MÉTODOS DE SIMULACIÓN Y ENERGÍAS LIBRES
Energía
libre  magnitud termodinámica más importante
Helmholtz
Gibbs
(A)  N, V y T ctes
(G) 
N, P y T ctes
N = cant. particulas V = volumen T = temperatura P = presión
o MC estandar  Incapacidad de muestrear las zonas importantes del
espacio conformacional
MD
La energía libre es una magnitud difícil de calcular utilizando métodos de
simulación estándar

A  k B T ln 



d p
N
d r
N
 H (p N ,
r
exp 

kBT

N
) 
  (p


N
H = Hamiltoniano, kB = cte. de Boltzmann,  = densidad de probabilidad
,r
N

)


Los
valores altos de energía contribuyen significativamente a la integral (término
exponencial):
 H (p N , N )
r
exp 

kBT





Cálculo de diferencias de energías libres
Cuatro
métodos básicos:
1) perturbación termodinámica (FEP)
2) integración termodinámica (TI)
3) crecimiento lento (slow growth)
4) energía de interacción lineal (LIE)
1) Perturbación termodinámica
Dos
La
estados X e Y  Hx y Hy
diferencia de energía libre (A) es:
 A  A y  A x   k B T ln
Qy
Qx
Sustituyendo la expresión para Q:


N
N

N
N
   d p d r exp  H y ( p , r ) / k B T
 A   k B T ln 
N
N
   d p d r N exp  H x ( p , r N ) / k B T



Haciendo otras sustituciones se llega a:



d p N d r N exp  H y ( p N , r N ) / k B T 



exp H x ( p N , r N ) / k B T exp  H x ( p N , r N ) / k B T
 A   k B T ln 
N
N
N
N

  d p d r exp  H x ( p , r ) / k B T




 A   k B T ln( exp ( H y ( p N , r N )  Hx ( p N , r N )) / k B T
forward perturbation


o)
 
=










 A   k B T ln( exp ( H x ( p N , r N )  H y ( p N , r N )) / k B T
backward perturbation
A puede
ser calculado a partir de simulaciones partiendo del estado X o del
estado Y, y aplicando Hx y Hy
si ambos estados no tienen energías muy cercanas  no se
superponen en el espacio de fases
Problema:
Solución: introducción de estados intermediarios

1)
Estado
intermediario  H1 y A(1)
A = A(Y) – A(X) = (A(Y) – A(1)) + (A(1) – A(X))
 Q (Y ) Q (1) 
 A   k B T ln 


 Q (1) Q ( x ) 
--

 A   k B T ln exp (  ( H y ( p N , r N )  H 1( p N , r N ))) / k B T

k B T ln exp (  ( H 1( p N , r N )  H x ( p N , r N ))) / k B T
Este


procedimiento se extiende para incluir diferentes estados intermediarios cuyos
términos se cancelan en la ecuación
Implementación
Modificación
de los términos adecuados en la ecuación de potencial (FF) usando
parámetro de acoplamiento (l):
l(0-1)  H(x-y)
Para
un enlace:
kl(l) = lkl(Y) + (1 – l)kl(X)
l0(l) = ll0(Y) + (1 – l)l0(X)
Procedimiento de simulación:
Para
cada valor de l escogido:
-elección de parámetros adecuados (FF inicial)
-equilibrado del sistema con FF inicial
-cálculo de A (lili+1) =
Cálculo
 k B T ln exp(
 H i
kBT
)
Hi = Hi+1 - Hi
de A (X  Y) a partir de las energías anteriores
forward sampling, backward sampling y double-wide sampling
2) Integración termodinámica
l 1
A 

l 0
En
 H (p N , r N )
l
l
dl
la práctica, se halla el área bajo la curva usando diferencia finita
H
l

H
l
3) Crecimiento lento
Se
deriva de la expresión para la perturbación termodinámica aplicando series de Taylor
en el término exponencial:
Se
llega a:
A 

N 1
i0
 H ( l i  1)  H ( l i )  NVT
El
Hamiltoniano sufre pequeños cambios entre sucesivos pasos de la misma
simulación (Hi+1~Hi)
Para
todos los métodos se usa la energía potencial en lugar de la energía total (H) -
Se obtienen energías libres en exceso con respecto a un gas ideal
4) Energía de interacción lineal (LIE)
Específico
No
para estudios de unión ligando-receptor
se realizan transformaciones irreales como en FEP
La
energía libre de unión se calcula a partir de las energías de interacción ligandoreceptor:
 G   G el   G vdw  
Aproximación
de respuesta lineal electrostática:
 G el  1 / 2  V l
A partir
 s
l = ligando
el
s = solvente y receptor
de evidencias experimentales:
 G vdw    V l
Sustituyendo
 s
vdw
y desarrollando términos:
G  1 / 2( Vl
 s
el
un
 Vl
 s
el
lib
)   ( Vl
 s
vdw
un
 Vl
un = ligando en complejo
 s
vdw
lib
)
lib = ligando libre
Ciclos termodinámicos
Problema:
Afinidad
unión de dos ligandos (L1 y L2) a un sitio de unión (R)
de binding relativa (L2 – L1):G = G2 – G1
G2 – G1 = G4 – G3
(ciclo termodinámico)
G4
y G3 no corresponden a procesos químicos en el laboratorio
Son
más fáciles de simular en una computadora 
La diferencia de energía libre de binding se calcula “mutando” L1 en L2 en solución y en
complejo con el receptor
enfoque perturbativo de ciclo termodinámico
Problemas en el cálculo de energías libres
Errores
en el campo de fuerza y/o tratamiento de interacciones
Manejo
de topologías de especies (FEP/TI)
Inestabilidades
Muestreo
en las simulaciones para l = 0 y l = 1 (end point catastrophe) (FEP/TI)
insuficiente del espacio de fases
Soluciones:
Simulaciones
más largas
-más tiempo (MD)
-más iteraciones (MC)
Uso
de más de un método de cálculo (perturbación, integración)
Perturbación
Uso
en ambos sentidos (histeresis)
de potenciales soft-core
Métodos
de topología única o dual
Topología dual (Alanina-Prolina)
Topología única (formas Aldehído-enol en acetaldeído)
Umbrella sampling
Cambios
Energía
de energía libre en función de una coordenada
libre en la coordenada = potencial de fuerza media (PMF)
El
potencial se calcula para un camino físico
El
punto de mayor energía en la coordenada es el TS
Umbrella sampling modifica la función de energía potencial:
V ( r N )´  V ( r N )  W ( r N )
W (r N )  k w (r N  r 0 N )
Para
2
función de peso
cada valor de la coordenada, se obtienen los promedios de ensamblado:
A 

A ( r N ) exp W ( r N ) / k B T

exp W ( r N ) / k B T


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Energías libres