Tratamiento de la resistencia a
Imatinib en GIST: Segundas líneas
Palma de Mallorca, Febrero - 2007
• IHQ positiva para c-kit en 46 de 49 GIST
• 5 de 6 casos poseían mutaciones de KIT
• Las formas mutadas de KIT eran constitutivamente activas
KIT: proto-oncogen que codifica un receptor tirosina kinasa, cuya activación
estimula el crecimiento celular y supervivencia
Heinrich MC. ASCO 2003
Bases biológicas para el Tto con Imatinib del GIST
•
La mayoría de GIST poseen mutaciones activantes de KIT (90%)
•
La actividad tirosina kinasa KIT es necesaria para el crecimiento
celular y supervivencia del GIST
•
Imatinib es un inhibidor específico de la actividad tirosina kinasa
de KIT, y produce el bloqueo de las vías de señales de KIT
Ensayo fase III de Imatinib a dos niveles de dosis en GIST avanzado
North American Intergroup S0033
Rankin C. ASCO 2004
La mutación de KIT o PDGFR como predictor de
respuesta al tratamiento en GIST
Heinrich MC. JCO 2003
Largo seguimiento del estudio fase II
randomizado de Imatinib en GIST avanzado
147 pts. Seguimiento med: 52 meses
• Duración respuesta med: 27 meses
• Supervivencia global med: 58 meses (RP = EE)
• Estado mutacional predictivo de SG: exon 11 v. exon 9
Blanke. ASCO 2006
M u je r d e 59 a ñ o s a fec ta d e re cid iva en e p ip lo n d e G IS T g ás trico
P re tra ta m ie n to
Im a tin ib 2 m e s e s
Im a tin ib 6 m e s e s
P ro g re s ió n a Im a tin ib a 2 0 m e s e s
Factores pronósticos de resistencia inicial y
tardía a Imatinib en GIST
• 934 pts evaluables incluidos en ensayo fase III EORTC
• Factores Predictivos de Resistencia Inicial (<3m): 116 pts
· MTS pulmonares
· Ausencia de MTS hepáticas
· Nivel de Hb bajo
· Recuento de granulocitos elevado
• Factores Predictivos de Resistencia Tardía (>3m): 347 pts
· Recuento de granulocitos elevado
· Tm primario no gástrico
· Tm primario >12 cm
· Dosis inicial de Imatinib de 400 mg
Van Glabbeke. JCO 2005
Resistencia a Imatinib en GIST
• 10-20% de los pts con GIST presentan resistencia
primaria a Imatinib. En el resto de pts, pueden aparecer
resistencias secundarias, especialmente a partir del 2º año
• La resistencia primaria es más común en GIST con
mutación en exón 9, PDGFR exón18 D842V, o wild-type TK
• La resistencia secundaria se asocia con frecuencia a
desarrollo de mutaciones adquiridas, y es más común en
GIST con mutación pre-imatinib en exón 11
Heinrich MC. JCO 2006
Antonescu C. CCR 2005
Wardelmann E. CCR 2006
Heinrich MC. ASCO 2006
Estudios Fase III
CIRUGIA EN EL GIST REFRACTARIO
Estudios retrospectivos de cirugía en GIST tras Imatinib:
• Subgrupo de 46 pts en progresión: 32 localizada y 14
generalizada. La cirugía se asoció a una SLP a 1 año de
33% en la progresión localiz. y 0% para la generaliz.
Raut CP. JCO 2006
• Subgrupo de 55 pts en progresión: 13 focal y 42
generalizada. PFS: 8 m (2-25+) en focal y 3 m en general.
Hohenberger P. JCO 2006
Progression-free survival according preoperative disease status in 69
pts with advanced GIST who underwent surgery after Imatinib treatment
Raut CP. JCO 2006
Disease Progression and Imatinib Dosing
Two Phase III Studies Compared 400mg Once Daily with 400mg Twice
Daily in Patients with advanced GIST. Crossover to Higher Dose Was
Allowed and Evaluated After Disease Progression
S0033
(N=68)
(N=133)
PR
7%
2%
SD
29%
27%
4
3
Response After
Cross-Over
PFS (Months)
EORTC study:
1 year PFR: 18%
Higher incidence of anemia and fatigue
EORTC
Rankin. ASCO 2004
Zalcberg. EJC 2005
Supervivencia libre de progresión en 337 pts con GIST
tratados con Imatinib 400 v. 800 en ensayo fase III EORTC
PFS de toda la serie
PFS en pts con mutación en
KIT en exon 9
Debiec-Rycgter M. EJC 2006
Bases para el uso de Sunitinib en GIST refractario
• Inhibidor multiselectivo de receptores tirosina-kinasa
• Unión al dominio ATP-binding de c-kit y PDGFR, con
diferentes características de unión y afinidad que Imatinib
• Inhibición de VEGFR, implicados en angiogénesis tumoral
Ensayo fase III de Sunitinib en pts con GIST
avanzado tras fracaso de Imatinib
• Pts GIST avanzado en progresión o intolerantes a Imatinib
• Ensayo fase III randomizado de Sunitinib versus Placebo
(randomización 2:1). Diseño cruzado para pts en placebo
• Sunitinib 50 mg/día po: 4 sem. ON, 2 sem. OFF
•Endpoint: TTP. Tras
análisis intermedio, se
abrió el ciego y se
cruzaron pts a Sunitinib
Demetri G. Lancet 2006
Ensayo fase III de Sunitinib en pts con GIST
avanzado tras fracaso de Imatinib
RESULTADOS: 312 pts (Dic 03-Dic 04)
Demetri G. Lancet 2006
Actividad de Sunitinib v. Placebo en GIST refractario
Demetri G. Lancet 2006
Toxicidad de Sunitinib en GIST refractario
Hematologic Tox.
Non Hematologic
Demetri G. Lancet 2006
Correlación entre la respuesta a Sunitinib y el estado
mutacional en la biopsia pre y post Imatinib en GIST
97 pts con GIST refractario incluidos en un ensayo fase I / II
Heinrich MC. ASCO 2006
Nuevas drogas en investigación en GIST refractario:
Nilotinib
• Phase I study in refractory GIST pts
• Inhibitor of PDGFR, KIT and Bcr-Abl TK
• 37 patients
– Nilotinib alone (N=18)
– Nilotinib + Imatinib (N=19)
• Responses
– 2 PR (5%)
– 17 SD (46%)
Reichardt P. ASCO 2006
PTK 787/ ZK 222584
• Ensayo fase II en GIST refractario
• Inhibidor de VEGFR, KIT y PDGFR
• 15 pts. TTP 8.9 meses
Van Oosterom. ASCO 2005
RAD001
• Ensayo fase I en GIST refractario
• Inhibidor de mTOR
• 18 pts tratados con RAD001 2.5 o 5 mg/día +
Imatinib 600 mg/día
• Eficacia
– 1 PR
– 2 SD (>4m)
• Ensayo fase II en marcha
Van Oosterom. ASCO 2005
Otras estrategias en investigación
Imatinib en asociación con Quimioterapia:
- Estudios in vitro sugieren un sinergismo entre
doxorubicina e Imatinib
- Ensayo fase I/II en GIST refractario, en curso
- Imatinib 400 mg + Doxorubicina 20 mg/m2/sem
Effects of cessation of imatinib mesylate therapy in pts with
refractory GIST as visualized by FDG-PET scanning
Van Den Abbeele. ASCO 2004
Conclusiones
• A pesar de la alta efectividad de Imatinib en el Tto del GIST
avanzado, existen resistencias primarias, y con el
seguimiento se desarrollan resistencias secundarias
• Imatinib a dosis altas, y probablemente la cirugía, pueden
beneficiar a algunos pts. Sunitinib es activo en estos pts,
aumentando significativamente el TTP
• Es necesaria la identificación de nuevos fármacos y
estrategias activas en estos pts. Es necesaria la
participación en ensayos clínicos en centros de referencia
•El análisis del genotipo puede ayudarnos a elegir Ttos más
específicos y activos. Son precisos estudios adicionales
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Tratamiento clínico de la resistencia en GIST