaria y remisión quirúrgica
J Clin Oncol 2002; 20: 776
VARIABLES PRONÓSTICAS

TABLA 6 PAG 785
J Clin Oncol 2002; 20: 776
VARIABLES PRONÓSTICAS

Conclusión: se pueden identificar factores
pronósticos, algunos de ellos pueden valorarse
inicialmente, otros sólo puede hacerse en el curso
de la enfermedad

Críticas: población no homogénea, tratada con
diferentes esquemas de QT, de centros distintos,
con experiencia y resultados quirúrgicos muy
variados
J Clin Oncol 2002; 20: 776
VARIABLES PRONÓSTICA

Bacci. 789 p. osteosarcoma de extremidad
tratados con QT neoadyuvante en una única
institución ( con régimenes de QT distintos)

Objetivo: identificar factores pronósticos
relacionados con el paciente y con el tratamiento

Análisis multivariado para determinar que
variables eran predictivas, de manera
independiente, para la SLE
Bacci. Cancer 2006. 106: 1154
VARIABLES PRONÓSTICAS

Sólo cinco variables mantenían significación
estadística y predecían mayor riesgo de
recidiva.
o
o
o
o
o
Edad < 14 años
FA elevada
Volumen tumoral > 200 ml
Márgenes quirúrgicos inadecuados
Pobre respuesta histológica
VARIABLES PRONÓSTICAS



39% presentaron recurrencia de la enfermedad
77% en el pulmón, 8.3% óseas, 1.6% pulmonar y
ósea
5.7% presentaron recidiva local, siendo
significativamente mayor para pacientes con
márgenes quirúrgicos inadecuados
VARIABLES PRONÓSTICAS



Petrilli. Resultados sobre factores pronósticos y el
impacto de la supervivencia del grupo de estudio de
osteosarcoma de Brasil
Se confirman mismas variables pronósticas que en
otros ensayos
El análisis multivariante mostró como factores
pronósticos independientes para una menor
supervivencia: la presencia de metástasis, el
tamaño tumoral mayor de >12 cm y la pobre
respuesta histológica a la QT
J Clin Oncol 2006;24:1161
VARIABLES PRONÓSTICAS


Mialou. Factores pronósticos de enfermedad
osteosarcoma metástasico al diagnóstico
Variables independientes
o
o
o
o
o
Localización de las metástasis (pulmonar mejor que
ósea)
Número de localizaciones metástasicas
Posibilidad de resección quirúrgica completa de todas
las localizaciones metastásicas
Grado de necrosis post quimioterapia
Niveles de FA
Mialou. Cancer 2005; 104:1100
VARIABLES PRONÓSTICAS



La respuesta histológica a la quimioterapia es un
factor pronóstico consistente
Cuánto más extensa es la necrosis de la pieza
resecada mejor será el pronóstico
Se distinguen 4 grados:
o
o
o
o
Grado I: mínimo o ningún efecto
Grado II: Predomina el tumor viable con áreas de material
necrótico
Grado III: Predominan las áreas necróticas con sólo algún
foco de tumor viable
Grado IV: sin evidencia microscópica de tumor viable
VARIABLES PRONÓSTICAS


Únicamente puede ser evaluado a lo largo de la
evolución de la enfermedad
Se están intentando validar métodos no invasivos
que permitan evaluar la necrosis producida por la
quimioterapia, por ejemplo la resonancia magnética
dinámica, pero aún no existe evidencia para su
práctica habitual
VARIABLES PRONÓSTICAS
FACTORES MOLECULARES
 Se están estudiando varios marcadores
moleculares:
o
o
o
o

La expresión de la glicoproteina P
La ploídia del DNA
La pérdida de heterocigosidad del gen RB y del locus de la
P53
La expresión del HER2
Aún no existen evidencias suficientes para poder
recomendarlos como factores pronósticos
Factores pronósticos de enfermedad localizada
o Edad
o Volumen del tumor
o LDH
o FA
o Respuesta a la quimioterapia previa
Factores pronósticos de la enfermedad metástasica
o
o
o
o
Localización de las metástasis
Número de metástasis
Posibilidad de resección quirúrgica
Grado de necrosis post quimioterapia
EVALUACIÓN INICIAL Y ESTUDIO
DE EXTENSIÓN






Completa HC, EF y Rx simples
AG debe incluir niveles de LDH y FA
La confirmación histológica por Bx es obligatoria en
todos los casos
RMN valorará la extensión del tumor primario en el
hueso. Se ha convertido en la técnica estándar y en
muchos centros ha desplazado el TAC
Rastreo óseo con Tc 99m que detectará lesiones
lesiones malignas discontinuas en el mismo hueso o
metástasis en otros huesos
TAC torácica para detectar afectación pulmonar
ESTADIFICACIÓN
ESTADIFICACIÓN
TRATAMIENTO

QT + CIRUGÍA

Cirugía del tumor primario y de las
metástasis resecables

RT
QUIMIOTERAPIA
ADYUVANCIA
 >80% de los pacientes tratados con cirugía sola
desarrollarán enfermedad metástasica
 Se presupone la presencia de metástasis
subclínicas en el momento del diagnóstico
 A principios de los años 70 aparecen los primeros
estudios que muestran la eficacia de la QT
adyuvante
 En la década de los 80 se publican los primeros
ensayos randomizados
ADYUVANCIA

Link. N Engl J Med 1986
QT adyuvante
36 p
Osteosarcoma localizado
cirugía
observación
SLE A 2 AÑOS
Grupo de tto
Grupo control
66%
17%
ADYUVANCIA

Elbier. J Clin Oncol 1987.
32 QT adyuvante
HDMTX,Adriamicina y BCD (bleomicina
Ciclofosfamida y Dactinomicina )
59 p
Osteosarcoma localizado
Cirugía del tumor primario
27 seguimiento
ADYUVANCIA

Resultados
SLE A 2 AÑOS
SG A 2 AÑOS
GRUPO DE
TTO
55%
80%
GRUPO
CONTROL
20%
48%
Conclusión

Los resultados de estos estudios
randomizados demuestran la eficacia de QT
adyuvante en pacientes afectos de
osteosarcoma
NEOADYUVANCIA
█
█
El uso de QT neoadyuvante aparece con el inicio de
cirugía conservadora
Experiencia acumulada sugirió que la QT previa
podía obtener buenos resultados en la mejoría de la
supervivencia
Neoadyuvancia vs adyuvancia

POG (Pediatric Oncology Group) 8651
o
o
Estudio aleatorizado. Entre 1986 y 1993
Objetivo primario detectar una diferencia en la SLE
de un 15% entre las 2 ramas
100 p
< 30 años
Osteosarcoma
No metastásico
De alto grado
45 p QT
CIR
55 p CIR
QT
J Clin Oncol 2003; 21:1574
Chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma per pediatric oncology group (POG)
trial 8651
Weeks
Agents
Neoadjuvant approach
0, 1, 5, 6, 13, 14, 18, 19, High dose MTX (12g/m2) with leucovorin rescue (15mg po
23, 24, 37, 38
q6h x 10 doses)
10
Surgery
Doxorubicin 37.5 mg/m2 per day x 2d; cisplatin 60mg/m2/d
2, 7, 25, 28
x 2d
20
Doxorubicin 30mg/m2 per day x 3d
CTX 600mg/m2 per day; bleo 15mg/m2 per day;
15, 31, 34, 39, 42
dactinomycin 0.6mg/m2 per day, all x 3d
Adjuvant approach
0
Surgery
3, 4, 8, 9, 13, 14 18, 19, High dose MTX (12g/m2) with leucovorin rescue (15mg po
23, 24, 37, 38
q6h x 10 doses)
Doxorubicin 37.5 mg/m2 per day x 2d; cisplatin 60mg/m2
5, 10, 25, 28
per day x 2d
20
Doxorubicin 30mg/m2 per day x 3d
CTX 600mg/m2 per day; bleo 15mg/m2 per day;
15, 31, 34, 39, 42
dactinomycin 0.6mg/m2 per day, all x 3d
MTX: methotrexate; Bleo: bleomycin; CTX: cyclophosphamide.
Modified from: Goorin, AM, et al. J Clin Oncol 2003; 21:1574.
Neoadyuvancia vs adyuvancia
Neoadyuvancia vs adyuvancia
SLE 5
a
CON QT 61%
PREVIA
SG 5
a
76%
Cirugía
conservadora
50%
CON CIR 69%
PREVIA
79%
55%
P NO SIGNIFICATIVA
J Clin Oncol 2003; 21:1574
Neoadyuvancia vs adyuvancia



No se demuestra ventaja en SLE ni en SG para
pacientes tratados con QT previa a cirugía
La quimioterapia es efectiva en ambos grupos de
tratamiento
Críticas: el bajo número de cirugía conservadora en
ambos grupos y la inclusión de BCD como
componente del régimen
Adyuvancia

Muchos estudios han sido realizados para
identificar el tratamiento óptimo del
osteosarcoma:
o
o
o
COSS (Cooperative Osteosarcoma Study Group)
EOI ( European oseosarcoma intergroup)
COG (Children´s Oncology Group)

COSS 86. Fuchs. Ann Oncol. 1998
171p
Osteosarcoma localizado
Alto grado
Doxorrubicina 45 mg/m días 1,2
semanas 1,11,20,29
CDDP 120 mg/m
semanas 5,8,15,24
HDMTX 12 g/m con Leucovorin.
Semanas
3,4,13,14,18,18,19,22,23,27,28,31,32
Cirugía semana 10
Pacientes de alto riesgo se añadía
Ifosfamida 3 g/m 2 días previos a cada
CDDP



SG a los 10 años 72% y SLE a los 10 años 66%
Respuesta a la QT preoperatoria se correlacionaba
con la SG y con la SLE
7 (4.1%) pacientes murieron por complicaciones
relacionadas con el tratamiento

EOI. Bramwell. J Clin Oncol 1992
Doxorrubicina 25 mg/m día 1,2,3
CDDP 100 mg/m IC de 24 horas día 1
Cada 3 semanas. 6 ciclos
198 p
Osteosarcoma
alto grado
Doxorrubicina 25 mg/m días 1,2,3
CDDP 100 mg/m IC 24 horas día 1
Cada 3 semanas. 6 ciclos
HDMTX 8 g/m día -10. 4 ciclos



Objetivo primario: comparar la toxicidad de dos
régimenes intensivos cortos
Toxicidad para ambos régimenes era similar y
comparable a la de otros esquemas utilizados en
adyuvancia
La SLE a los 5 años fue superior en el régimen de
dos fármacos ( 57 vs 41%) pero la SG a los 5 años
(64 vs 50%) no conseguía diferencia estadística
suficiente

EOI. Robert. Lancet 1997
Doxorrubicina 25 mg/m días 1,2,3
CDDP 100 mg/m día 1
Cada 3 semanas. 6 ciclos. Cirugía 9 s
407 p
Osteosarcoma
No metastátasico
Régimen complejo:
Vincristina, HDMTX,Doxorrubicina.
Preoperatorio
BCD, Vincristina,
MTX,Doxorrubicina,CDDP.
Postoperatario
44 semanas. Cirugía 7 s




Objetivo es comparar la SG y SLE en los dos
regimenes
La toxicidad fue similar entre los dos grupos
94 % había completado los 6 ciclos de tratamiento
de dos fármacos mientras que sólo el 54% había
completado >18 ciclos de los 20 que estaban
planeados en el grupo del régimen complejo
La proporción de buena respuesta histológica
(>90% de necrosis) 29% y fue similar en ambos
grupos





La respuesta al tratamiento estaba claramente
relacionado con la SG
La SG a los 5 años 55% en ambos grupos
La SLE a los 5 años 44% en ambos grupos
Conclusión: no había diferencias en la SG ni en
SLE entre los dos regimenes de tratamiento
El régimen de dos drogas es más corto y mejor
tolerado y es por tanto el preferido

COG. Meyers. J Clin Oncol 2005
677 p

Objetivo: Determinar si la adición de Ifosfamida y/o
MTP (muramyl tripeptido) a la combinación CDDP,
Doxorrubicina y HDMTX podría mejorar la SLE en
pacientes con osteosarcoma no metastásico
SLE A 3 A
Estándar
71%
+ MTP
68%
+ Ifosfamida
61%
+ MTP + Ifosfamida 78% *

Conclusiones:
o
o
La asociación de ifosfamida al tratamiento estándar no
mejora la SLE
La adición de Ifosfamida y MTP si mejora la SLE ( la
investigación de interacción entre estos dos fármacos son
necesarios)
Neoadyuvancia




Una de las ventajas de la neoadyuvancia: muestra
la sensibilidad del tratamiento para un determinado
individuo
Respuesta del osteosarcoma a la quimioterapia
neoadyuvante es un factor pronóstico importante
Cambiar el régimen de QT en pacientes que
presentan > 10 % de tumor residual en la pieza
podría mejorar los resultados
Varios estudios realizados sin resultados claros
NECROSIS >90%
MISMO TTO +/IFN PEGILADO
CDDP
DOXORRUBICINA
CIRUGÍA
HDMTX
NECROSIS<90%
GRUPO
EURAMOS
MISMO TTO +/IFOSFAMIDA
ETOPOSIDO
RADIOTERAPIA



Es inadecuada para el control local de la
enfermedad y no puede sustituir a la cirugía
La RT adyuvante no mejora en pacientes tratados
correctamente con QT y cirugía no mejora la
supervivencia y aumenta el riesgo de tumores
secundarios
Se debe considerar en los casos de tumores
irresecables o resecados solo parcialmente
RECOMENDACIONES





El tratamiento adyuvante esta claramente indicado
El régimen óptimo y el momento ( pre o post
operatorio) es controvertido
El tratamiento neoadyuvante tiene ventajas y se ha
demostrado que no es inferior al adyuvante
La mayoría de estudios incorporan CDDP,
Doxorrubicina con o sin HDMTX
El papel del HDMTX esta cuestionado y la
asociación de Ifosfamida y Etopósido no es
recomendable fuera de ensayo
RECOMENDACIONES



Para niños y adolescentes el régimen más utilizado
es del estudio POG 8651 ( alterna HDMTX con
leucovorin, doxorrubicina con cisplatino,
ciclofosfamida, dactinomicina y bleomicina)
En los adultos el tratamiento más ofrecido es
doxorrubicina y cisplatino aunque en menores de 35
años muchos autores recomiendan asociar HDMTX
La RT sólo se ofrecera en pacientes con cirugía
incompleta o en tumores irresecables
ENFERMEDAD METASTÁSICA



Pobre pronóstico con supervivencia a 5 años de 1050%
La posibilidad de controlar todos los focos de
enfermedad macroscópica es esencial para un
correcto tratamiento
La localización de las metástasis un factor
pronóstico importante
o

Enfermedad pulmonar mejor que enfermedad ósea
La supervivencia se relaciona con el número de
nódulos pulmonares y la posibilidad de resecarlos





32 pacientes con recaída pulmonar exclusiva
26 pacientes se les realizó cirugía
Resección completa ( resecar toda la enfermedad
macroscópica, márgenes microscópicos libres, no
evidencia de infiltración pleural por el tumor) se
consiguió en 11 pacientes
Solo 4 de estos pacientes tuvieron una nueva
recaída
Solo 2 de los 15 pacientes con resección
incompleta tuvieron largas SLE
Goorin. J Clin Oncol 1984
Elección de la quimioterapia


Manejo óptimo no ha sido definido por
estudios randomizados
Agentes más activos en osteosarcoma
o
o
o
o

HDMTX
Doxorrubicina
CDDP
Ifosfamida
20-40% de respuestas
El número de respuestas es mayor con la
combinación
Quimioterapia en enfermedad metastásica


Nuevos fármacos: combinación Ifosfamidaetopósido
POG. Allen. J Clin Oncol 2002
o
o
Objetivo: estimar el % de respuestas, la SLE y la SG con la
combinación etoposido y altas dosis de ifosfamida y definir
la toxicidad en primera línea de osteosarcoma metastasico
Esquema de inducción: 100 mg/m día de etoposido y 3.5
g/m día de ifosfamida durante 5 días cada 3 semanas
durante 2 ciclos. Se administraban factores estimulantes
de colonias el día 6 de cada ciclo
PLAN DE TRATAMIENTO
TERAPIA DE INDUCCIÓN
VP/IFOS + G q 3 semanas X 2
valoración de respuesta
cirugía
Continuar tratamiento
34 semanas con HDMTX,
leucovorin,doxorrubicina,CDDP,etoposido y bajas dosis de
Ifosfamida




43 pacientes. 68% con enfermedad metastásica
solo en el pulmón y 29% en otros huesos con o sin
afectación pulmonar
4 pacientes (10%) con RC y 19 p (49%) con RP
La SLE a los 2 años: 43% y la SG a los 2 años:
55%
2 pacientes fallecieron por toxicidad
o
o
o
83% neutropenia grado 4
29% de trombopenia grado 4
24% presentaron sepsis
Tratamiento de la recaída


Más frecuente es en el pulmón
La probabilidad de supervivencia
o
o
o


Localización
Extensión
Tiempo hasta la recaída
Los pacientes que recaen tarde (>1 año) el
tratamiento óptimo es el quirúrgico
Algunos investigadores recomiendan el uso de QT
post-cirugía ( no ha sido examinado en estudios
controlados)
Nuevos tratamientos




Datos preclínicos de la eficacia de la
combinación Gemcitabina+ Docetaxel
Adición de Trastuzumab a la QT estándar
para pacientes Her-2/neu positivo
Estudios de inhibidores de m TOR
Inhalación de GM-CSF en pacientes con
metástasis pulmonares
CONCLUSIONES




QT adyuvante es un tratamiento estándar
El régimen y el momento de administración es
controvertido
RT se reserva para casos irresecables o con
márgenes afectos
En enfermedad metastásica el pronóstico es pobre
o
o
La supervivencia a largo plazo es posible si se consigue
resección de los focos macroscópicos
No hay un tratamiento estándar por lo que se recomienda
incluir en ensayos clínicos
Descargar

OSTEOSARCOMA