Tema 14
Complicaciones Microvasculares
de la Diabetes Mellitus
Dr. Fernando Javier Lavalle González
Servicio de Endocrinología
Departamento de Medicina Interna
Fac. de Medicina UANL
Objetivos

Mecanismo etiopatogénicos
–
–
–


Retinopatía
Nefropatía
Neuropatía
Evaluación temprana
Tratamiento
–
–
–
Retinopatía
Nefropatía
Neuropatía
Historia Natural de la Diabetes
Genética
Factores adquiridos:
Envejecimiento
Nutrición inadecuada
Sedentarismo
Resistencia a la Insulina
Disfunción de la Célula b
Normoglucemia
IGA
ITC
Hiperglucemia
Obesidad
Retinopatía
Dislipidemia
Nefropatía
Hipertensión
Neuropatía
Disfunción Endotelial Ateroesclerosis
ECV
Ceguera
IRC
Amputación
Complicaciones Crónicas de la
Diabetes Mellitus Tipo 1

Retinopatía.
–

Nefropatía.
–
–

1° causa de ceguera en México y los Estados
Unidos.
1° causa de insuficiencia renal.
Enfermedad más prevalente en dialisis.
Neuropatía.
–
–
–
Infarto silencioso.
Muerte súbita.
1° causa de amputaciones no traumáticas.
Estudio del Control y Complicaciones
Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)

Antecedentes:
–
Complicaciones microvasculares:

–
–
–
Retinopatía, Nefropatía.
Complicaciones neurológicas.
Morbilidad.
Mortalidad.
Estudio del Control y Complicaciones
Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)

Hipotesis:
–
–
–
Teoría metabólica.
Teoría genética.
Teoría inmunológica.
Estudio del Control y Complicaciones
Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)

Métodos:
–

Intervención primaria:
–

1,441 pacientes con DM tipo 1.
726 pacientes sin retinopatía basal.
Intervención secundaria:
–
715 con retinopatía leve.
Estudio del Control y Complicaciones
Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)

Aleatorio:
–
–

Control metabólico convencional.
Control metabólico estricto.
Control evolutivo con una media de 6.5 años.
Tratamientos en el DCCT

Intensivo:
–
–
–
Dosis múltiples de
insulina, 3 o más
inyecciones día.
Bomba de infusión
continua de insulina.
Automonitoreo de la
glucosa frecuente.

Convencional:
–
–
Una o dos dosis de
insulina día.
Automonitoreo de la
glucosa.
Resultados del DCCT

Prevención primaria:
–

Prevención secundaria:
–
–

Reducción riesgo medio ajustado retinopatía 76 %.
Disminución progresión retinopatía 54 %.
Reducción aparición retinopatía 47 %.
Grupos combinados:
–
–
–
Reducción en microalbuminuria en un 39 %.
Reducción en albuminuria 54 %.
Reducción de neuropatía clínica en un 60 %.
Hemoglobina Glucosilada
en el DCCT
10
9
(p< 0.001)
8
7
Conven.
Intensivo
6
5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
Determinaciones de Glucemia
Capilar en 24 horas en el DCCT
300
Conven.
Intensivo
250
200
(p < 0.001)
150
100
A.D.
D.D.
A.C.
D.C.
A.Ce.
D.Ce.
A.A.
Reducción de Retinopatía
DCCT
100
80
60
Total
I. Prim.
I. Sec.
Ambos
(p< 0.001)
40
20
0
Retinop.
RPnG
Reducción de la Nefropatía
DCCT
100
80
(p< 0.002)
(p< 0.002)
60
40
20
0
Microalb.
Alb.
Total
I. Primaria
I. Secun.
Ambos
Prevalencia de Exploración
Neurológica Anormal DCCT
40
(p < 0.001)
30
(p< 0.001)
Intens.
Conv.
20
(p= 0.04)
10
0
Explor.
N. Auton.
Cond. N.
Conclusiones del DCCT

El tratamiento intensivo retarda eficazmente
la aparición y retrasa la progresión de la
retinopatía, la nefropatía y la neuropatía
diabéticas en los pacientes con Diabetes
Mellitus tipo 1.
CONTROL GLUCÉMICO Y
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (CV)
TODOS LOS EVENTOS CV
25
25
20
20
Incidencia (%)
Incidencia (%)
MORTALIDAD CV
15
10
5
15
10
5
0
<6.0
6.1-7.9
HbA1c
>8
0
<6.0
6.1-7.9
>8
HbA1c
Kumamoto Study Diabetes Care 23 (Suppl. 2):B21–B29, 2000 Kuusisto J et al. Diabetes. 1994 43:960-7
CONTROL GLUCÉMICO ÓPTIMO
REDUCE LAS COMPLICACIONES
• Control Intensivo en el UKPDS
Porcentaje de Descenso
0
50
12%
Menor
16%
Menor
Riesgo
Evento Final
Relacionado
Diabetes *
Riesgo
Infarto
Miocardio
21%
Menor
24%
25%
Menor
Riesgo
Retinopatía
12 años *
Riesgo
Extracción
Catarata *
Menor
Riesgo
Evento Final
Macrovasculares *
* Descenso con significancia estadística
UKPDS 33 Lancet 1998; 332: 837-853
COMPLICACIONES CRÓNICAS
DE LA DIABETES
Enfermedad cardiovascular
• Macroangiopatía
Enfermedad cérebro-vascular
Enfermedad vascular de miembros
inferiores
• Microangiopatía
Retinopatía
Nefropatía
• Neuropatía
Polineuropatía sensitiva simétrica
Mononeuropatía
Neuropatía autónoma
• Pie diabético
COMPLICACIONES CRÓNICAS:
PREPONDERANCIA
%
60
350 Pacientes DM2
50
40
30
20
10
0
Cardiopatía
isquémica
AVC
Muerte
Vasculopatía
periférica
Neuropatía
sensitiva
Amputaciones
Nefropatía
IRC
Retinopatía
Ceguera
Hipótesis Daño Celular por
Hiperglucemia



Sorbitol - Mioinositol
Glicación no enzimática
Alteraciones en el potencial REDOX
–
–

Oxido Nítrico
Estress oxidativo
Activación del sistema DAG-PKC
George L King, Michael Brownlee
Endocrinology and Metabolism Clinics of North America
Vol 25, Number 2, June, 1996; 255-68
Patogénesis de las
Complicaciones Crónicas
HIPERGLUCEMIA
AGUDA
CONTINUA
TOXICIDAD
AGUDA
TOXICIDAD
CRÓNICA
LESIÓN TISULAR
COMPLICACIONES CRÓNICAS
Protein Kinasa C
Mecanismos de Producción
HIPERGLUCEMIA
Radicales
Libres
Diacilglicerol
(DAG)
AGEs
Protein Kinasa C
(PCK)
Patogenesis de las
Complicaciones Crónicas
Hiperglucemia
Sorbitol
DAG
Fructosa
AR2
NADPH
O N2
PKC
MACROANGIOPATIA
AGEs
Radicales
Libres
RETINOPATIA
NEUROPATIA
NEFROPATIA
Activación DAG-PKC
HIPERGLUCEMIA
DIACILGLICEROL DAG
PROTEIN-KINASA- C PKC
COMPLICACIONES VASCULARES Y NEUROLÓGICAS
George L King, Michael Brownlee
Endocrinology and Metabolism Clinics of North America
Vol 25, Number 2, June, 1996; 255-68
PATOGÉNESIS DE LAS
COMPLICACIONES CRÓNICAS
Hiperglucemia crónica
Vía de
sorbitol
Productos Proteína Kinasa C
finales de
beta (PKC b)
glucosilación
avanzada
Proliferación celular
Permeabilidad
vascular
Complicaciones
Crónicas
estrés
oxidativo
de óxido
nítrico
Adhesión celular
Nefropatía Diabética

Hiperglucemia:
I.- Glucosilación de proteínas de membrana basal
II.- Acumulo de polioles que depletan el mio-inositol
intracelular. Ambos fenómenos conducen a
disminución de actividad Na-K-asa.
III.- Hormona de crecimiento y angiotensina II
incrementan la actividad de células mesangiales
y expansión mesangial.
Nefropatía Diabética

Alteraciones hemodinamica intrarenales
–
–
Incremento en presión capilar glomerular.
Incremento en filtrado Glomerular ¿Porqué?
a) Hiperglucemia incrementa prostaglandinas
vasodilatadoras de arteriola aferente.
b) Hiperglucemia aumenta paptido atrial natriurético que
tambien vasodilata arteriola aferente.
c) Angiotensina II con aumento de tono (vasoconstricción)
de arteriola eferente.
Nefropatía Diabética

Identificando al paciente de alto riesgo:
–
–
–
Historia familiar de hipertensión esencial.
Elevada filtración glomerular o microalbuminuria
intermitente.
HbA1c 8%
Nefropatía Diabética

Microalbuminuria:
–
Se define como la cantidad de albúmina que es
excretada por arriba de lo normal y que no puede
detectada por la prueba de la tirilla estandar.
NEFROPATÍA DIABÉTICA
Aumento de la excreción urinaria de proteínas (> 500
mg/24 h) en la presencia de retinopatía y sin otras
causas
35
30
25
%20
15
10
5
0
0
0
5
10
15
tipo 1
20
25
tipo 2
Duración de la diabetes (años)
30
Nefropatía Diabética

Patogenesis:
–
Entre las evidencia a favor de que el trastorno
metabólico (hiperglucemia) son las que
condicionan la lesión glomerular del diabético
estan las siguientes:
a) Desarrollo de lesiones glomerulares en riñones de
donadores no diabéticos trasplantados a pacientes
diabéticos.
b) Regresión de nefropatía diabética en riñones de
donadores diabéticos trasplantados a pacientes no
diabéticos.
Nefropatía Diabética


En sujetos normales la excreción de
albúmina puede ser hasta de 8 µg por
minuto.
Los pacientes diabéticos se considera que
tiene microalbuminuria cuando su excreción
de albúmina excede 20 µg por minuto pero
por debajo de 200 µg por minuto (300 mg/24
hrs.).
Nefropatía Diabética
Tratamiento




Tratar de tener niveles de glucosa en ayuno
y postprandiales normales.
Niveles de HbA1c normales.
Peso ideal con dieta adecuada y ejercicio.
Presión arterial normal.
Nefropatía Diabética
Tratamiento



Evitar el tabaquismo, consumo excesivo de
alcohol y proteínas.
Niveles normales de Colesterol y
Trigliceridos.
Criterio en el uso de antibióticos
aminoglucosidos y evitar estudios
innecesarios con medios de contraste.
Tratamiento Microalbuminuria
94 pacientes DM2 microalbuminúricos enalapril vs. placebo por 5 años.
2 años de estudio abierto.
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
0
1
Enalapril
2
3
Enalapril -
Ravid M et al. Arch Inter Med 156:239, 1996
4
5
Enalapril +
6
7
Placebo
TRATAMIENTO DE LA
MICROALBUMINURIA
Incidencia de Nefropatía
Diabética (%)
Ensayo clínico aleatorio Irbesartan vs. placebo en
pacientes DM2 con microalbuminuria e hipertensos
20
placebo
10
Irbesartan 150
mg
0
0
3
Irbesartan 300
mg
Meses de Acompañamiento
12
Parving HH et al NEJM 345:870, 2001
24
Nefropatía Diabética
Dialisis
Diabetes Mellitus
Hipertensión arterial
Glomerulonefritis
Enf. Poliquistica
Insuficiencia
Renal
Crónica
Tratamiento
Conservador
Trasplante
Nefropatía Diabética

Trasplante renal:
–
Alunos obstaculos a superar:







Histocompatibilidad
Metodos inmunosupresores
Metodos de preservación de organos
Concepto de muerte cerebral
Aspectos médico-legales
Cultura de trasplante
Aspectos religiosos
Nefropatía Diabética
Prevención









Hacer diagnóstico temprano de DM.
Control glucémico estricto.
Monitoreo frecuente de glucemia capilar.
Control de la presión arterial  125/75 mmHg.
Vigilancia anual de microalbuminuria.
Dieta < 0,8 g/kg .
Control de los factores de riesgo cardiovascular.
Evitar infecciones del tracto urinario.
Evitar el uso de medios de contraste.
NEUROPATIA DIABETICA

Epidemiología:
–
–
Se ha encontrado en adultos y niños con mas de
cinco años de la enfermedad.
La relación con la hiperglucemia es conflictiva, sin
embargo se acepta que es el factor principal
NEUROPATIA DIABETICA

Fisiopatología:
–
Otros factores:
Alcohol y otros tóxicos
Compresiones
Nutricionales
Enfermedades concurrentes
Genéticos
NEUROPATÍA PERIFÉRICA



Neuropatía periférica distal y simétrica
Mononeuropatía
Neuropatía autónoma
NEUROPATÍA PERIFÉRICA
DISTANCIAL Y SIMÉTRICA
Síntomas
Señales
• Asintomáticos •
de sensibilidad
• Adormecimiento• Debilidad
• Parestesias
• Hiperestesía
• Dolor
• Atrofia
MONONEUROPATÍA
Nervio Femoral - Amiotrofia
Pares
Cranianos
NEUROPATÍA AUTÓNOMICA
Sudoración
gustativa
Parada
respiratoria
Hipotensión postural
Gastroparesia
Diarrea
Disfunción de la
vejiga
Impotencia
Reflejo pupilar anormal
Disfunción del
esófago
Reflejo cardiovascular
anormal
Disminución de respuesta a
hipoglucemia
Edema
Artropatía
Aumento del flujo
sanguíneo periférico
NEUROPATÍA DIABÉTICA
DIAGNÓSTICO CLÍNICO

Anamnesis del dolor y/o parastesias.

Investigación de reflejos:
–

Investigación de sensibilidad:
–

Rotuliano, aquiliano.
Vibratoria, algésica y térmica.
Investigación de capacidad funcional:
–
Atrofia musculares.
–
Modificación de línea de fuerza del pie.
NEUROPATÍA DIABÉTICA:
TRATAMIENTO DEL DOLOR



Remover factores de riesgo: alcohol, tabaco
Mejorar el control metabólico
Medicamentos:
–
–
–
–

antidepresivos tricíclicos
inhibidores selectivos de la serotonina
anticonvulsivantes: tegretol y gabapentina
antiarrítmicos: lidocaína y mexiletine
Acupuntura
NEUROPATIA DIABETICA

Epidemiología
–
–
–
No se conoce la incidencia con exactitud.
0-93% (incluyendo subclínicas).
Pirart: 12% al momento del diagnóstico de DM
50% después de 25 años de DM
No hay correlación con edad al momento
de diagnóstico de DM
NEUROPATIA DIABETICA

Tratamiento:
–
–
–
Frecuentemente es frustante.
Medidas utilizadas:
1.- Analgésicos, anti-inflamatorios.
2.- Antidepresivos.
3.- Anticonvulsivos.
4.- Inhibidores de la aldosa-reductasa.
El control metabólico estricto es indispensable.
NEUROPATIA DIABETICA

Tratamiento:
–
Otras medidas:
1.- Estimulación eléctrica transcutánea.
2.- Capsaecina.
3.- Acupuntura.
4.- Bloqueos nerviosos.
5.- Estimulación epidural continua.
Retinopatía


La retinopatía diabética es la primera causa
de ceguera en todo el mundo en la población
de 20 – 70 años.
La ceguera en estos casos pudo ser
prevenida con referencia y tratamiento
oportunos.
Signos y síntomas de alarma

Visión borrosa:
–

Visión doble:
–

Neuropatía del nervio óptico, otras causas.
Dolor ocular:
–

Diabetes pobremente controlada, catarata o
edema de la mácula.
Abrasión corneal, glaucoma, iritis.
Ceguera:
–
Hemorragia del vítreo, desprendimiento de retina.
Retinopatía Diabética

El médico debe incluir en su historia clínica,
interrogatorio sobre síntomas visuales,
pérdida de la agudeza visual, diplopia,
fluctuaciones en la visión, manchas o luces
que deslumbran en el campo de la visión,
dolor ocular.
Retinopatía Diabética



La retinopatía diabética ocupa el primer lugar
como causa de ceguera en los Estados
Unidos.
El 80% de los paciente diabéticos tiene
alguna forma de retinopatía, 15 años
después del diagnóstico.
Aparecen síntomas en forma tardía, cuando
ya hay edema de mácula o retinopatía
proliferativa.
Retinopatía Diabética

Todo paciente diabético Tipo 2 asintomático
debe referirse al oftalmólogo:
–
–
–
–
–
Cuando se hace el diagnóstico por primera vez.
Una vez cada año y cuando el doctor lo cite.
Cuando tenga exudados duros cerca de la
mácula.
Cuando tenga cambios pre-proliferativos.
Cuando la mujer (diabética) se embaraza.
Retinopatía Diabética

Existen tres indicadores de alto riesgo para
referir al paciente al oftalmólogo:
–
–
–
Hemorragia en el vítreo o pre-retiniana, aun en
presencia de visión normal.
Neovascularización que cubra la tercera parte o
más del disco óptico.
Edema de la mácula.
RETINOPATÍA DIABÉTICA
FORMAS CLÍNICAS
•
No-proliferativa
•
Pre-proliferativa
•
Proliferativa
RETINOPATÍA DIABÉTICA
No-Proliferativa Leve
No-Proliferativa
No-Proliferativa
Proliferativa
RETINOPATÍA DIABÉTICA
FACTORES DE RIESGO
•
•
•
•
Tiempo de diabetes
Grado de hiperglucemia
Hipertensión arterial
Dislipidemia
•
•
•
•
•
Neuropatía autónoma
Nefropatía
Presión intra-ocular
Miopía
Embarazo
RETINOPATÍA DIABÉTICA
TRATAMIENTO

Medidas Generales
–
–
–


control de la hiperglucemia
tratamiento de la hipertensión
tratamiento de la dislipidemia
Fotocoagulación
Vitrectomia
riesgo de ceguera < 5 %
Ferris F et al. NEJM 341:667, 1999
Prevención de las
Complicaciones Crónicas
Control de
Retina
Riñones
Nervios
Vasos
Glucosa
Benéfico
Benéfico
Benéfico
Probable
Tensión arterial
Benéfico
Benéfico
Benéfico
Probable
Lípidos
Probable
Probable
Probable
Benéfico
Cuándo y Cómo Realizar la Detección
de las Complicaciones
Cuándo
Cómo
Retinopatía
Al diagnóstico, anual
Fundoscopia
Nefropatía
Al diagnóstico, anual
Microalbuminuria
Hipertensión En cada consulta
Medir la TA
Pie diabético En cada consulta
Pulsos, sensibilidad
CONCLUSIONES



Las complicaciones crónicas son frecuentes
y están asociadas a una elevada mortalidad
y disminución de calidad de vida
Deben ser detectadas en etapas precoces y
son potencialmente reversibles
Pueden ser retardadas o evitadas a través
de medidas de intervención dirigidas a los
principales factores de riesgo
Nefropatía diabética:
–
–
Es un complicación crónica, microvascular, que
se presenta en diabetes mellitus tipo 1 y diabetes
mellitus tipo 2.
Se define como la presencia de proteinuria (>0.5
g/24 hs) en una persona con retinopatía
acompañante e hipertensión arterial y sin
infección de vías urinarias u otra enfermedad
renal.
Microalbuminuria en Diabetes
tipo 1


Presente después de 5 años de diagnóstico.
Microalbuminuria positiva:
–
–
Avance a nefropatía a 10 años: 80%.
Aumento de 4 veces el riesgo de neuropatía.
Microalbuminuria en Diabetes
Mellitus

Excresión urinaria de albumina en orina de
24 hr.
–
–

30 a 300 mg por 24 hr.
20 a 200 µg por minuto.
Excresión urinaria de albumina en muestra
durante el día.
–
–
30 a 300 mg por 24 hr.
20 a 200 µg por minuto.
Valor de las tiras Reactivas en
Escrutinio de Microalbuminuria.

411 Pacientes con DM, Micral Test II (MR).
–

Comparadas con R.I.A.:
–
–
–
–

Positivos en el 28 %.
93 % Sensibilidad
93 % Especificidad
89 % de valor predictivo
7 % de falsos positivos
Quien da positivo para la tira debe hacer
colección de orina 24 hr.
Gilbert et al. Diabetes Research and Clinical Practice Feb 1997.
Microalbuminuria en D. M.
Tipo 1

Presente después de 5 años de Dx..
–

Incremento anual de 15 a 40%.
Microalbuminuria positiva:
–
–
–
–
–
Valor predictivo de 80% Nefropatia a 10 años.
Elevación de TGL, LDL-C y Lp (a).
Disminución de HDL-C.
Aumento 4 veces riesgo de Neuropatía
Relación a un aumento de TA 10- 15 % de lo
normal.
M.E. Cooper et al. Diabetic Medicine Vol 11 No 7 pp 636-645, 1994.
Microalbuminuria Predictor de
Nefropatía en Diabetes Mellitus Tipo 1
Gentofte 1
No. pacientes
23
Método
24 hr.
EUA predictiva µg/min
30
Años observ.
6
Pac. + que progresaron Nef. 5/8
Londres
63
pm
30
14
7/8
Aarhus
44
hrs.
15
10
12/14
Gentofte 2
71
24 hr.
70
6
7/7
Mogensen Carl Erik. The Kidney and Hypertension
in Diabetes Mellitus 3th Ed., 1997
Recomendaciones para la Prevención
de las Complicaciones Crónicas



Intensificar control metabólico.
Glucemia capilar.
Detección temprana de microalbuminuria.
–



Tratamiento médico de la microalbuminuria.
Perfil de lípidos.
Tensión arterial.
Modificación de los factores de riesgo
cardiovascular.
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Complicaciones Microvasculares de la Diabetes Mellitus