ANTIBIÓTICOS
Quinolonas, Aminoglucósicos Cotrimoxazol
Dr. Ariel G. Perelsztein
Infectología HIBA
Farmacología UBA
Farmacología HIBA
Farmacología IUCS Barceló
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
NOCIONES
SOBRE
QUINOLONAS
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
Quinolonas
(generaciones)
Generaciones
La clasificación en generaciones se basa sólo en las
propiedades químicas de estas drogas
Nuevas: levo,
BG+, BGNÁclido Nalidíxico
trova, grepa.
respi, atípicos
2da Generación
Ciprofloxacina
Ofloxacina
Norfloxacina
Levofloxacina
3ra Generación
Gatifloxacina
Sparfloxacina
Grepafloxacina
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
4ta Generación
Trovafloxacina
Fluoroquinolonas
1ª generación
2ª generación
3ª generación
Acido nalidíxico
Acido Oxolínico
Norfloxacina
Ciprofloxacina
Pefloxacina
Enoxacina
Ofloxacina
Fleroxacina
Lomefloxacina
Grepafloxacina
Gatifloxacina
Levofloxacina
> Act. antianaeróbica
Trovafloxacina
Sparfloxacina
> Act. frente a cocos +
Clinafloxacina
Moxifloxacina
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
Características farmacológicas de las
nuevas fluoroquinolonas
Bactericidas
Espectro: Similar o levemente inferior frente a Bac. negativos
Mayor actividad frente a cocos gram positivos
Mayor actividad frente a bacterias anaerobias
Igual actividad frente a otros agentes
Farmacocinética favorable; Monodosis diaria
Adecuado perfil de seguridad
Resistencia Mutación de sitio blanco
Alteración de porinas
Bombas de eflujo
Eficacia similar a comparadores
Mayor costo
Mecanismo de acción: Inhibición de ADN Girasa
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
Mecanismo de Acción
 Inhiben
a la Topoisomerasa II (DNA girasa)
vs. BGN
 Inhiben
a la Topoisomerasa IV  vs. BG+
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
Propiedades Farmacológicas
 Farmacocinética
favorable (excelentes
V.O)
 Los cationes alteran su absorción
 Los alimentos la retrasan
 Buen Vd (riñón, pulmón, próstata, tracto genital,
hueso)
 Efecto
posantibiótico
 Eliminación: Renal (Levo - Oflo); Hepática
(Grepa - Trova),
ojo IR en cipro y sparflo.
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Interacciones
 Cationes
multivalentes: deben
administrarse 2hs antes de dichos
cationes.
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Indicaciones





Pacientes con IVU complicada por P.
Aeruginosa
Pacientes con FQ con IVA por agente sensible
Pacientes con infecciones serias que pueden
recibir tratamiento V.O.
Pacientes Nø febril (*)
Pacientes con TBK multiresistente
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Efectos Adversos
 Intolerancia
GI: 5%
 Reacciones de HS: 2%
 Fototoxicidad: quinolonas con Cl- o Fl- en posición 8
 Trova: Mareos (11%), cefaleas (5%).
Aumento de transaminasas (uso x>28d),
hepatitis fulminante fatal (14/2500000)
 Toxicidad del cartílago
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
Contraindicaciones
 Embarazadas
 Mujeres
que amamantan
 Chicos (evaluar costo/beneficio)
 Trovafloxacina: sólo para pacientes
internados con infecciones que amenazan
la vida.
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Nuevas fluoroquinolonas Farmacocinética
Cipro Flero Levo Grepa Gemi Gati
Spar Trova
500
400
500
400
320
400
400
200
2
5.5
5.7
1.63
1.4
3.8
1.4
3.1
Biodisp (%) 65-85 100
100
100
Unión (%)
40
23
30
V ½ (hs)
3-5
9-13
7
Dosis (mg)
Pico (g/ml)
8
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
96
88
70
20
70
8
8
16-20 9.9
Nuevas quinolonas - Efectos Adversos
Flero Levo Spar Grepa Gemi Trova Gati
n pacientes 4234 5388
681 >6000
Mareos
2
3
12
2
Náuseas
8
4.9
4.3
11
7
7
4
Cefaleas
2
4.1
4
15
5
2
Vómitos
2
2.9
1
2
2
Diarrea
0.9
4.5
12
3
2
Vaginitis
1.1
2
Rash
1
3-10
Fototox.
Poten. 7.4
1
Poten.
> Transam
4.1
1
Insomnio
4
2
1
Otros
QT
QT Gusto 9
Ins Hg
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
Nuevas quinolonas - Nuevos Efectos
Adversos?
Fler
QTc
Fototox
(halog 8)
SNC
(antag
GABA)
Hepatotox
Levo
+
Grepa Spar
++
+
Clin
Lome Trova
++
++
+
++
++
++
Grepa: Retirada del mercado Gemi: No desarrollada
Trova: Restricción de Indicaciones
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
++
++
Tratamiento de NAC
Rol de nuevas flouroquinolonas
 El
CDC recomienda reservar el uso de
fluoroquinolonas para el tratamiento de
infecciones respiratorias:



Fallo terapéutico con otras drogas.
Alergia a otros antibióticos.
Infección documentada por S. pneumoniae
con altos niveles de resistencia a la
penicilina (4 µg/ml).
FUNDACION BARCELO -
Heffelfinger
JdMEDICINA
et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408.
FACULTAD DE
Resistencia a Quinolonas
 Mutaciones
de genes para Topoisomerasas
 Reducción de la penetración
 Bombas de Eflujo (B-Lact – Tetraciclina
asociadas)
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
Resistencia a Quinolonas
selectiva  UCI / UCI especializadas
 SA y PA: con pocas mutaciones de genes
 SAMR: Emergencia rápida de resistencia a
quinolonas nuevas
 E. Coli: Emergencia más lenta (vista en lugares
que las tienen Q para Neutropenia)
 Spn: se necesitan múltiples mutaciones
 Resistencias intratratamiento
 Presión
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
Resistencia de Streptococcus
pneumoniae a fluoroquinolonas
Prevalencia de resistencia del S. pneumoniae
del PROTEKT US, sobre 10103 cepas del
invierno 2000-2001, productoras de
infecciones respiratorias, en pacientes
ambulatorios, en 44 estados, 154 ciudades.
CIM 90 a FQ: 1 µg/ml. Rango 0.12 a 16
Resistencia a levofloxacina (8 µg/ml): 81
(0.8%)
Resistencia intermedia
(0.08%)
FUNDACION8
BARCELO
FACULTAD DE MEDICINA
Ferraro MJ et al Abstract C2-650
Resistencia de Streptococcus
pneumoniae a fluoroquinolonas
Resistencia global a levofloxacina
(8 µg/ml): 81 (0.8%)
 Estados:
Massachusetts 4.8%,
Colorado 4.6%
 Ciudades:
 Stanford
Salem, MA 21.8%.
11.8%
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
Ferraro MJ et al Abstract C2-650
TMS
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
TRIMETOPRIMA –
SULFAMETOXAZOL (TMS)
 Bloqueo
secuencial de la síntesis microbiana
de ácido fólico
 Activo contra





Gérmenes comunes “respiratorios” y “urinarios”
Gérmenes gastrointestinales
Gérmenes en HIC: PCP, Toxoplasma
Nocardia
Peritonitis
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
TMS: Mecanismo de acción
 SMX:
Como todas las sulfas es un
análogo del PABA. Compitiéndo con este
para la síntesis de Ac. Dihidrofólico (DHPS)
 TMT: Inhibe competitivamente la DHF-R,
inhibiendo la conversión de Ac
Dihidrofólico a ácido Tetrahidrofólico
 El Ácido Tetrahidrofólico es cofactor en la
síntesis de purinas
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
TMS y DNA en ser humano
 La
DHF-R bactarinana es inhibida 50.000
a 60.000 veces más que la del mamífero
 El humano consigue folato exógeno
 No tóxica para la síntesis de DNA del
humano
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
TMS: Farmacología



TMT y SMX cinética similar
A. Buena luego de VO (VO = EV)
D: SMX 70% a prots.




T1/2: 8 a 10hs y 10hs (respectivamente)
Si empeora la función renal T1/2
Buena entrada a LCR
M y E:


SMX se acetila y glucuroniza. 85% en orina, libre el 30% el
resto como MTB.
TMT no MTB sino que se secreta en orina sin cambios
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
TMS
 Formas:




Comprimidos simple fuerza (SS): TMS=80 / 400mg
Comprimidos doble fuerza (DS): TMS=160/ 800mg
Suspensión oral: TMS 40/200 cada 5ml
Se mantiene siempre la concentración: TMS 1/20
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
TMS
Efectos adversos


Trastornos gastrointestinales
Reacciones de hipersensitividad: fiebre, rash (3 a 5%)

Mayor riesgo HIV N-acetiltransferasa lenta

Hiperkalemia: efecto de la TMT en TCD
 Fatales y ratos: SSJ, necrolisis epidermoide tóxica, anemia
aplásica, agranulocitosis, necrosis hepática
 No en embarazada: No se puede excluir el riesgo en fetos
 CI: Embarazo/amamantamiento (kernícterus, G6PDH), HS a
las sulfas, deficiencia de folatos o G6PDH
 Interacciones: DFH, warfarina, HGO
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NITROFURANTOÍNA
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Nitrofurantoína
 Nitrofurano,
prodroga, cuyos MTB son
productos intermedios que lesionan DNA
 Activa contra E. Coli y enterococos
 Resitencia en: Proteus, Pseudomonas,
algunas Klebsiella y Enterobacter
 Bacteriostático
 Orina ácida aumenta su actividad
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
Nitrofurantoína








Se absorbe rápida y completa
Se elimina rápido
No se alcanzan concentraciones plasmáticas
terapéuticas
T1/2: 0.3 a 1 hora
40% se excreta libre
Excreción = ClCr
IR= disminuye eficacia y aumenta toxicidad
Tiñe la orina
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Nitrofurantoína
Efectos adversos
 TGI
 HS:
escalofríos, fiebre, leucopenia, AH,
ictericia, deño hepatocelular
 Neumonía aguda y/0 fibrosis pulmonar:
ojo ancianos
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AMINOGLUCÓSIDOS
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 Gentamicina:
La mas barata
 Estreptomicina: Dejándose de usar
 Amikacina: la de más “amplio espectro”
 Tobramicina
 Neomicina
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






Aminoazúcares unidos a hexosa
Bactericida rápido.
Espectro: Bacilos Gram Negativos aerobios. BK
Disminuye su acción en medio ácido y en entorno
anaerobio
Inhiben la síntesis de proteínas: subunidad ribosómica
30S altera el inicio e induce lectura erronea
Drogas concentración dependiente
Efecto postantibiótico
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CINETICA
 A:
Malísima en TGI. Muy polares. Rápido si IM.
No se administra por VO!!!!
 D: Excluidos de las células. Mucha unión a
albúmina (Único aminoglucósido). Sólo se
detecta alta concentración en riñón, endo y
perilinfa.
 E: Filtración glomerular. De la mano del VFG.
 La vida media en IR puede aumentar 10 veces
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Resistencia
 Rara
la resistencia natural: 2 a 3%
 Depende del tiempo
 3 mecanismos



Enzimas inactivadoras
Disminución de la penetración
Disminución de la afinidad por ribosoma
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Efectos adversos
 Ototoxicidad:
Concentración dependiente(20%)
 Nefrotoxicidad: Tiempo dependiente (8 a 26%)
 Bloqueo neuromuscular
 Disfunción del nervio óptico
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Concentración microg/ml
Posología
Actividad concentración dependiente
+
Efecto postantibiótico
+
Mayor período con
1 vez por día
3 vecees por día
concentración subumbral
1 SOLA VEZ POR DÍA
Tiempo (hs)
Umbral de toxicidad
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Excepciones
 Endocarditis
por enterococo
 Embarazadas
 Niños
 Insuficiencia renal
 Neutropenia
 Pseudomona no urinaria
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FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
METRONIDAZOL
 ESPECTRO




Giardia lamblia
Amebas
Trichomona
Anaerobios: cocos anaerobios y bacilos
gramnegativos anaerobios. Las bacterias
grampositivos anaerobios, anaerobias
facultativas y aerobias son resistentes.
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Metronidazol: Mecanismo de
acción
 Profármaco:
necesita activarse dentro de los
microorganismos. Una vez dentro, su grupo
“nitro” capta electrones.
 Al reducirse se producen productos
intermedios lábiles (PIL)
 Los PIL destruyen microorganismos quizá
reaccionando con macromoléculas tipo DNA o
quizá proteínas.
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Metronidazol: Cinética
 A:
Buena y rápida. Con concentraciones de
8μg/ml
 D: Vida media de 6 a 8 horas. Con cinética
lineal entre dosis de 200 a 2000mg/d. El Vd es
el del ACT. Penetra bien líquidos.
 M: órgano principal del metabolismo,
responsable del 50% de la eliminación. 2 MTB
con actividad antitricomonas.
 E: El fármaco originas y muchos MTB
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excretados por orina
Metronidazol: Efectos adversos
 Raramente
implican suspender el fármaco.
 Comunes: Cefalea, náusea, xerostomía, gusto
metálico. Trastornos abdominales.
 Otros: lengua saburral, glositis, estomatitis,
moniliasis.
 Efectos neurotóxicos: mareos, vértigos,
encefalopatía, convulsiones, ataxia.
Parestesias.
 Efecto Disulfiram:FUNDACION
(cefalea,
rubor,
TGI vómito)
BARCELO
FACULTAD DE MEDICINA
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
TETRACICLINAS





Minocilina y Doxiciclina son los más usados.
Gram+ (raramente indicados): Staph (65% S),
SBHGB (50% S)
Gram –: Existe mucha resistencia. Son
sensibles: Hib, Brucella, Haemophilus Ducreyi,
Vibrio Cholerae. Legionella, Campylobacter
Jejuni, Helicobacter Pyloru, Yersinia Pestis,
Frenciscella
Intracelulares: Mycoplasma Pneumoniae,
Chlamydia, Ureaplasma
Otros: Ricketssia, espiroquetas.
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Tetraciclinas: Mecanismo de acción
 Inhiben
la síntesis de proteínas al ligarse
al ribosoma 30S.
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
Tetraciclinas: Cinética (Doxi y
Mino)

A: Excelente. Se lleva a cabo en estómago, yeyuno y
duodeno. Mejor en ayunas. Los productos lácteos
disminuyen la A de la mayoría, no con Doxi y
minociclina.
 D: Amplia. Tejidos, orina, líquido prostático. CRE de
hígado, bazo y MO. Dentina y esmalte de dientes que
no brotan. No pasan a LCR, sí a leche y a la placenta.
Mino se retiene en tejidos grasos.
 E: la mayoría en Riñón. La Mino se metaboliza
extensamente en hígado. Y la doxiciclina no se
FUNDACION BARCELO acumula en IR.
FACULTAD DE MEDICINA
Tetraciclinas: Efectos Adversos

TGI: disminuyen si se da con alimentos.
 Fotosensibilidad: Doxiciclina, Demeclociclina. 1 a 2% de los
pacientes.
 Toxicidad renal: La doxiciclina menos. Diabetes insípida
nefrogénica (Demeclociclina en SIADH). Toxicidad en TCP
(Símil Fanconi) si se ingieren Tetraciclinas caducas.
 Efectos en dienrtes: cuidado embarazadas y niños menores de
8 años.
 Alteraciones del crecimiento fetal
 Tromboflebitis si se administra IV
 Pseudotumor Cerebrii
 Toxicidad vestibular: mareos, ataxia, náusea y vómino (mino)
 Hipersensibilidad
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SIRS
 Es
una misma respuesta a una amplia variedad
agresiones. Esta respuesta se manifiesta por
dos o más de las siguientes respuestas:
• Temperatura: >38ºC ó <36ºC
• Frecuencia cardíaca: >90 latidos por minuto
• Frecuencia respiratoria: >20 por minuto ó Paco2<32
mmHg
• Glóbulos blancos: >12.000 c/mm3 , <4.000 c/mm3 ó
>10% de formas inmaduras.
FUNDACION BARCELO FACULTAD DE MEDICINA
SEPSIS
 Es
la SIRS en respuesta a la infección.
Manteniéndose los mismos criterios que
para el SIRS
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SEPSIS SEVERA
Sépsis asociada con:
 a)Anormalidades de la perfusión:
• 1)Acidosis láctica
• 2)Oliguria
• 3)Alteraciones agudas de la conciencia

b)Disfunción orgánica:
•
•
•
•
•
•
1)Pulmones: Caída de po2, SDRA
2)Riñón: Insuficiencia renal aguda
3)Hígado: Ictericia, aumento de la bilirrubina y/o FAL
4)Piel: Petequias, púrpuras, eritema
5)Corazón: Aumento del índice cardíaco inicialmente
FUNDACION BARCELO 6)SNC: Síndrome
confusional.
FACULTAD DE MEDICINA
SHOCK SEPTICO
 Sépsis
asociada a hipotensión, que no se
puede revertir, a pesar de la adecuada
restitución de fluidos, concomitantemente
con las alteraciones de la perfusión antes
citadas y posterior desarrollo del síndrome
de falla multiorgánica (SFMO). Los
pacientes que reciben inotrópicos o
vasopresores pueden, sin embargo, no
presentarse hipotensos.
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