E SCLEROSIS
MÚLTIPLE
AVANZAR UN POCO MÁS…
José Francisco López Vallejo
Puerto Real, 2 de marzo de 2012
Hace 170 años que se describió por primera vez la EM…
60 años que se conoce su origen autoinmune…
…y solo 30 que se dispone de tratamientos.
¿ el final del cámino?
P REVALENCIA EN EL M UNDO
EVOLUCIÓN DE LA TASA DE
P REVALENCIA EN E SPAÑA
1968-1991: 5 – 23 casos/100000
1994-1999: 32 – 65 casos/100000
> 2000: 70 – 80 casos/100000
EVOLUCIÓN DE LA TASA DE
I NCIDENCIA EN E SPAÑA
> 2000: 0,5 – 5,3 casos/100000
C URSO
Y
F ORMAS
DE
EM
EM BENIGNA
 Se caracteriza por una recaída inicial y posiblemente solo un ataque
adicional (dos en total). Remisión completa. Se han descrito casos de
una segunda recaída tras 20 años.
 La enfermedad no empeora a lo largo del tiempo o experimenta
una progresión muy ligera. Síntomas menos graves.
 Se diagnostican por primera vez como EMRR, y si al cabo de 10-15
años del primer ataque no queda incapacidad permanente o esta es
leve, entonces se identifica como EM benigna.
 10% casos
EM REMITENTE-RECIDIVANTE (EMRR)
 En fases iniciales de la enfermedad, los síntomas pueden estar
ausentes.
 Los ataques son impredecibles y los síntomas pueden surgir en
cualquier momento. Cada recaída puede incluir síntomas anteriores
y/o otros nuevos. En los lapsos intermedios de la enfermedad, parece
haber una falta de progresión.
Los daños en el SNC pueden continuar en estos pacientes incluso
cuando los síntomas han remitido.
 Más común (80% casos).
EM PRIMARIA PROGRESIVA (EMPP)
 Avance crónico desde el principio sin remisión de los síntomas.
 Los síntomas empeoran progresivamente y la discapacidad
aumenta de forma gradual.
 No existen periodos de recaída ni remisión, sólo ligeras mejorías
temporales.
 10% casos.
EM SECUNDARIA PROGRESIVA (EMSP)
 Hasta un 40% de los pacientes con EMRR pueden desarrollar EMSP.
 Es la forma más avanzada de la enfermedad.
 Después de periodos de ataques y remisiones, se puede desarrollar
EMPS, que se caracteriza por progresión continua con o sin recaídas
ocasionales o remisiones mínimas.
T RATAMIENTOS A CTUALES
 1ª LINEA:
 INTERFERON BETA 1A
 INTERFERON BETA 1B
 ACETATO DE GLATIRAMERO
 2ª LINEA:
 NATALIZUMAB
 MITOXANTRONA
 AZATIOPRINA
 FINGOLIMOD
I NTERFERON B ETA
 IFN BETA 1 A:
I: EMRR, con 2 o más recaídas en los últimos dos años (Rebif ®) o tres años
(Avonex®) sin evidencia de progresión continua (debe suspenderse si se
observan EMSP).
P: Rebif®: vía sc. 22-44 mcg 3 veces/semana. Conservar en nevera.
Avonex®: vía im. 30 mcg/semana. Conservar en nevera sólo la solución
reconstituida.
 IFN BETA 1 B:
I: -EMRR, con 2 o más recaídas en los últimos dos años.
- EMSP.
P: vía sc. 0,25 mg (8 mill. UI) /48h. Conservar a Tª ambiente.
 ACETATO DE GLATIRAMERO:
I: EMRR, con 2 o más recaídas en los últimos dos años.
P: vía sc. 20 mg/24h. Conservar en nevera.
 NATALIZUMAB:
I: EMRR, tras fracaso de IFN BETA ó 1º línea si EM grave de
evolución rápida.
P: perfusón iv durante 1 hora. 300 mg/4 semanas. Conservar
en nevera.
 MITOXANTRONA:
I: EMRR ó EMSP 2ª línea tras tratamiento con IFN BETA ó
Glatirámero.
P: infusion iv 15 min. 12 mg/m2 cada 3 meses. Conservar a
Tª ambiente.
 AZATIOPRINA:
I: EMRR, 2ª línea solo o asociado a corticoides.
P: oral ó iv. 2,5 mg/kg/día en 1-3 tomas. Conservar a Tª
ambiente.
F INGOLIMOD
MA: modulador del receptor de esfingosina 1 fosfato, concretamente se une a
los receptores S1P1 de las células neuronales del SNC. Bloquea la salida de los
linfocitos produciendo una redistribución de los mismos, no una disminución.
Reduce la infiltración de las células linfocitarias patógenas que provocan
la inflamación y la lesión del tejido nervioso.
F INGOLIMOD
I: EMRR, 2ª línea tras IFN BETA/Glatiramero ó en EM grave de evolución rápida.
P: - vía oral. 1 comprimido 0,5 mg/24h. Conservar a Tª ambiente.
- Tomar a la misma hora, con o sin alimentos. Si se olvida una dosis continuar
con la siguiente.
- Se puede cambiar directamente de IFN BETA/Glatiramero si no hay
anomalías.
- 1ª DOSIS: monitorización FC y PA cada hora durante 6 horas.
RAM: - Bradicardía: ↓ rítmo cardíaco empieza durante la primera hora y es
máximo en 4-5 horas. El ritmo cardíaco vuelve a valores basales en 1 mes.
- Infecciones: ↓ linfocitos periféricos.
- Edema macular: primeros 3-4 meses. DM. Si aparece  STOP.
- Función hepática: ↑ Transaminasas 3 ó + veces el límite superior normal.
Sí ↑ 5 veces de forma repetida  STOP.
F INGOLIMOD
HUPR
L O QUE NOS VIENE …
FARMACOS EN INVESTIGACIÓN
Orales:
LAQUINIMOD
 FUMARATO
 TERIFLUNOMIDA
 CLADRIBINA
Ac Monoclonales:
 ALEMTUZUMAB
 DACLIZUMAB
L AQUINIMOD
 ITT. 306 pacientes con EMRR.
 3 ramas de tratamiento: 0,6 mg; 0,3 mg y placebo vía oral durante 24 semanas.
 variable principal: número de lesiones medidas por RM.
 Resultados: sólo el grupo de 0,6 mg obtuvo una reducción estadísticamente significativa
del 40,4% en nuevas lesiones activas en RM, en comparación con placebo (p=0.0048).
No hubo diferencias significativas en el grupo de 0,3 mg respecto a placebo.
No se observaron mejorías clínicas.
 Se están realizando dos estudios fase III para demostrar eficacia clínica: uno frente a
placebo, y otro frente a IFN BETA 1 A im.
F UMARATO
 Formulación oral de dimetilfumarato compuesto (BG00012).
 Activa la vía Nrf2, que interviene contra la muerte celular inducida por estrés oxidativo,
favorece la integridad de la BHE y de la mielina e inhibe la expresión de citocinas y
moléculas de adhesión  Antiinflamatorio y Neuroprotector.
 ITT. 257 pacientes con EMRR.
 4 ramas de tratamiento: 120 mg 1 vez/día; 120 mg 3 veces/día; 240 mg 3 veces/día y
placebo durante 24 semanas.
 variable principal: número de lesiones medidas por RM.
 Resultados: sólo la dosis más alta (240 mg 3 veces/día) demostró una reducción
significativa (69%) de las lesiones en RM respecto a placebo (p<0.0001).
 Los cambios en los resultados clínicos no alcanzaron significación estadística.
 RAM dosis-dependiente: dolor de cabeza, fatiga, sofoco, panes abdominales,
enrojecimiento.
 Se han realizado dos estudios fase III (aún no publicados).
T ERIFLUNOMIDA
 Es el metabolito activo de Leflunomida. Inhibe reversiblemente la enzima mitocondrial
dihidroorotato deshidrogenasa, implicada en la síntesis de novo de pirimidina para la
replicación del ADN  Reduce las células T y otras células que se dividen rápidamente,
por lo que reduce la actividad inflamatoria en la EM.
 fase III, 1088 pacientes con EMRR.
 3 ramas de tratamiento: 7 mg/día; 14 mg/día; y placebo durante 108 semanas.
 variable principal: tasa anual de recaídas.
variable secundaria: progresión de discapacidad.
 Resultados: la tasa anual de recaídas en el grupo placebo fue de 0,54 y en los grupos
que recibieron teriflunomida, 0,37 (p<0.001 para ambas dosis frente a placebo). La
diferencia de progresión confirmada de discapacidad fue significativa con la dosis de 14
mg frente a placebo (27,3% vs 20,2%, p=0.03).
RAM: Diarrea, nauseas, alopecia, elevación ALT.
C LADRIBINA
 Es un análogo de purina fosforilada por la desoxicitidina cinasa, enzima que se
encuentra en los linfocitos. El fármaco fosforilado provoca alteración de
metabolismo celular y daña al ADN, lo que provoca finalmente la muerte celular.
Tiene su efecto más importante en las células T CD4+.
 Actualmente aprobado vía iv para Tricoleucemia o leucemia de células pilosas
(1ª línea) y LLC-B (2ª línea).
 En 2006 la FDA otorgó la aprobación rápida a la formulación oral de Cladribina para
el tratamiento de EMRR (estudio CLARITY). En 2010 también se produjo su
aprobación en Australia y Rusia.
 La EMA desestimó su aprobación en Europa en Septiembre 2010 debido a cuatro
casos de cáncer observados durante el EC de Cladribina. A raíz de este hecho, la FDA
pidió más estudios de seguridad sobre el fármaco, suspendiendo su autorización en
Marzo 2011.
A LEMTUZUMAB
 Ac monoclonal humanizado tipo IgG1k contra la glucoproteina CD52, que se expresa en la
mayoría de células del sistema inmune (linfocitos B y T, monocitos y eosinofilos), lo que
provoca la depleción de estas células y con ello la toxicidad celular mediada por Ac.
Actualmente aprobado para LLC-B (2ª línea tras fludarabina).
 Estudio no ciego fase II, que incluye 334 pacientes con EMRR.
3 ramas de tratamiento: IFN BETA 1 A 44 mcg 3 veces/semana; alemtuzumab 12
mg/día; alemtuzumab 24 mg/día durante 36 meses. Alemtuzumab se administra vía iv
durante 5 días consecutivos el primer mes, y durante 3 días consecutivos los meses 12 y
24.
variable principal: tasa de recaídas y acumulación de discapacidad.
A LEMTUZUMAB
9% vs 26%
HR=0,29 (IC 0,16-0,54); p<0.001
0,10 vs 0.36
HR=0,26 (IC 0,16-0,41); p<0.001
A LEMTUZUMAB
 Ac monoclonal humanizado tipo IgG1k contra la glucoproteina CD52, que se expresa en la
mayoría de células del sistema inmune (linfocitos B y T, monocitos y eosinofilos), lo que
provoca la depleción de estas células y con ello la toxicidad celular mediada por Ac.
Actualmente aprobado para LLC-B (2ª línea tras fludarabina).
 Estudio no ciego fase II, que incluye 334 pacientes con EMRR.
3 ramas de tratamiento: IFN BETA 1 A 44 mcg 3 veces/semana; alemtuzumab 12
mg/día; alemtuzumab 24 mg/día durante 36 meses. Alemtuzumab se administra vía iv
durante 5 días consecutivos el primer mes, y durante 3 días consecutivos los meses 12 y
24.
variable principal: tasa de recaídas y acumulación de discapacidad.
 Seguridad: Cuando la totalidad de los pacientes de la rama de Alemtuzumab habían
recibido la dosis del mes 12, y solo un 25% la dosis del mes 24, se discontinuó el
tratamiento con Alemtuzumab debido a 3 casos de Púrpura Trombocitopénica Inmune,
llegando a fallecer un paciente por esta causa.
 Se están realizando dos estudios fase III: CAREMS-I y CAREMS-II.
D ACLIZUMAB
 Ac monoclonal humanizado IgG1 contra el antígeno CD25, que actúa como receptor
de la IL-2, molécula fundamental en los procesos de activación del linfocito T y
regulación de los linfocitos CD56.
 Actualmente aprobado en profilaxis de rechazo en trasplante renal (+ciclosporina y
corticoides).
 230 pacientes con EMRR y EMSP (<10%), previamente tratados.
 3 ramas de tratamiento: IFN BETA + Daclizumab 2 mg/kg c/14 días; IFN BETA +
Daclizumab 1 mg/kg c/28 días; IFN BETA + placebo, durante 24 semanas.
 variable principal: número de lesiones medidas por RM.
 Resultados: solo en el grupo que recibió dosis altas de Daclizumab se obtuvieron
diferencias significativas (4.75 vs 1.32; p=0.004).
 No resultados clínicos significativos.
 RAM: infecciones, problemas cutáneos.
Se está llevando a cabo un estudio fase II (SELECT, 205-MS-202) con diferentes dosis
de Daclizumab frente a placebo.
G RACIAS POR SU ATENCIÓN …
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